s No 3 s 2006 • Ácido úrico e hipertensão arterial

ISSN-1809-4260
• Ácido úrico e hipertensão arterial
• Farmacogenômica e hipertensão:
o desafio de encontrar a
droga certa para o paciente certo
• Caso clínico:
Hipertensão mascarada em
paciente com síndrome metabólica e
doença coronária
• Fundo de olho em hipertensos:
perspectivas além da
classificação KW
• Exercício físico e hipertensão
arterial: riscos e benefícios
• Hipertensão e diabetes
66a Sessão Científica Anual da
Associação Americana de Diabetes
Washington, DC, EUA
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VOLUME 9
o
N 3
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REVISTA DA
SOCIEDADE BRASILEIRA DE HIPERTENSÃO
2006
http://www.sbh.org.br
00 - Capa 03-2006.pm6
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EDITORIAL
EDITORIAL
Hipertensão Arterial & Diabetes
Analisando os levantamentos epidemiológicos sobre as afecções
que direta ou indiretamente têm sido responsabilizadas por altas taxas
de morbimortalidade, em todo o mundo, constata-se que as
complicações cardiovasculares, associadas à doença cerebrovascular,
estão se posicionando como a principal causa de morte tanto nos países
industrializados como nas nações em desenvolvimento, a exemplo do
Brasil.
Observa-se também que os grandes fatores de risco, como
hipertensão arterial, diabetes, hipercolesterolemia, tabagismo,
obesidade e sedentarismo, entre outros, embora passíveis de prevenção e
mudanças de tendências, persistem como ameaças perenes, uma vez que
até as populações com risco cardiovascular comprovadamente elevado,
resistem a adaptações de hábitos cotidianos para uma vida mais
saudável.
Tais situações de certo modo paradoxais vêm sendo detectadas no
âmbito das múltiplas especialidades envolvidas no estudo do sistema
cardiocirculatório e vascular, em geral, compondo um panorama
certamente preocupante, sobretudo em relação aos meios de saúde
pública, já que o número de idosos está se multiplicando em nível
mundial, gerando um novo universo de desafios, particularmente para o
manejo de entidades crônicas, a exemplo da doença hipertensiva, do
diabetes e das dislipidemias.
Em sintonia com tal evolução, a revista HIPERTENSÃO continua
empenhada em promover a divulgação de trabalhos sobre tópicos
diferenciados, de forma a oferecer informações relacionadas a temas
mais complexos, como é considerada a análise de aspectos
farmacogenômicas da hipertensão, e ao mesmo tempo contemplar
assuntos garimpados em outros campos da pesquisa clínica.
Dentro dessa preocupação, o número atual da revista inclui artigo
sobre “Farmacogenômica e Hipertensão” e resumos de trabalhos de
pesquisa, discutidos na 66a Sessão Científica da Associação Americana
de Diabetes, realizada em Washington, DC, Estados Unidos, em junho
de 2006. Essa orientação deverá ser expandida para outros segmentos
da Medicina de interesse na prevenção e tratamento da Hipertensão.
Dra. Maria Helena Catelli de Carvalho
Editora
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ÍNDICE
ÍNDICE
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Ácido úrico e hipertensão arterial ............................................................. 84
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Farmacogenômica e hipertensão: o desafio de encontrar a
droga certa para o paciente certo ............................................................... 88
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Caso clínico:
Hipertensão mascarada em paciente com síndrome metabólica e
doença coronária ....................................................................................... 96
Fundo de olho em hipertensos: perspectivas além da
classificação KW ..................................................................................... 100
Exercício físico e hipertensão arterial: riscos e benefícios ...................... 104
Hipertensão e diabetes
66a Sessão Científica Anual da Associação Americana de Diabetes
Washington, DC, EUA ............................................................................. 113
Agenda 2006 ........................................................................................... 117
HIPERTENSÃO
Revista da Sociedade
Brasileira de Hipertensão
EDITORA
DRA. MARIA HELENA C. DE CARVALHO (SP)
CONSELHO EDITORIAL
DR. EDUARDO MOACYR KRIEGER (SP)
DR. ARTUR BELTRAME RIBEIRO (SP)
DR. DANTE MARCELO A. GIORGI (SP)
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DR. ARMÊNIO C. GUIMARÃES (BA)
DR. CARLOS EDUARDO NEGRÃO (SP)
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Assessoria Editorial: Marco Barbato.
Revisão: Márcio Barbosa.
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DR. ROBSON AUGUSTO SOUZA SANTOS (MG)
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DR. JOSÉ MÁRCIO RIBEIRO (MG)
PESQUISA BIBLIOGRÁFICA
As matérias e os conceitos aqui apresentados não expressam necessariamente
a opinião da Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda.
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CARMELINA DE FACIO (SP)
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SBH
Sociedade
Brasileira de
Hipertensão
DIRETORIA
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Dr. Robson A. Souza dos Santos
Vice-Presidente
Sociedade Brasileira de Hipertensão
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Conselho Científico
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Dr. Wille Oigman
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Ácido úrico e hipertensão arterial
Uric acid and arterial hypertension
Resumo
Autores:
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MÓDULO TEMÁTICO
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Roberto de Sá Cunha*
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Professor Adjunto de Fisiologia
Clínica de Investigação Cardiovascular da
Universidade Federal do Espirito Santo
Vitória – ES
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Pedro Magalhães
Professor Auxiliar de Fisiologia
Faculdade de Medicina – Universidade
Agostinho Neto – Luanda, Angola
Palavras-chave: hipertensão arterial, ácido úrico
e doenças cardiovasculares.
Key words: arterial hypertension, uric acid,
cardiovascular diseases.
O papel do ácido úrico (AU) como preditor, marcador ou
causador de doença cardiovascular tem sido aventado desde
o início da história da hipertensão arterial. Porém, ainda hoje
e sobretudo sob a luz de estudos recentes o debate está mais
aceso do que nunca. Há complicadores de fundo metodológico para se estabelecer com certeza essa relação, sobretudo
aqueles que dão conta de que os níveis séricos de AU são fortemente influenciados por fatores risco tradicionais para o
desenvolvimento de hipertensão arterial e doença cardiovascular. Nesta revisão abordaremos os fundamentos fisiopatológicos da associação entre AU e hipertensão arterial bem
como as evidências epidemiológicas que reforçam essa relação. Os aspectos terapêuticos dessa questão, ainda que incipientes, também serão abordados.
Abstract
The role of the serum uric acid (SUA) as a predictor,
marker or causative of hypertension and cardiovascular
diseases has been postulated in the early of the scientific history
of arterial hypertension. However, until now with a great bulk
of evidences coming from recent studies, the question still
remains to be clarified. From the methodological point of view
the problem resides mainly in the fact that SUA are also strongly
influenced by several traditional risk factors for hypertension
and cardiovascular diseases. In this brief review, the underlying
pathophysiological mechanisms proposed for the role of SUA
in hypertension will be discussed, as also with the
epidemiological evidence that strenghts this association. Some
therapeutical studies, although incipient, will also be reviewed.
Introdução
*Endereço para correspondência:
Clínica de Investigação Cardiovascular
Programa de Pós-graduação em Ciências Fisiológicas – UFES
Av. Marechal Campos, 1.468
29040-090 – Vitória – ES
E-mail: [email protected]
Financiado pela CNPq.
Recebido em 29/11/2005. Aceito em 21/03/2006.
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A partir da segunda metade no século 19, o conceito de
que a hipertensão arterial era uma entidade caracterizada por
nefrite, albuminúria, cardiomegalia e uremia (Mal de Bright)
começa a ser questionado, mesmo antes do advento da esfigmomanometria. Mahomed, nesse período, já propunha que a
hipertensão arterial era uma condição bem mais comum e ocorria sem as manifestações clássicas descritas por Richard Bright.
Ainda nessa época, Mahomed descreve que a hipertensão arterial era comumente encontrada em famílias de gotosos (gouty
families)1. Em 1889, Haig, seguindo as mesmas observações,
propõe uma dieta pobre em purinas para tratar a hipertensão
arterial2. Atualmente sabe-se que a hiperuricemia (ácido úrico
acima de 6,5 ou 7,0 mg% em homens, ou acima 6,0 ou 6,6
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mg% em mulheres) está presente em 5% dos indivíduos normais, em 25% dos hipertensos não-tratados, em 40% a 50%
daqueles tratados com diuréticos e ao redor de 75% naqueles com hipertensão arterial maligna ou disfunção renal3.
A partir dos anos 50, houve avanço considerável na investigação de determinantes de doença cardiovascular, sobretudo após o início do Framingham Heart Study. Várias ferramentas estatísticas foram criadas, mas a análise multivariada
não simplificou muito a compreensão das relações entre o ácido
úrico e a doença cardiovascular. As dificuldades são oriundas do fato de que os níveis séricos de ácido úrico (AU) são
fortemente influenciados por (ou influenciam) variáveis tradicionalmente associadas à doença cardiovascular ou que sabidamente determinam a distribuição da pressão arterial de
uma população. Apenas para citar, a síndrome metabólica está
presente em 76% dos pacientes portadores de gota4.
Portanto, é compreensível a dificuldade ao se associar
doença cardiovascular e hipertensão arterial a uma variável
que é influenciada por idade, raça, sexo, consumo de álcool,
obesidade, sedentarismo, padrões específicos de dieta, função renal e uso de diuréticos. E este último fator não deve ser
subestimado. O uso de diuréticos na hipertensão (em doses
altas até pouco) e na insuficiência cardíaca criaram um fator
de confusão que freqüentemente ofusca um possível efeito
independente da uricemia na doença cardiovascular.
A hiperuricemia é ainda associada a resistência insulínica, disfunção endotelial, aumento da resistência renal e prejuízo no manuseio renal de sódio5. Torna-se, portanto, um desafio científico elucidar um possível papel do AU como agente
etiológico ou mesmo ainda como um marcador eficaz de prognóstico cardiovascular desfavorável na hipertensão arterial e
na população em geral.
A plausibilidade da relação entre os níveis séricos de AU
e doença cardiovascular será revista neste artigo, bem como
serão revistas as recentes evidências epidemiológicas que apontam para o AU como um determinante independente de hipertensão arterial e doença cardiovascular.
Metabolismo do AU e hipertensão
arterial
O AU é produto da degradação de purinas sob a ação da
xantina oxidase (XO) ou desidrogenase. Na maioria dos mamíferos esta degradação continua, e sob ação da uricase o AU
é convertido em alantoína. Em alguns primatas e em humanos
uma mutação não-funcional ocorrida no período miocênico
(8 a 20 milhões de anos) inativou essa segunda enzima, tornando os níveis séricos de AU cerca de três a quatro vezes
superiores no homem, quando comparados com aves, por
exemplo. Tal mutação sofreu uma pressão seletiva positiva
considerável, e tendo em vista que o AU promove retenção de
sal (ver adiante) foi postulado que em algum momento (de
privação hidrossalina severa, por exemplo) esse genótipo foi
perpetuado6. Os níveis séricos de AU são ainda fortemente
influenciados (70%) pela secreção e reabsorção renal de urato, que sofre filtração e reabsorção no túbulo proximal através
de um sistema de troca aniônica, e ainda pela secreção e reabsorção pós-secretória no túbulo distal. Apesar de poder ser
causada por dieta e álcool e possíveis defeitos metabólicos, a
hiperuricemia é comumente causada por um defeito na excreção renal de AU. A diminuição da função renal com a idade e
o efeito uricosúrico do estrogênio explicam o aumento do AU
em homens e mulheres na meia-idade. A redução do volume
circulante também produz intensa reabsorção de urato pelo
rim, sendo este um dos mecanismos da hiperuricemia causada por diuréticos7. Cabe lembrar que pacientes hipertensos sem lesão renal mensurável apresentam uma redução
do clearance renal de urato possivelmente em decorrência
de tônus simpático ou de ativação do SRAA. Lesões microvasculares renais produzidas na hipertensão arterial também
poderiam explicar o prejuízo no transporte tubular de uratos,
sendo o aumento da resistência vascular renal o pano de fundo
desses mecanismos8.
A hiperuricemia é causadora de
hipertensão arterial?
A prevalência aumentada de hiperuricemia em hipertensos pode ser vista apenas como um marcador de um distúrbio
circulatório sistêmico que envolve uma isquemia tecidual que
ativa a XO e aumenta a produção de AU. Da mesma forma,
defeitos renais inerentes à hipertensão podem explicar a maior
retenção de urato sem que este exerça um papel causal. Há
porém evidências de um papel etiológico da hiperuricemia no
aumento dos níveis tensionais9. A inibição da uricase com
ácido oxônico em ratos foi capaz de produzir uma forma de
hipertensão arterial experimental com ativação do SRAA10.
Observa-se inicialmente vasoconstrição renal e aumento da
resistência renal seguida de uma arteriopatia bastante semelhante à nefroesclerose renal. De início trata-se de um modelo
sal-resistente, que posteriormente torna-se bastante sensível
ao sal. Tal modelo pode ser inicialmente revertido com alopurinol, o que aponta para um papel etiológico direto do AU.
Ainda nesse modelo foi mostrada uma toxicidade vascular do
AU que corrobora essa visão. O AU produz proliferação de
CMLV, ativação local do SRAA e liberação de mediadores
inflamatórios9.
A disfunção endotelial produzida pela hiperuricemia está
bem documentada11, e segundo R. Johnson parece ser esse o
mecanismo da lesão renal mediada pelo AU. Um modelo de
hipertensão arterial sal-sensível secundária a uma lesão renal
sutil foi descrito por esse mesmo autor usando ratos que receberam infusão por alguns dias de AII e posteriormente, quando já normotensos, foram submetidos a uma sobrecarga de
sal12. A semelhança com o modelo do ácido oxônico sugere o
envolvimento de mecanismos comuns. Diversos estudos mostraram que o estresse oxidativo aumenta com os níveis séricos
de AU, sugerindo um mecanismo adicional de lesão vascular
na hiperuricemia. Por outro lado, é possível que a atividade
aumentada da XO e suas repercussões sobre o ambiente oxidativo sejam o mecanismo efetivo de doença e não os níveis
aumentados do AU, que seria apenas um epifenômeno.
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A hiperuricemia e lesão de órgãos-alvo
na hipertensão arterial
Nos últimos 30 anos cerca de 11 estudos longitudinais
mostram que o risco do desenvolvimento futuro de hipertensão arterial é maior em indivíduos com valores mais elevados
de AU13. Em todos os estudos observa-se um efeito do tipo
dose-dependente e linear entre os valores séricos de AU e o
risco de hipertensão arterial. Dentre esses estudos, destaca-se
uma recente análise multivariada da coorte de Framingham14,
com 3.329 indivíduos (idade média de 47 anos) acompanhados por quatro anos, que mostra que 9,8% dos indivíduos do
quartil inferior de AU desenvolveram hipertensão arterial contra 15,6% do quartil superior. Os mais importantes estudos
nesse sentido, porém, foram os mais recentes feitos entre adolescentes e crianças mostrando, além da força da associação,
um argumento temporal difícil de ser contestado. No Bogalusa
Heart Study15, cerca de 550 crianças foram acompanhadas por
12 anos e encontrou-se uma correlação entre os níveis séricos
de AU na infância e os níveis de pressão arterial ao final do
segmento. Um importante estudo realizado em nosso meio16
mostra que crianças com baixo peso ao nascer (BPN) apresentavam valores mais elevados de PA sistólica, que se correlacionavam diretamente com disfunção endotelial e valores
de AU. A hipótese mais plausível seria, portanto, a de que o
BPN pode determinar lesão renal sutil, redução do número de
néfrons, hiperuricemia e, por fim, hipertensão arterial.
Ainda em relação ao valor prognóstico do AU, devemos lembrar que este se relaciona de forma clara a lesões
de órgãos-alvo, o que sem dúvida contribui para maior risco de eventos cardiovasculares. Em um estudo recente22 foi
demonstrada uma clara e independente correlação entre AU
(em tercis) e massa de ventrículo esquerdo (ao ecocardiograma), espessura intima-média da carótida e microalbuminúria. Nesse estudo também se observa que em mulheres o AU é um preditor mais forte de lesão de órgãos-alvo.
Recentemente, no estudo LIFE23, observou-se que o AU é
um forte preditor de aparecimento de fibrilação atrial em
pacientes hipertensos.
Em uma amostra representativa da população de Vitória,
ES (1.507 indivíduos) estudada em nosso Centro (Projeto Monica–OMS–Vitória) também encontramos uma correlação
pressão-independente entre o índice de Sokolow-Lyon e quartis
de AU. Nesse estudo a rigidez aórtica, um marcador independente de risco cardiovascular, também mostrou acompanhar quartis de AU, de forma independente dos tradicionais
fatores de confusão. A plausibilidade da relação entre AU e
rigidez aórtica é amparada nos já mencionados efeitos vasculares e renais da hiperuricemia24.
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A hiperuricemia é preditora de
hipertensão arterial?
A hiperuricemia é marcadora de mau
prognóstico na população em geral e na
hipertensão arterial?
O papel do AU como preditor de eventos cardiovasculares na população em geral tem sido objeto de grandes debates.
Uma revisão recente mostra que em indivíduos saudáveis o
AU foi preditor independente em apenas seis de dez estudos13.
Há uma nítida tendência mostrando que essas associações são
mais importantes em mulheres. Por outro lado, em indivíduos
de alto risco, o AU foi preditor independente em dez de 11
estudos. Particularmente, a associação independente entre AU
sérico e o risco de eventos cerebrovasculares (primários ou
recorrentes) não enfrenta contestação na literatura17–20. Resultados negativos de estudos de grande porte são sempre lembrados. Dentre esses, destaca-se o estudo de Framingham, que
não encontrou associação entre os níveis séricos de AU e eventos cardiovasculares. Existem, porém, nesse estudo, limitações
de ordem metodológica que foram destacadas21. De fato, a
colinearidade do AU com diversos preditores diretos de risco,
como lesão renal e a própria hipertensão arterial, podem
eliminá-lo de um modelo multivariado sem que isto signifique ausência de associação. Tal se dá com a obesidade, que
freqüentemente é “expulsa” de modelos multivariados pela resistência insulínica. Há também o complicador, na coorte de
Framingham, das altas doses de tiazídicos em uso nesse período, e cujo ajuste eliminava qualquer possível efeito do AU.
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Aspectos terapêuticos
Ainda que não tenhamos uma causalidade confirmada,
já é possível apontar com certeza uma associação independente entre AU, hipertensão arterial e risco aumentado de
eventos cardiovasculares. E é desse contexto que surgiram
recentemente as tentativas terapêuticas de interferir nesse
fenômeno. O uso de alopurinol em cirurgia cardíaca com o
intuito de modificar o estresse oxidativo produziu bons resultados em estudos pequenos, faltando ainda grandes estudos clínicos nesse sentido25.
O estudo GREACE26, originalmente desenhado para avaliar os benefícios da atorvastatina na morbi-mortalidade cardiovascular, produziu um resultado inesperado. A atorvastatina levou a uma redução de 8,2% nos níveis séricos de
AU e essa redução mostrou ser independente e fortemente
relacionada ao risco de eventos. Ainda nesse estudo, houve
sensível melhora da função renal, diretamente relacionada à
redução de AU. É possível que a atorvastatina tenha produzido melhora da função renal, reduzindo assim o AU e o risco
de eventos.
No estudo LIFE23 observou-se que a superioridade da
losartana em relação ao atenolol pode ser atribuída a efeitos
específicos do BRA na redução dos níveis séricos de AU. Tem
sido descrito que a losartana é capaz de reduzir os níveis séricos de AU via prejuízo na reabsorção proximal de urato24, 27.
A estimativa no LIFE Study é de que 29% da redução de risco
obtida pela losartana é atribuível à redução dos níveis séricos
de AU.
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Conclusão
Tradicionalmente os níveis séricos de AU somente merecem atenção do clínico quando produzem gota ou litíase
urinária. Não há em qualquer das diretrizes atuais (JNC e
ESC/ESH) nenhuma recomendação para sequer medir ou
mesmo intervir nos níveis sérico de AU. Na última diretriz
americana de prevenção primária de acidente vascular encefálico28 sequer a palavra ácido é mencionada, a despeito
das evidências recentes. Tal tendência tem sido combatida
nos últimos anos por diversos autores29, usando-se entre outros, os argumentos citados nesta revisão. Ainda assim,
mesmo entre os mais céticos nessa área, é reconhecida a
urgente necessidade de um grande estudo clínico de intervenção.
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Farmacogenômica e hipertensão:
o desafio de encontrar a droga
certa para o paciente certo
Pharmacogenetics and hypertension: the challenge to getting the
right drug into the right patient
Resumo
Autores:
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MÓDULO TEMÁTICO
Luciano Ferreira Drager*
Médico Assistente da Unidade de
Hipertensão do Instituto do Coração do
Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo
(InCor – HC-FMUSP)
José Augusto Soares Barreto-Filho
Coordenador do Núcleo de Pós-Graduação
em Medicina da Universidade Federal de
Sergipe – NPGME/UFS,
Professor Adjunto de Cardiologia da
Universidade Federal de Sergipe,
Médico Supervisor do Serviço de
Cardiologia da Clínica e Hospital São Lucas
(SãoLucas Cardio)
Eduardo Moacyr Krieger
Diretor da Unidade de Hipertensão do
Instituto do Coração do Hospital das
Clínicas da Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo (InCor –
HC-FMUSP)
Palavras-chave: hipertensão, genética,
polimorfismo, farmacogenética.
Key words: hypertension, genetics, polymorphism,
pharmacogenetics.
*Endereço para correspondência:
Unidade de Hipertensão do Instituto do Coração (InCor)
Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44 – Bloco II – sala 8
05403-904 – São Paulo – SP
E-mail: [email protected]
Financiado pela CNPq.
Recebido em 29/11/2005. Aceito em 21/03/2006.
88
A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é um dos fatores de risco cardiovascular mais importantes. Apesar
dos avanços verificados nas últimas décadas, a patogênese do HAS não é bem conhecida. Acredita-se que a HAS
depende da interação complexa de fatores genéticos e ambientais. O desenvolvimento das técnicas de Biologia
Molecular tem permitido um melhor conhecimento do papel da variabilidade genética no processo patológico da
HAS. Entender esse processo constitui item fundamental
não só para o melhor conhecimento da fisiopatologia da
HAS, mas também pela possibilidade de avaliarmos mais
objetivamente a suscetibilidade para desenvolvimento de
lesões em órgãos-alvo e, a partir desse conhecimento, individualizarmos a terapêutica a ser instituída. A expectativa é de que no futuro próximo seremos capazes de predizer o risco individual de maneira objetiva, identificando
pacientes hipertensos com risco de desenvolver lesões de
órgãos-alvo e com isso desenvolver novas estratégias terapêuticas.
Abstract
Arterial hypertension (AH) is one of the most
important cardiovascular risk factors. Despite of the
advances verified in the last decades, the pathogenesis
of AH is not fully understood. It has been suggested that
AH depends on complex interactions between genetic and
environmental factors. The development of molecular
biology techniques has allowed an increase importance
of genetics variability in the pathological process of AH.
It is crucial to understand this process not only to improve
our current concepts of the physiopathology of AH, but
also to evaluate more precisely the susceptibility to
the development of target organ damage in order to
individualize blood pressure treatment. In near future,
w e w i l l b e a b l e t o p re d i c t t h e i n d i v i d u a l r i s k
objectively, identify hypertensive patients with risk to
d e v e l o p t a rg e t o rg a n d a m a g e a n d d e v e l o p n e w
therapeutic strategies.
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Introdução
FIGURA 1
A hipertensão arterial sistêmica (HAS)
constitui um dos grandes problemas de saúde
pública no mundo, dada sua alta prevalência
(no Brasil, de 22% a 44%; nos EUA, 50 milhões de pessoas) e uma baixa porcentagem
de controle com os tratamentos adotados (nos
EUA, em torno de 30%). Enquanto o fenótipo final de elevação da pressão arterial é similar de paciente para paciente, os mecanismos genéticos e ambientais determinantes da
hipertensão arterial são freqüentemente complexos e heterogêneos. Esses determinantes
da hipertensão permanecem desconhecidos na
maioria dos pacientes (cerca de 90% dos casos), situação que denominamos de hipertensão primária. Conseqüentemente, utilizamos
medidas empíricas para o tratamento, ao invés de uma abordagem específica para cada
caso. Médicos freqüentemente prescrevem
medicações anti-hipertensivas baseados em
experiências pessoais (abordagem de tentatiAdaptado de Turner ST, Schwartz GL, Chapman
va e erro) e em Guidelines1. Essas limitações
AB, Hall WD, Boerwinkle E. Antihypertensive
pharmacogenetics: getting the right drug into the
estão fundamentadas pelo conceito de que a
right patient. J Hypertens, 2001; 19(1): 1–11.
HAS é uma doença poligênica em sua imensa
Determinantes de resposta à droga. A variação genética pode contribuir para as diferenças intermaioria e com direta interação com fatores
individuais de resposta à droga por alterar sua estrutura, configuração ou quantidade de proteínas
envolvidas nos mecanismos farmacocinéticos e farmacodinâmicos.
ambientais, tais como dieta, ingestão de sal e
obesidade, entre outros. Dos fatores envolvidos na fisiopatogênese da HAS, pelo menos 1/3 pode ser atriTABELA
buído a fatores genéticos2. Sendo assim, a resposta a qualquer
tipo de medicação não é facilmente previsível. ConseqüenteINFLUÊNCIAS FARMACOCINÉTICAS NA AÇÃO DA DROGA
mente, a variabilidade de resposta é freqüente, bem como a
necessidade de usarmos vários anti-hipertensivos para o conAbsorção da droga
trole pressórico. Isso promove um aumento da ocorrência de
• Aderência à prescrição
efeitos colaterais indesejados, intolerância e má aderência ao
• Intestino curto
tratamento. Há muito tempo já se suspeita que todas essas va• Transportadores catiônicos orgânicos
riações interindividuais podem ter características genéticas.
Assim sendo, a farmacogenômica, definida como o estudo dos
• Transportadores aniônicos orgânicos
determinantes genéticos na resposta a um determinado mediDistribuição da droga (carga, lipofilicidade)
camento3, será abordada nesta revisão com o intuito de trazer
“o estado da arte” dessa poderosa e promissora ferramenta no
Metabolismo da droga
tratamento do paciente hipertenso.
1
Conceitos iniciais: farmacocinética e
farmacodinâmica
Uma variedade de mecanismos está envolvida na resposta a uma determinada droga.
Estão incluídos mecanismos farmacocinéticos, que determinam os níveis da droga na circulação sangüínea, tais como
as formas de absorção, distribuição, excreção e metabolismo
(tabela 1). Esses mecanismos são distintos dos mecanismos
farmacodinâmicos, que envolvem a interação da droga com o
seu alvo, bem como os eventos celulares e sistêmicos, que
ocorrem como conseqüência dessa interação. Variações gené-
• Metabolismo fase I (oxidação/hidroxilação)
Citocromo P-450s: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7
• Metabolismo de Fase II (adição de grupos substitutos para alterar
a solubilidade)
Glicoconjugação, sulfoconjugação, metilação (alquilação), acetilação
Excreção da droga ou metabólito (rim e fígado)
Adapatado de Cadman PE, O’Connor DT. Pharmacogenomics of hypertension.
Curr Opin Nephrol Hypertens, 2003;12(1):61–70.
ticas que alteram a estrutura, configuração ou qualquer das
proteínas envolvidas com esses mecanismos podem contribuir
para a variação interindividual na resposta à droga (figura 1).
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Potencial de aplicação do conhecimento
da herança genética na prática clínica
Aspectos genéticos na fisiopatologia da HAS
O envolvimento do sistema renina-angiotensina-aldosterona na fisiopatogênese da hipertensão arterial e das lesões de
órgãos-alvo associadas à hipertensão arterial é um fato já estabelecido4. Portanto, tão logo as ferramentas de análise mais
detalhada do genótipo humano tornaram-se disponíveis, foram iniciados estudos tentando associar polimorfismos em
genes que codificam peptídeos que participam desse sistema
regulador (gene da enzima conversora de angiotensina [ECA],
do angiotensinogênio e do receptor da angiotensina II) com a
sua atividade, com o nível da pressão arterial, com a probabilidade de desenvolvimento de lesões de órgãos-alvo e com a
resposta da pressão arterial às drogas específicas que inibem
o sistema em questão4–6.
Neste contexto são ilustrativos os vários estudos que procuraram associar variantes funcionais do sistema renina-angiotensina-aldosterona com a gênese da HAS e com o risco
cardiovascular6–9.
Rigat e colaboradores foram os primeiros a demonstrar que
o polimorfismo no gene da ECA tipo inserção / deleção (I/D) era
responsável por 1/2 da variabilidade dos níveis séricos e teciduais da ECA8. Entretanto, Agerholm-Larsen e colaboradores não
encontraram associação entre o polimorfismo no gene da ECA
tipo inserção / deleção (I/D) com fenótipos relacionados a risco cardiovascular, dentre estes hipertensão arterial9.
Em 1992, Jeunemaitre e colaboradores demonstraram pela
primeira vez a associação de uma variante genética funcional
e a hipertensão primária. Neste estudo, foi demonstrado que
uma variante específica no gene do angiotensinogênio (substituição de metionina por treonina no códon 235) era associada à hipertensão arterial e a níveis mais elevados de angiotensinogênio10.
No nosso meio, Pereira e colaboradores11 analisaram o
papel das variantes funcionais da ECA e do angiotensinogênio em uma grande população (n = 1.421) urbana de Vitória
que apresentava diversidade étnica e observaram uma correlação linear entre o número de alelos AGT235T e o nível de
pressão arterial. Nesse estudo também foi replicada a observação de que o alelo T, na sua forma homozigótica, confere
um risco aumentado de HAS (figura 2).
Ainda que os resultados destes estudos sejam muitas vezes conflitantes em virtude do delineamento experimental e
variações genéticas e ambientais diversas em diferentes partes do mundo, os dados acumulados até o momento sugerem
que o polimorfismo AGT235T tem apresentado resultados mais
consistentes que o do gene da ECA (D / I) no tocante à associação com hipertensão arterial9.
Fenótipos intermediários na HAS
Outro aspecto relacionado à fisiopatologia e de interesse
prático é a observação de que em cerca de 30% dos pacientes a
HAS está associada a obesidade, dislipidemia e alterações do
metabolismo da glicose, características estas muito associadas à síndrome metabólica12. O fato de que tanto os fenótipos intermediários (resistência à insulina) quanto as doenças clínicas associadas à síndrome metabólica (diabetes, HAS
e obesidade) agregam-se de maneira mais freqüente e intensa
em gêmeos e em famílias sugere, além dos fatores ambientais, que componentes genéticos estariam envolvidos com a
síndrome12.
Numa tentativa de identificar regiões cromossômicas responsáveis por variações na pressão arterial em indivíduos que apresentam risco
FIGURA
aumentado de resistência à insulina, Wu e colaboradores13 estudaram a distribuição da pressão
arterial em 48 famílias portadoras de Diabetes
mellitus não-insulino-dependente. A análise de
ligação de traço quantitativo em locus candidato
para resistência à insulina, metabolismo lipídico
e controle da pressão arterial foi realizada em todos os membros das famílias. Não foi encontrada
ligação entre a pressão arterial sistólica (PAS) e/
ou pressão arterial diastólica (PAD) e o locus da
ECA (cromossomo 17), do angiotensinogênio
(cromossomo 1) ou da renina (cromossomo 1).
Entretanto, encontrou-se evidência de ligação significativa da PAS com uma região próxima ao
gene da lipoproteína lipase (LPL) no braço curto do cromossomo 8 (p = 0,0002). Com a intenção de refinar o mapeamento, marcadores específicos do locus da LPL: D8S261 (9cM telomérico do locus da LPL) e D8S282 (3cM centroméAdaptado de Pereira, A et al. Hypertension, 2003; 41: 25–30.
rico do locus da LPL) também foram utilizados.
Associação entre o polimorfismo do gene do angiotensinogênio (M235T) e a pressão arterial na
Após esse refinamento do mapeamento foi depopulação urbana de Vitória, Espírito Santo.
monstrada uma ligação da variação da PAS com
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dois marcadores na região cromossômica da LPL (p = 0,02 e
0,0002 para D8S261 e D8S282, respectivamente). Adicionalmente, mais dois marcadores centroméricos da LPL foram investigados (D8S133, 5cM do locus LPL; e NEFL, 11 cM do
locus da LPL), confirmando a associação entre esses marcadores genéticos e as variações da PAS (p = 0,01 e 0,001 respectivamente). Em conclusão, a variação alélica de região próxima ao locus do gene da LPL pode explicar a variação interindividual da PAS em 52%–73% dos casos. Portanto, pode-se sugerir que a região próxima ao gene da LPL influencia as variações da PAS em membros de famílias não-diabéticas que apresentam risco substancialmente elevado de desenvolver resistência à insulina e Diabetes mellitus não-insulino-depedente.
Este achado sugere que tanto hipertensão arterial como dislipidemia podem ser transmitidas, em associação.
Também na mesma linha, Cheng e colaboradores14 realizaram estudos de ligação (linkage) e, utilizando a metodologia
de genoma scan, analisaram 390 membros de família hispânica, sendo 77 desses indivíduos hipertensos. Os autores detectaram uma região no braço longo do cromossomo 7 influenciando a pressão arterial e os índices de resistência à insulina
(insulina de jejum e HOMA [homeostasis assessment mode]).
A maior evidência de ligação dos fenótipos investigados e a
região cromossômica estudada foi para insulina de jejum (lod
score = 3,36 a 128 cM), seguida pela PAS (lod score = 2,06 a
120 cM). Com o refinamento da metodologia de mapeamento
(aumento da densidade de marcadores) pode-se obter lod score
máximo de 3,94 a 125 cM (p = 0,00002) para insulina de jejum e de 2,51 a 112 cM para PAS. Mapeamento coincidente
neste locus também incluiu a sensibilidade à insulina avaliada
pelo índice HOMA e a concentração sérica de leptina. O curioso é que a sensibilidade à insulina avaliada pelo método do
clampeamento euglicêmico não foi mapeada nesse mesmo
locus. Os resultados da investigação demonstram que há um
determinismo genético importante para componentes da síndrome metabólica localizado no braço longo do cromossomo 7.
A ligação dos fenótipos pressão arterial, HOMA e leptina na
mesma região cromossômica sugere que essa região pode influenciar os traços fenotípicos associados à síndrome metabólica, confirmando a idéia de uma possível base genética para
a síndrome.
Por último e ainda reforçando a tese de herança genética
comum para síndrome metabólica, a pesquisa de polimorfismos do gene SAH realizada por Iwai e colaboradores15, estudando 4.000 indivíduos representantes da população geral do
Japão, resultou no achado de dois polimorfismos na região
promotora e polimorfismos nos íntron 5, 7 e 12 e éxon 8. Uma
das variantes, polimorfismo A/G (íntron 12) parece influenciar de maneira significativa os níveis plasmáticos de triglicérides, colesterol, o índice de massa corpórea, o índice cinturaquadril e o nível de PA. O efeito desse genótipo na PA coincide com seu efeito relativo ao índice de massa corpórea e índice cintura-quadril. O alelo G do gene SAH foi associado a
múltiplos fatores de risco, incluindo hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidade e hipertensão. Esses dados também reforçam a hipótese de base genética comum para a síndrome metabólica.
Além dos exemplos citados acima (variantes funcionais e genes do sistema renina-angiotensina-aldosterona e
aspectos genéticos da síndrome metabólica), a literatura está
repleta de um grande número de estudos que investigaram
a associação de variantes em outros genes que participam
como sistema regulatório da pressão arterial. As investigações acerca das bases genéticas da gênese da hipertensão
arterial permitem subsídios para um melhor entendimento
dos mecanismos moleculares causadores de hipertensão
arterial e estabelecem um novo paradigma de prática médica, na qual medidas preventivas mais precoces e individualizadas podem ser adotadas16.
Por último, vale ressaltar que o conhecimento prévio da
fisiologia dos sistemas regulatórios da homeostase de sal e água,
aliado aos avanços da Biologia Molecular, também possibilitou a identificação de algumas formas raras de HAS, na qual
um único gene causa a elevação da pressão sistólica (HAS
monogênica)17.
Suscetibilidade genética das lesões de órgãos-alvo
Embora a sobrecarga hemodinâmica seja o principal fator, também é reconhecido que a herança genética pode conferir suscetibilidade para o desenvolvimento de lesão de órgãosalvo4. A hipertrofia ventricular esquerda (HVE) será utilizada
como protótipo para a exemplificação desse conceito, bem
como do potencial de aplicação desse conhecimento na identificação de pacientes com maior risco de complicações relacionadas à hipertensão arterial.
O papel da herança genética como determinante da massa ventricular foi bem demonstrado em estudos de populações
em filhos de hipertensos com ecocardiograma, em gêmeos e
indivíduos de raças diferentes. Avaliando a massa ventricular
esquerda em sete grupos de gêmeos monozigóticos e em 15
de gêmeos dizigóticos, Harshfield e colaboradores evidenciaram que os gêmeos monozigóticos exibiam menores variações
na massa ventricular esquerda (7 ± 5 g/m2) que os gêmeos dizigóticos (17 ± 11 g/m2), sugerindo que a magnitude da HVE é, ao
menos em parte, determinada geneticamente18. Estudos recentes
de coorte, como o HyperGEN, estão confirmando que a variabilidade da massa ventricular é, de fato, determinada geneticamente. O interessante desse estudo é que a massa ventricular esquerda correlacionou-se melhor em irmãos negros que em brancos,
sugerindo que o controle genético da massa ventricular esquerda
pode ser diferenciado, dependendo do grupo étnico estudo19.
De maneira conceitual, como hipótese de trabalho, o
componente genético pode atuar no desenvolvimento de HVE
através de três formas principais:
1. através de genes que participam de maneira direta da
fisiopatologia da hipertensão arterial e, conseqüentemente, co-participam da gênese da HVE;
2. através de genes que podem atuar na fisiopatogênese
da hipertensão arterial e também no desenvolvimento da HVE por mecanismos independentes da hipertensão arterial per se;
3. através de genes que participam da gênese da HVE,
mas não influenciam o controle da pressão sistólica
(figura 3)4.
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FIGURA 3
Adaptado de Turner ST, Boerwinkle E et al. Circulation, 102: IV–40–45; 2000.
Modelo teórico da participação genética na gênese da lesão de órgãos-alvo à
hipertensão arterial (hipertrofia ventricular esquerda). PA – pressão arterial.
Evidências experimentais dão suporte a esse conceito.
Em ratos geneticamente hipertensos, a hereditariedade da
massa ventricular esquerda foi estimada em 76%. Em estudos
em ratos espontaneamente hipertensos, utilizando-se o método de análise de ligação entre o fenótipo massa VE e diversos
marcadores cromossômicos (genoma scan), foram encontrados dois loci mapeados no cromossomo 1 com traços quantitativos influenciando massa cardíaca. Digno de nota é o fato
de que um locus só influenciou a massa cardíaca, mas não a
variabilidade da pressão arterial, confirmando experimentalmente a hipótese de trabalho acima apresentada. Outros investigadores também chegaram a conclusões semelhantes,
porém identificaram diferentes loci. É plausível supor que,
em diferentes cepas de animais ou em populações diversas,
mecanismos genéticos distintos participem na expressão do
fenótipo final hipertrofia ventricular esquerda4.
Neste contexto, o sistema renina-angiotensina-aldosterona
(SRAA), além de ser um importante sistema de regulação da
pressão arterial, é também uma importante via de estimulação
do crescimento celular e de fibrose que caracteriza o processo
patológico de hipertrofia cardíaca. Portanto, este é um sistema candidato para se buscar correlação de variantes funcionais genéticas com a expressão do fenótipo massa ventricular19.
Schunkert e colaboradores19 analisaram a presença de
HVE pelo eletrocardiograma e demonstraram que o polimorfismo do gene da ECA (haplótipo DD) correlacionava-se com
critérios de sobrecarga ventricular esquerda, em homens e sobretudo nos indivíduos com pressão arterial normal. Mais uma
vez, a hipótese de que a carga genética pode atuar por mecanismos independentes da carga hemodinâmica é sugerida.
Resultados semelhantes foram obtidos por Jeng e colaboradores20 que estudaram variantes funcionais do gene do angiotensinogênio (M235T). Pacientes com o genótipo TT apresentaram índice de massa ventricular maior que o grupo de pacientes com haplótipo MM e MT (129 ± 34v 112 ± 38and 107 ±
30 g/m2, p = 0,002).
92
Entretanto, Shlyakhto e colaboradores21 avaliaram a hipótese de associação entre variantes genéticas (polimorfismos
funcionais) em genes do SRAA e massa ventricular esquerda
em hipertensos, através da ecocardiografia. Os indivíduos foram agrupados quanto ao polimorfismo do gene da ECA (I/
D); polimorfismo do gene do receptor AT1 (A1166C) e polimorfismo do gene do angiotensinogênio (M235T e –6G/A).
Diferente dos achados acima apresentados, nessa população
nenhuma correlação foi encontrada entre os marcadores moleculares relacionados a variantes funcionais do SRAA e a
massa ventricular esquerda.
Deve-se considerar, em futuro próximo, que a identificação de novos marcadores moleculares, a possibilidade de estudos de associação de marcadores em populações mais numerosas e a utilização de critérios mais rigorosos na seleção
da amostragem podem diminuir as atuais discrepâncias. É também fundamental entender que, em populações distintas, o peso
de determinado fator genético pode variar, bem como a resultante da complexa interação gene e meio ambiente.
Aspectos genéticos que influenciam a resposta
terapêutica (farmacogenética)
Apesar da disponibilidade de numerosas classes de agentes anti-hipertensivos que atuam em diferentes sistemas reguladores da pressão arterial, menos de 40% dos pacientes hipertensos tratados têm a pressão arterial adequadamente controlada. Ao lado de fatores gerais (por exemplo: adesão, estágio da doença, interação medicamentosa, status nutricional,
renal e hepático, presença de outras doenças etc.) situam-se,
com impacto não menos importante, os fatores genéticos moduladores da heterogeneidade da resposta biológica aos antihipertensivos4,22,23.
Durante muito tempo, os clínicos têm baseado a escolha
da droga anti-hipertensiva em fatores como idade, sexo, raça
e comorbidades associadas, embora seja reconhecido que estes marcadores apresentam um baixo índice de sucesso em
predizer a resposta ao fármaco escolhido. Mesmo em investigações controladas, nas quais existe a certeza quanto a observação das orientações terapêuticas, existe uma grande variabilidade na reposta individual e no aparecimento de efeitos
colaterais a um determinado fármaco. Portanto, na prática
médica, há ampla necessidade de novos marcadores que permitam uma melhor estratificação da droga a ser utilizada4, 22–26.
Neste cenário, a correlação de marcadores genéticos obtidos pela análise de polimorfismos pontuais pode sinalizar
para a resposta anti-hipertensiva individual, abrindo a possibilidade de proporcionarmos ao paciente um tratamento individualizado mais racional27,28. Este é o campo da investigação
farmacogenética, ou seja, a identificação de genes que contribuem na variabilidade da resposta a um determinado fármaco4,22–29. De maneira didática podemos dividir os fatores genéticos determinantes da resposta medicamentosa em:
• polimorfismo genético e variações nos mecanismos
fisiopatológicos;
• polimorfismo genético e variações farmacocinéticas,
ou seja, variantes genéticas funcionais que resultem
em diferenças na biodisponibilidade da droga;
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• polimorfismo genético e variações farmacodinâmicas, ou seja, variantes genéticas funcionais nos alvos
dos fármacos responsáveis por diferenças de resposta
a uma determinada droga4, 22–26.
Além dos aspectos relacionados à fisiopatologia da hipertensão arterial, os avanços recentes da Biologia Molecular
têm desvendado diferenças genéticas correlacionadas a mecanismos que regulam:
• o metabolismo e a eliminação de fármacos no organismo (farmaconética);
• a resposta esperada a determinada droga (farmacodinâmica).
Em síntese, ao lado dos fatores genéticos fisiopatológicos, os fatores genéticos que influenciam a interação do paciente com a droga utilizada podem determinar a variabilidade
da resposta aos agentes anti-hipertensivos e predizer o aparecimento de efeitos colaterais4,22–26.
Diferenças genéticas correlacionadas a mecanismos pressores atuantes em um determinado indivíduo podem sinalizar
para uma determinada desregulação de um sistema patogenético e, conseqüentemente, apontar a melhor droga para um
determinado paciente. A avaliação de polimorfismos associados à fisiopatologia da hipertensão arterial pode predizer a resposta anti-hipertensiva aos diferentes agentes 4,27–30.
Apesar de alguns resultados conflitantes, estudos de variantes moleculares de componentes do sistema renina-angiotensina-aldosterona têm sugerido que os genes da ECA, do
angiotensinogênio e do receptor da angiotensina II tipo 1
influenciam a resposta anti-hipertensiva às drogas que atuam
bloqueando o SRAA4,27–30.
Nesse contexto, Ohmichi e colaboradores avaliaram a influência do genótipo da ECA como determinante da resposta
anti-hipertensiva ao imidapril e observaram que a redução da
PAD foi, ao menos, parcialmente determinada pelo genótipo.
Pacientes que apresentavam o genótipo II apresentaram uma
tendência a melhor resposta da PA ao inibidor da ECA utilizado29.
Ainda sobre a sinalização do genótipo para uma determinada fisiopatologia, Turner e colaboradores avaliaram a influência do polimorfismo do genótipo C825T da proteína
G subunidade beta (3) e a resposta ao tiazídico. O alelo T
sinaliza para uma hipertensão arterial cuja base fisiopatológica é caracterizada por expansão de volume (aumento
de reabsorção de sódio) e supressão da renina. Na análise
dos fatores preditores da resposta anti-hipertensiva observou-se que o genótipo TT era um preditor significativo da resposta anti-hipertensiva ao tiazídico e que o genótipo CT apresentava uma resposta intermediária, quando comparava-se a
resposta entre os pacientes portadores do genótipo CC vs. TT27
(figura 4).
No que tange aos aspectos genéticos que influenciam o
metabolismo das drogas, a possibilidade é de que variantes
funcionais de enzimas metabolizadoras podem influenciar a
biodisponibilidade da droga, e conseqüentemente, seu efeito
no organismo. Entretanto, diferentemente das drogas mais
antigas, tipo hidralazina e metildopa, metabolizadas por enzimas polimórficas apresentando grandes diferenças na resposta interindividual, a variabilidade da resposta anti-hipertensiva às drogas utilizadas atualmente é mais facilmente explicada por diferenças farmacodinâmicas4.
Neste aspecto, a pesquisa de variantes genéticas que influenciam a fisiologia do receptor alvo da droga utilizada tem
sido objeto de investigações intensas e com resultados animadores. Em relação ao receptor AT1, pelo menos 14 polimorfismos já foram descritos e, em particular, o +1166 A/C parece
se correlacionar com a resposta humoral e hemodinâmica renal ao losartan30. Mais ainda, estudo recente publicado por
Kurland e colaboradores31 avaliou a influência de polimorfismos funcionais nos genes do angiotensinogênio (T174M) e
no receptor AT1 (A1166C) e documentou correlação destes
FIGURA 4
Adaptado de Turner ST et al. Hypertension, 2001; 37[part 2]: 739–743
Associação entre o polimorfismo C825T da proteína G sub-unidade β3 e resposta ao tiazídico.
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FIGURA 5
○
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○
com modificações da massa ventricular esquerda que ocorriam no curso do tratamento anti-hipertensivo. Esse tipo de achado ilustra o papel dos marcadores moleculares (polimorfismos funcionais) como instrumento potencial para guiar a terapêutica anti-hipertensiva27.
Entretanto, em recente estudo publicado, o GenHAT 32,
a partir da base de dados do ALLHAT, a hipótese de que o
polimorfismo do gene da ECA (I/D) tem potencial preditivo do risco cardiovascular e/ou da resposta terapêutica testada nesse importante ensaio clínico não se confirmou. Tal
resultado, por ser de advindo de uma grande coorte de pacientes e com previsão para análise genômica, reflete o
quanto ainda é necessário avançar nessa área para que o conceito teórico e plausível seja, de fato, incorporado na prática clínica.
Considerações finais
Foram apresentadas as evidências indicando o potencial
da Medicina Molecular em causar impacto significativo no
nosso entendimento acerca do papel da herança genética na
gênese da hipertensão arterial, na gênese das lesões de órgãos
e na variabilidade da resposta terapêutica. A expectativa é de
que essa nova abordagem metodológica para as doenças complexas gradativamente possa contribuir para a sonhada medicina individualizada (figura 5). Personalizar o tratamento da
hipertensão é um objetivo cada vez mais desejado e possível.
No entanto, apesar da importância teórica e da grande plausibilidade da farmacogenômica, na atualidade há uma percepção cada vez mais nítida da complexidade fisiopatológica da
HAS enquanto doença poligênica e das dificuldades inerentes
para que o conhecimento da “bancada” seja transposto para a
“beira do leito”.
Modificado de Cadman PE, O’Connor DT.
Pharmacogenomics of hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2003;12(1):61–70.
Abordagem farmacogenômica da hipertensão arterial sistêmica.
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Hipertensão 2006; 9(3): 88–95
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LÍNICO
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C
ASO
○
○
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○
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○
○
○
Palavras-chave: hipertensão
mascarada, monitorização
residencial da pressão arterial,
síndrome metabólica, doença
cardiovascular.
Key words: masked hypertension,
home blood pressure measurement,
metabolic syndrome, cardiovascular
disease.
*Endereço para correspondência:
Rua Real da Torre, 705/101 – Madalena
50610-000 – Recife – PE
E-mail: [email protected].
05 - Caso Clinico.pm6
A hipertensão mascarada é caracterizada por medida de pressão arterial normal no
consultório, mas elevada fora do consultório. Tem uma prevalência em torno de 40% entre os
hipertensos aparentemente controlados. Os autores relatam o caso de um homem, 74 anos,
portador de síndrome metabólica já com doença cardiovascular submetido à realização da
monitorização residencial da pressão arterial. Estudos recentes demonstram que o risco
cardiovascular é similar entre pacientes com hipertensão mascarada e aqueles com hipertensão sustentada e esta condição deve ser investigada nos indivíduos com alto risco cardiovascular para prevenir um diagnóstico e tratamento inadequados.
Abstract
Masked hypertension is characterized by a normal blood pressure level on clinic, but
abnormal levels out of clinic. The prevalence is about 40% among hypertensive patients that
seems to be controlled. The authors report a case of a, 74-yr-old man presented with metabolic
syndrome and cardiovascular disease that underwent to a home blood pressure measurement.
Several recent studies have demonstrated that cardiovascular risk is similar among those
with masked hypertension and those with sustained hypertension. This condition should be
searched to prevent inadequate diagnosis and treatment in individuals with a high cardiovascular risk.
Relato do Caso Clínico
Em agosto de 2005, paciente com
74 anos de idade, sexo masculino, pardo, viúvo, natural de Serra Talhada e procedente de Recife, PE, procurou consultório médico a pedido dos filhos. Referia ser hipertenso havia cerca de trinta
anos, em uso irregular de enalapril 10 mg,
2 vezes ao dia, e hidroclorotiazida 25 mg/
dia (uso contínuo havia três semanas);
tabagista de 20 cigarros/dia havia 61
anos, sedentário, vida sexual ativa e hábito alimentar inadequado; nega outros
antecedentes pessoais relevantes bem
como cardiopatia na família.
Exame físico
Financiado pelo RealCor.
Recebido em 30/03/2006.
Aceito em 21/05/2006.
96
Resumo
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○
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○
○
○
Universidade Estadual de
Ciências da Saúde de Alagoas –
UNCISAL, Maceió, AL
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Marco Antônio Mota-Gomes
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RealCor, Real Hospital Português
de Beneficência em Pernambuco,
Recife, PE
○
Giordano Bruno Parente
○
○
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PROCAPE – Pronto Socorro
Cardiológico de Pernambuco,
Universidade de Pernambuco,
Recife, PE; RealCor, Real
Hospital Português de
Beneficência em Pernambuco,
Recife, PE
Masked Hypertension in a Patient with Metabolic
Syndrome
○
○
Danielle Batista Leite
Audes Magalhães Feitosa*
○
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○
Comentários:
Hipertensão mascarada
em paciente com
síndrome metabólica
e doença coronária
• Paciente em estado geral bom, corado, hidratado, acianótico, anictérico,
afebril e eupnéico.
• Peso: 84,6 kg; altura: 1,70 m; IMC:
29,3 kg/m2; circunferência abdominal: 108 cm.
• Coração: bulhas rítmicas, B2 hiperfonética em foco aórtico, sopro sistólico
em foco mitral (2+/6+) e sopro diastólico aspirativo em foco aórtico acessório (2+/6+). PA: MSD 138/70 mmHg
e 142/68 mmHg, MSE 140/66 mmHg
e 138/68 mmHg. FC: 84 bpm.
• Pulmões: murmúrio vesicular presente, sem ruídos adventícios. Abdome
globoso, flácido, indolor, sem visceromegalias, massas sólidas ou palpáveis e sopros. Pulsos periféricos normais bilateralmente, edema em membros inferiores 1+/4+ bilateral, mole
e indolor.
• ECG: ritmo sinusal, freqüência 88
bpm, alterações discretas da repolarização ventricular, sobrecarga atrial
esquerda.
Hipertensão 2006; 9(3): 96–99
96
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O paciente já trazia os seguintes
exames laboratoriais colhidos recentemente:
• glicemia de jejum: 118 mg/dL;
• uréia: 46 mg/dL;
• creatinina: 1,0 mg/dL;
• ácido úrico: 6,4 mg/dL;
• colesterol total: 180 mg/dL;
• HDL-C: 42 mg/dL;
• LDL-C: 116 mg/dL;
• triglicerídeos: 110 mg/dL;
• K+: 3,8 mEq/L;
• Na+: 139 mEq/L;
• hemograma e urina tipo I: normais.
TABELA 1
ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO PELO
ESCORE DE FRAMINGHAM
Idade
7 pontos
Colesterol total
0 ponto
HDL-C
1 ponto
PAS
2 pontos
Diabetes
0 ponto
Fumo
2 pontos
Total
12 pontos
12 pontos = 37% de risco de DAC em 10 anos.
Foi solicitada avaliação com nutricionista, orientado abandono do tabagismo e acrescentou-se à prescrição sinvastatina 20 mg/noite.
Solicitado: teste oral de tolerância à
glicose (glicemia de jejum e após duas
horas da ingestão de 75 g de dextrosol),
microalbuminúria, proteína C-reativa e
novo perfil lipídico, além de ecoDopplercardiograma e teste ergométrico.
Em dezembro de 2005, foi admitido ao hospital, queixando-se de dispnéia
de início súbito, com piora progressiva
havia cerca de duas horas.
• Apresentava ao exame físico de admissão: EGR, dispnéico 2+/4+, afebril, hipocorado +/4+, acianótico e
orientado, com PA 210/130 mmHg
e FC 104 bpm.
• Aparelho cardiovascular: ritmo cardíaco regular em três tempos, com
presença de B4 em ponta, além dos
achados anteriormente descritos.
• Aparelho respiratório: murmúrio vesicular rude com estertores crepitantes até ápices. Após análise dos exames laboratoriais, incluindo enzimas
cardíacas, foi diagnosticado edema
agudo de pulmão secundário a pico
hipertensivo e síndrome isquêmica
aguda (infarto agudo do miocárdio
sem supradesnível de ST). Não vinha
usando qualquer medicação e não tinha abandonado o tabagismo ou retornado ao consultório como solicitado.
Exame físico na unidade coronária
• Paciente em EGR, corado, consciente e orientado, hidratado, acianótico
e com taquipnéia leve.
• IMC: 31,2 kg/m2; circunferência abdominal: 112 cm.
• Coração: mesmos achados auscultatórios já descritos. PA: 136/84 mmHg.
• Pulmões: murmúrio vesicular presente e estertores crepitantes até 1/3
médio.
• Pulsos periféricos presentes bilateralmente, edema 2+/4+ bilateral, mole
e indolor. Prescreveu-se enalapril,
carvedilol, furosemida, espironolactona, aspirina, clopidogrel, sinvastatina, enoxiparina e nitroglicerina.
• ECG: ritmo sinusal, freqüência 80
bpm, alterações da repolarização ventricular, onda q de V1–V4, sobrecarga atrial esquerda, sem supradesnivelamento do segmento ST.
Exames complementares
• Troponina: 2,7 ng/ml (VN < 1,0 ng/
ml); CK-MB: 16 U/L (VN < 10 U/
L); CK: 460 U/L (VN < 189 U/L).
• Glicemia de jejum: 122 mg/dL; colesterol total: 209 mg/dL; HDL-C:
58 mg/dL; LDL-C: 125 mg/dL; triglicerídeos: 126 mg/dL, K+: 4,1 mEq/
L e Na+: 137 mEq/L; hemograma e
urina tipo I: normais.
• EcoDopplercardiografia revelava dilatação e déficit contrátil segmentar
do VE (DDVE: 6,3 cm, índice de
MVE: 156 g/m2, FE 41%); AE: 4,2
cm; disfunção diastólica moderada;
insuficiência mitral e aórtica leves;
aumento do AE.
• Coronariografia: artéria DA encontrava-se ocluída em 1/3 médio e artéria CD apresentava lesão não-significativa em 1/3 médio.
• Cintilografia miocárdica demonstrava fibrose sem isquemia ou viabilidade na parede anterior.
Nessa internação recebe alta hospitalar com novos diagnósticos:
1. infarto agudo do miocárdio sem elevação do segmento ST;
2. insuficiência cardíaca.
Optou-se por tratamento clínico
conservador e prescreveu-se: furosemida 40 mg/dia, espironolactona 25 mg/dia,
aspirina 100 mg/dia, clopidogrel 75 mg/
dia, enalapril 20 mg/dia (12/12h), carvedilol 25 mg/dia (12/12h) e sinvastatina 20 mg/dia.
Paciente retorna ao consultório três
semanas após alta hospitalar. Encontrava-se sem queixas, em uso das medicações prescritas e sem fumar desde sua
internação.
• IMC: 29,7 kg/m2,
• PA: 136/68 mmHg e FC: 72 bpm.
• Pulmões limpos e sem edemas.
Na semana seguinte, retornou com
os exames solicitados e estava com o exame físico inalterado (PA: 138/67 mmHg
e FC: 66 bpm):
• glicemia de jejum: 116 mg/dL; glicemia após duas horas da ingestão de
75 g de dextrosol: 152 mg/dL; HbA1c:
6,9% (VN < 6,0%); colesterol total:
188 mg/dL; HDL-C: 55 mg/dL;
LDL-C: 112 mg/dL; triglicerídeos:
119 mg/dL;
• uréia: 52 mg/dL; creatinina: 1,1 mg/
dL; ácido úrico: 6,3 mg/dL; K+: 4,0
mEq/L e Na+: 138 mEq/L; TGO: 27
mg/dL; TGP: 51 mg/dL e CK: 42 U/
L; hemograma e urina tipo I: normais.
MRPA
Comportamento anormal da PA sistólica, comportamento normal da PA
diastólica. Exame durante uso de medicação anti-hipertensiva.
A MRPA confirma hipertensão
mascarada, isto é, PA normal no consultório e anormal pela MRPA e constata
PA mais elevada pela manhã. Foi associada amlodipina 5 mg/noite ao esquema anti-hipertensivo e, com base nos estudos REVERSAL, PROVE-IT e TNT,
que evidenciaram o benefício do uso
Hipertensão 2006; 9(3): 96–99
05 - Caso Clinico.pm6
97
18/05/07, 11:41
97
TABELA 2
MÉDIAS DO EXAME, TOTAL, POR DIA, POR TURNO E CARGA PRESSÓRICA
(excluindo as medidas do 1o dia)
PAS
PAD
Médias (mmHg)
158,8
75,9
Cargas pressóricas
88,2%
11,8%
Médias – Clínica
146,5
73,0
Médias – 1 dia
153,8
78,2
Médias – Manhã
169,9
82,4
Médias – Noite
146,3
68,1
o
Protocolo da II Diretriz em MRPA
FIGURA 1
Pressões por turnos da PA sistólica e diastólica
da atorvastatina, em pacientes coronariopatas, no controle lipídico e nos desfechos cardiovasculares, foi iniciada
atorvastatina na dose de 80 mg/noite no
lugar da sinvastatina sugerindo-se acompanhamento por automedida da pressão
arterial (tabela 2 e figura 1).
Discussão
05 - Caso Clinico.pm6
drome metabólica os pacientes que apresentam pelo menos três dos seguintes fatores: obesidade abdominal (CA > 102
cm em homens e CA > 88 cm em mulheres); triglicerídeos ≥ 150 mg/dL; HDL-
Como abordagem prioritária deste
caso foi enfatizada a mudança no estilo
de vida, com dieta adequada, exercícios
físicos regulares e abandono do tabagismo, com o objetivo de reduzir o risco
cardiovascular. A terapia medicamentosa foi reiniciada com terapia combinada
anti-hipertensiva e um hipolipemiante,
no caso um inibidor da enzima de conversão da angiotensina associado a um
diurético tiazídico e uma estatina, respectivamente, com o objetivo de adequar
o paciente às metas, além de prevenir o
TABELA 3
COMPONENTES DA SÍNDROME METABÓLICA SEGUNDO O NCEP-ATP III
Este é um caso clínico freqüente na
nossa prática diária, onde o paciente, por
ser assintomático, não procura nem segue as orientações médicas. O paciente
do caso descrito chega ao consultório
com hipertensão, glicemia de jejum alterada e obesidade abdominal, conferindo o diagnóstico de síndrome metabólica, além de outros fatores de risco cardiovascular, como tabagismo, idade
avançada e sedentarismo. O National
Cholesterol Educational Program´s
Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP
III) reconhece como portadores da sín-
98
Protocolo da II Diretriz em MRPA
C < 40 mg/dL em homens e < 50 mg/dL
em mulheres; pressão arterial ≥ 130 ou
≥ 85 mmHg e glicemia de jejum ≥ 110
mg/dL. Este é um problema de saúde atual, atingindo principalmente populações
de países desenvolvidos e em desenvolvimento (tabela 3).
De acordo com o escore de Framingham, calculado na primeira consulta (antes de o paciente apresentar o
evento coronariano agudo), que estima
a incidência de eventos cardiovasculares (angina, infarto e morte) relacionando diversos fatores de risco, este
paciente apresenta um risco de 37% em
dez anos, o que confere alto risco cardiovascular. Neste caso, as metas de tratamento devem ser: glicemia de jejum < 110
mg/dL, glicemia pós-prandial (2h) < 140
mg/dL, colesterol total < 200 mg/dL, HDLC > 45 mg/dL e LDL-C < 100 mg/dL,
triglicerídeos < 150 mg/dL, PA < 130/
85 mmHg e perda sustentada do peso de
5% a 10%.
Componentes
Níveis
Obesidade abdominal por meio de circunferência abdominal
Homens
Mulheres
> 102 cm
> 88 cm
≥ 150 mg/dL
Triglicerídeos
HDL-colesterol
Homens
Mulheres
< 40 cm
< 50 cm
≥ 130 mmHg ou ≥ 85 mmHg
Pressão arterial
≥ 110 mg/dL
Glicemia de jejum
A presença de Diabetes mellitus não exclui o diagnóstico de Síndrome Metabólica
Hipertensão 2006; 9(3): 96–99
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agravamento metabólico e a hipertrofia
ventricular esquerda. Salientamos que,
para os pacientes com síndrome metabólica de médio e alto risco (risco de
DAC ≥ 10% em dez anos), deve ser recomendado o uso contínuo de aspirina
em baixas doses.
Em um segundo momento, provavelmente como conseqüência de hábitos
inadequados mantidos e resistência aos
medicamentos prescritos, encontramos o
paciente com doença cardiovascular: cardiopatia isquêmica dilatada por aterosclerose coronariana, sendo medicado
com furosemida, espironolactona, enalapril, carvedilol, aspirina, clopidogrel e
sinvastatina.
Nesse momento, o paciente passa
a ter metas mais rigorosas, objetivandose níveis de LDL-C < 70 mg/dL, além
do preciso controle da glicemia e da pressão arterial (< 130/85 mmHg).
Tendo em vista que não foram alcançadas as metas desejadas, foi trocada
a estatina. Ratificamos a importância da
manutenção indefinida da terapia hipolipemiante estabelecida após a obtenção dos níveis recomendados do perfil lipídico, como também o acompanhamento trimestral no primeiro ano das
provas de função hepática (TGP, em
particular) e da enzima muscular (CK).
Após o primeiro ano, recomenda-se realizar esses exames a cada seis ou doze
meses.
Nos pacientes com sobrepeso, recomenda-se o uso de medicamentos para
obesidade, desde que acompanhados de
comorbidades e que não tenham perdido 1% do peso inicial por mês após um a
três meses de tratamento não-medica-
mentoso. A sibutramina foi testada em
vários estudos, mostrando-se eficaz na
redução de peso, com melhora dos
parâmetros metabólicos, boa tolerabilidade e segurança. É observado aumento da PA sistólica e diastólica, sendo
necessário às vezes um ajuste da medicação anti-hipertensiva. Outra opção
segura para esses pacientes seria o
orlistate.
Os estudos epidemiológicos mostram relação direta e independente entre
valores da glicemia e a doença cardiovascular; sendo assim, a normoglicemia
e sua manutenção a longo prazo deve
ser objetivada. Após a mudança no estilo de vida, e em paciente com a glicemia de jejum < 110 mg/dL e HbA1c
normal, não se deve acrescentar medicações, ao passo que nos pacientes com
glicemia < 110 mg/dL e HbA1c aumentada ou glicemia ≥ 110 mg/dL e ≤ 140
mg/dL, independentemente do valor da
HbA1c, está indicado o uso de metformina ou glitazona ou acarbose ou glinidas.
A realização da MRPA neste paciente teve como objetivo:
1. avaliar a presença de efeito do avental branco, que poderia tornar desnecessário o ajuste da terapia anti-hipertensiva;
2. diagnosticar a hipertensão mascarada, que obrigaria uma implementação de medicação anti-hipertensiva
adicional.
A hipertensão mascarada é entidade freqüente entre os hipertensos aparentemente controlados (segundo Mallion et
al. representa 40,3% dos pacientes hipertensos tratados que estão com PA < 140/
90 mmHg no consultório) e tem risco
cardiovascular semelhante aos hipertensos tratados e não-controlados, fazendose necessário o ajuste terapêutico dos
anti-hipertensivos.
Bobrie et al. demonstraram risco cardiovascular aumentado na ordem de 2,06 em pacientes com hipertensão mascarada, semelhante ao hipertenso sem controle. Já o hipertenso do avental branco teve risco calculado de 1,18, semelhante ao hipertenso controlado.
A MRPA confirmou o diagnóstico
de hipertensão mascarada e demonstrou
que a PA era mais elevada pela manhã
do que quando comparada com a do turno da noite e, como evidenciado em metanálise, a associação de dois fármacos
apresenta uma redução dos níveis pressóricos mais significativa em relação
ao aumento isoladamente. Desse modo
foi prescrito um antagonista do canal
de cálcio à noite, objetivando um melhor controle da PA em ambos os turnos.
É importante salientar que os valores sugeridos pelas diretrizes como metas para controle da pressão arterial são
aplicáveis às obtidas no consultório, havendo a necessidade de estabelecer os
valores ideais na MAPA e na MRPA,
considerando os subgrupos de risco cardiovascular. Mas, certamente, a PA média de 158,8/75,9 mmHg obtida pela
MRPA está muito elevada para o paciente em questão, elevando seu risco cardiovascular, necessitando assim de ajuste terapêutico.
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Fundo de olho em hipertensos:
perspectivas além da
classificação KW
The retinal examination in hypertensive patients: perspectives beyond KW
classification
Resumo
Autor:
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EPIDEMIOLOGIA
Miguel Gus
Unidade de Hipertensão/Serviço de Cardiologia,
Hospital de Clínicas de Porto Alegre
Palavras-chave: hipertensão, artérias da retina,
estratificação de risco.
Key words: hypertension, retinal artery, risk assessment.
O exame de fundo de olho tem sido recomendado na avaliação de hipertensos para identificação de dano em órgão-alvo.
A tradicional classificação de Keith-Wagener (KW) apresenta limitações, principalmente devido à grande variação inter e intraobservador. Recentes estudos observacionais, utilizando análise da fotografia do fundo de olho com métodos manuais, identificaram que o estreitamento arteriolar é um fator de risco
independente, até mesmo dos níveis pressóricos, para a ocorrência de eventos cardiovasculares primordiais. O desenvolvimento de novas técnicas de análise semi-automática abre a
perspectiva para utilização do fundo para melhor estratificação de risco, principalmente em indivíduos hipertensos.
Abstract
The retinal examination has been recommended in the
evaluation of hypertensive patients in order to identify target organ
damage. The traditional classification of Keith-Wagener (KW)
has some pitfalls such as the great variability inter and intra
observer. Recent longitudinal studies, analyzing retinal images
with a manual technique, recognized that retinal arteriolar
narrowing is an independent risk to the occurrence of major
cardiovascular events. The development of new techniques,
using semi-automatic methods, opens a new perspective of a
better risk stratification, specially among hypertensive patients.
Introdução
Endereço para correspondência:
Serviço de Cardiologia – Hospital de Clínicas de Porto Alegre
Rua Ramiro Barcelos, 2.350 – sala 2060
90035-903 – Porto Alegre – RS
E-mail: [email protected]
Financiado pelo Hospital das Clínicas de Porto Alegre.
Recebido em 29/11/2005. Aceito em 21/03/2006.
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06 - EPI fundo de olho.pm6
A doença cardiovascular situa-se entre as principais causas de morte em todo o mundo. Nos países desenvolvidos há
muito se constitui na principal causa. De acordo com estimativas atuais, quase 62 milhões de norte-americanos são portadores de pelo menos uma patologia cardiovascular e, anualmente, um milhão são acometidos de morte súbita1. No mundo, mais de 20 milhões de indivíduos morrem subitamente
todos os anos e grande parte dessas pessoas não apresentam
qualquer sintoma antes do episódio2. No Brasil estima-se que
aproximadamente 300 mil mortes anuais são atribuídas à
doença cardiovascular3.
Hipertensão 2006; 9(3): 100–103
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Estudos epidemiológicos têm identificado fatores de risco associados à doença cardiovascular4. Dentre os atualmente
modificáveis, classicamente encontram-se hipertensão, dislipidemia, diabetes, obesidade, tabagismo e sedentarismo.
Mais recentemente, outros fatores de risco associados ao processo de inflamação da placa aterosclerótica, à disfunção endotelial e ao estado de coagulabilidade têm sido identificados5,6. Diante da magnitude dessa patologia, medidas preventivas, particularmente em hipertensos, têm sido estudadas. Tais
medidas visam à identificação de indivíduos de maior risco e
que se beneficiariam de atitudes terapêuticas que possibilitam
a diminuição da ocorrência de eventos cardiovasculares.
A estratificação de risco
Ensaios clínicos têm demonstrado que o benefício da utilização de hipolipemiantes, como as estatinas, no contexto da
prevenção primária, quando se compara ao da prevenção secundária, é duas a três vezes menor. Isto sinaliza que a abordagem terapêutica torna-se mais eficaz quanto maior for o
risco do indivíduo. Para a obtenção de resultados mais eficazes em indivíduos assintomáticos, recomenda-se a utilização de métodos não-invasivos capazes de identificar aqueles de maior risco7.
As diretrizes atuais que abordam a prevenção primária
da doença coronariana têm preconizado a avaliação do risco
de indivíduos adultos por meio do Escore de Risco de Framingham. Fatores como sexo, idade, colesterol total, HDL-colesterol, tabagismo e pressão sistólica são utilizados para cálculo
da estimativa de risco para ocorrência de eventos coronarianos em dez anos8,9. A utilização de estatinas tem sido preconizada para indivíduos considerados de risco intermediário (entre 10%–20%), sendo esta uma faixa que pode englobar até
40% dos indivíduos adultos norte-americanos10.
Apesar de serem amplamente usados na prática clínica,
modelos baseados nos fatores de risco tradicionais têm limitações em sua capacidade de discriminar quem irá desenvolver eventos, podendo ser ineficazes no cálculo do risco em
uma parcela significativa de indivíduos (25%–50%). Particularmente, na estratificação de hipertensos esta questão tornase importante, pois pode determinar o quanto agressiva deve
ser a intervenção terapêutica para baixar a pressão. Novas estratégias, como a identificação de novos marcadores que avaliam a vulnerabilidade da placa, o estado pró-trombótico e a
vulnerabilidade miocárdica têm sido estudadas para melhor
estratificação do risco coronariano5. Com isso, existiria uma
otimização do benefício de abordagens mais intensivas na prevenção primária, tal como a utilização de antiadesivos plaquetários, estatinas ou associação de anti-hipertensivos5.
A utilização do exame de fundo de olho
na estratificação de risco
Tradicionalmente, diretrizes têm recomendado utilização
do exame de fundo de olho para identificação de dano em
órgão-alvo de pacientes hipertensos11,12. No entanto, essas re-
comendações são baseadas nos achados de estudos mais antigos utilizando-se a classificação de Keith-Wagener (KW), com
algumas limitações, tais como: a utilização de oftalmoscopia
direta, que pode ter uma variabilidade interobservador significativa (20%–42%), a inadequada aferição dos desfechos cardiovasculares considerando-se os parâmetros atuais e, principalmente, a falta de controle para possíveis vieses de confusão. Como conseqüência, o valor da oftalmoscopia direta, no
atendimento de hipertensos, tem sido questionado13.
Analisando-se de uma forma mais global, o exame do
fundo de olho pode oferecer oportunidade única de exame nãoinvasivo in vivo para avaliação da relação entre características
arteriolares e o risco de doença cardiovascular. No entanto,
apenas mais recentemente essa relação tem sido mais intensamente avaliada em estudos prospectivos que utilizam a análise de fotografias digitalizadas da retina e a ocorrência de diversos desfechos cardiovasculares, intermediários ou primordiais.
Wong et al., em um estudo baseado na coorte do ARIC
(Atherosclerosis Risk in Communities Study), com 5.628 adultos entre 49 e 73 anos seguidos por um período médio de três
anos, avaliaram a relação entre estreitamento arteriolar na fundoscopia e a incidência de hipertensão. Identificou-se que
valores da relação do diâmetro arteriolar e venoso (relação A/
V) incluídos no quintil mais baixo (0,57 a 0,79) se associaram
significativamente com o diagnóstico de hipertensão, independentemente de outros fatores de risco, inclusive os valores
pressóricos basais (RR 1,61; IC 95% : 1,27–2,04). Esses achados sugerem que a fundoscopia pode fornecer informações
sobre o status cardiovascular do indivíduo e a sua probabilidade de desenvolver, no futuro, doença cardiovascular14.
Com resultados mais conflitantes, esse mesmo modelo
de investigação tem sido utilizado para avaliar a relação entre
os achados fundoscópicos e a incidência de eventos cardiovasculares primordiais, tais como acidente vascular encefálico, mortalidade por qualquer causa, insuficiência cardíaca e
doença coronariana.
Em uma análise da mesma coorte do ARIC, com 10.358
indivíduos de ambos os sexos seguidos por 3,5 anos, encontrou-se associação significativa entre a presença de qualquer
alteração retiniana e a incidência de acidente vascular encefálico (RR 3,1; IC 95% 1,7 – 5,7). Houve associação inversa
entre a relação A/V e a incidência de AVE (p = 0,03), independentemente de outros fatores de risco, inclusive pressão arterial e glicemia de jejum15.
Quanto à associação entre alterações fundoscópicas e
mortalidade, não foi encontrada associação entre estreitamento
arteriolar e mortalidade após o período de dez anos de acompanhamento em uma coorte com 4.929 indivíduos entre 43 a
84 anos16.
Análise de 11.612 indivíduos de ambos os sexos por sete
anos, igualmente da mesma coorte do ARIC, demonstrou que
a presença de qualquer alteração retiniana associou-se significativamente com incidência de insuficiência cardíaca em
indivíduos sem hipertensão ou diabetes (RR 2,9; IC 95% 1,5
– 5,9). No entanto, na análise restrita da relação A/V não houve uma associação após ajuste para outros fatores de confusão
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(RR 1,18; IC 95% 0,95 – 1,48)17. Quanto à incidência de doença coronariana, uma outra análise com 9.648 indivíduos de
ambos sexos, com idade entre 51 e 71 anos, acompanhados
por 3,5 anos, demonstrou que o estreitamento arteriolar se
associou significativamente com doença coronariana em mulheres (RR 2,2; IC 95% 1,0 – 4,6), mas não em homens (RR
1,1 ; IC 95% 0,7 – 1,8)18.
Essa mesma questão foi avaliada em outra coorte de 560
homens hipertensos acompanhados por oito anos. A presença
de estreitamento arteriolar focal ou generalizado associou-se
significativamente à ocorrência de eventos coronarianos (RR
2,9; IC 95: 1,3 – 6,2), independentemente de outros fatores de
risco, inclusive dos níveis de pressão arterial. Os autores concluem que o estreitamento arteriolar, identificado pelo exame de
fundo de olho, pode ser considerado como fator de risco independente para a ocorrência de eventos macrovasculares e pode
ser utilizado na estratificação de risco de hipertensos. No entanto, ao contrário dos anteriormente descritos, a fundoscopia
nesse estudo foi realizada por método direto e sem uso de
midriáticos, o que poderia acarretar aferições imprecisas19.
O conjunto dos resultados desses estudos permite que
sejam projetadas algumas linhas de investigação. Primeiramente, deve-se encontrar o real valor das alterações vasculares do fundo de olho na estratificação de risco, considerandose a existência de diferentes estratégias já praticadas com esse
fim. Em segundo lugar, a análise das alterações fundoscópicas
deve ser feita através de um exame que apresente boa reprodutibilidade e que seja de fácil execução, permitindo que sejam desenvolvidos novos métodos de classificação20.
Diante dessa perspectiva, novos métodos de verificação
estão sendo desenvolvidos para aferição mais precisa da relação A/V. Medidas automáticas da relação A/V, a partir da análise, por software específico, da foto digitalizada da retinografia são um exemplo21.
Esses achados abrem a perspectiva da utilização da análise da retinografia de uma forma mais confiável e até mesmo
em ambiente de pouco treinamento na medição dos diâmetros
vasculares.
Conclusões
Hoje é reconhecida a necessidade de se encontrarem modos complementares de estratificação de risco para implementação de intervenções terapêuticas, principalmente em indivíduos situados em uma faixa de risco intermediária para o desenvolvimento da doença cardiovascular. Estudos prospectivos têm indicado que a análise fundoscópica poderia auxiliar
na reestratifição de hipertensão com risco intermediário calculado pela clássica escala de Framingham.
O exame de fundo de olho é uma oportunidade de avaliação do status vascular in vivo. Estudos mais recentes utilizando análise digitalizada da retinografia demonstraram que
existe uma relação inversa entre a relação A/V com a pressão
arterial e a incidência de alguns desfechos primordiais. Portanto, a sua análise mais detalhada poderia ajudar na decisão
do quanto agressiva deve ser a intervenção anti-hipertensiva
em hipertensos de risco global cardiovascular intermediário.
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I.K.; KOENIG, W.; LODDER, R.A.; MARCH, K.; DEMIROVIC, J.; NAVAB, M.;
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Exercício físico e hipertensão
arterial: riscos e benefícios
Physical exercise and hypertension: risks and benefits
Resumo
Autores:
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AVALIAÇÃO DA PRESSÃO ARTERIAL
Cláudia Lúcia de Moraes Forjaz*
Crivaldo Gomes Cardoso Junior
Ellen Aparecida de Araújo
Luiz Augusto Riani Costa
Luiz Teixeira
Ricardo Saraceni Gomides
Laboratório de Hemodinâmica da Atividade Motora da
Escola de Educação Física e Esporte da Universidade
de São Paulo (LAHAM-EEFEUSP)
Palavras-chave: exercício aeróbio, exercício resistido,
pressão arterial, hipertensão, resposta hiper-reativa.
Key words: aerobic exercise, resistance exercise, blood
pressure, hypertension, hypertensive response.
O exercício físico tem sido recomendado para a prevenção e tratamento não-medicamentoso da hipertensão arterial.
Entretanto, é importante diferenciar as respostas dos exercícios
aeróbios e resistidos e ponderar seus riscos e benefícios. Os
exercícios resistidos não apresentam, cronicamente, efeito hipotensor em hipertensos e, durante sua execução, observa-se
um pico de pressão arterial muito acentuado, que não pode
ser controlado, pois a medida indireta da pressão arterial nesta situação não é válida. Por outro lado, os exercícios aeróbios
reduzem a pressão arterial de repouso, 24 horas e exercício de
hipertensos, e, durante sua execução, apenas a pressão arterial sistólica aumenta. Esse aumento pode ser controlado pelo
ajuste da intensidade e pela medida auscultatória durante a
execução do exercício. É interessante observar ainda que a
resposta exacerbada da pressão arterial durante o exercício
aeróbio progressivo é utilizada para avaliar o risco futuro de
os normotensos se tornarem hipertensos e de hipertensos terem complicações clínicas. Essa medida também permite identificar indivíduos cuja pressão arterial precisa ser monitorada
durante o treinamento físico. Concluindo, o treinamento aeróbio
é o recomendado para hipertensos devido a seus benefícios comprovados e a seu baixo risco. Ele pode ser complementado pelo
treinamento resistido, que traz benefícios musculoesqueléticos,
mas deve ser executado com cuidado.
Abstract
*Endereço para correspondência:
Av. Prof. Mello Moraes, 65 – Butantã
05508-900 – São Paulo – SP
Tel.: (11) 3091-3136
Fax: (11) 3813-5921
E-mail: [email protected]
Financiado pela FAPESP, CNPq e CAPES
Recebido em 29/11/2005. Aceito em 21/03/2006.
104
Physical exercise is recommended as part of the nonpharmacological treatment of hypertension. Nevertheless, it
is important to differentiate between aerobic and resistance
exercises’ effects, and to balance exercise benefits and risks.
Resistance exercise does not have chronic hypotensive effects
in hypertensives, and during its execution, there is an
expressive increase in blood pressure that cannot be controlled,
because indirectly blood pressure measurement techniques are
not valid in this situation. On the other hand, aerobic exercise
reduces resting, 24-hour and exercise blood pressures in
hypertensive subjects, and during its execution, only systolic
blood pressure increases expressively. This increase can be
controlled by exercise intensity adjustment, and the
auscultatory measurement of blood pressure. It is also
interesting to observe that exacerbated blood pressure increase
during progressive aerobic exercise is useful to identify
normotensives with probability of becoming hypertensives, and
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hypertensives with greater morbidity. Moreover, this blood
pressure response to exercise helps to identify subjects, whose
blood pressure levels should be monitored during exercise
training. In conclusion, aerobic exercise is the type of training
recommended to hypertensives because of its proved benefits
and low risks. It might be complemented by resistance training,
which results in muscle benefits, but should be performed with
caution.
Introdução
A inatividade física está relacionada ao maior risco de
desenvolvimento de hipertensão arterial. De fato, até mesmo
o engajamento em atividades físicas não-programadas pode
promover ganho substancial no controle da pressão arterial.
No entanto, vale ressaltar que essa relação fica mais bem evidenciada com atividades de lazer e mais vigorosas1. Além disso, a prática de atividades físicas tem efeitos hipotensores bastante conhecidos e comprovados em indivíduos hipertensos,
auxiliando no controle da pressão arterial desses pacientes2.
Por esses motivos, o exercício físico regular tem sido recomendado como parte integrante e importante da prevenção e
reabilitação da hipertensão arterial, conforme explícito nas V
Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial3.
Entretanto, quando o assunto versa sobre o exercício físico, torna-se importante separar os efeitos dos exercícios aeróbios dos resistidos. Os primeiros dizem respeito a exercícios
realizados de forma cíclica, envolvendo grandes grupos musculares, com intensidade leve a moderada e longa duração,
sendo exemplos típicos andar, correr, nadar, dançar etc. Por
outro lado, os exercícios resistidos, também conhecidos como
exercícios de força ou musculação, caracterizam-se pela contração de um determinado segmento corporal contra uma resistência que se opõe ao movimento4. Esses exercícios podem ser realizados com intensidade leve, moderada ou serem
intensos. As características mecânicas diferenciadas dos exercícios aeróbios e resistidos fazem com que eles desencadeiem
efeitos cardiovasculares distintos e, principalmente, produzam
alterações diferentes na pressão arterial.
Dessa forma, ao se discutirem os efeitos do exercício em
hipertensos é importante diferenciar os efeitos desses dois tipos de exercícios, ponderando seus possíveis benefícios e riscos. Os benefícios dizem respeito à capacidade de a prática
regular do exercício reduzir a pressão arterial dos pacientes
(efeito crônico do exercício). Por outro lado, os riscos se relacionam ao pico de pressão arterial atingido durante a execução do exercício, que pode levar à ruptura de aneurismas cerebrais preexistentes5. Nesse sentido, é importante ressaltar que
a presença de aneurismas cerebrais é mais comum em hipertensos que em normotensos6. Uma forma de controlar o risco
envolvido no exercício é medir a pressão arterial durante sua
execução, porém a aplicabilidade e a validade dessa medida
também diferem entre os exercícios aeróbios e resistidos. Cabe
ainda lembrar que a medida da pressão arterial durante o exercício também tem sua utilidade na triagem de risco de indivíduos normo e hipertensos.
Com base nas considerações anteriores, este artigo versará sobre os benefícios e riscos dos exercícios resistidos e
aeróbios nos pacientes hipertensos, discutindo a aplicabilidade e validade da medida da pressão arterial durante o exercício.
Efeito crônico do treinamento físico
resistido na pressão arterial
Classicamente, o treinamento físico aeróbio é o que promove importante resposta hipotensora em pacientes hipertensos. Entretanto, nos últimos dez anos o interesse científico
pelos efeitos do treinamento resistido sobre o sistema cardiovascular tem crescido sobremaneira. Contudo, os dados científicos existentes ainda são escassos e controversos.
Uma metanálise recente, realizada por Cornelissen e
Fagard 7, concluiu que o treinamento resistido reduz a pressão
arterial sistólica e diastólica de repouso em 3,2 e 3,5 mmHg
respectivamente (tabela 1). No entanto, essa metanálise incluiu apenas nove estudos, que englobaram diferentes populações (normotensos e hipertensos, com ou sem a terapia medicamentosa) e também diferentes protocolos de treinamento
(intensidades variando de 30% a 90% de uma repetição máxima – 1RM). Dessa forma, os resultados obtidos não podem
ser extrapolados para nenhuma população ou situação específica. De fato, quando separamos os estudos de acordo com a
população estudada, observa-se que vários estudos com normotensos 8,9 verificaram queda da pressão arterial após o treinamento resistido, enquanto que, dos quatro estudos realizados com hipertensos, em três deles 10-12 a pressão arterial não
se modificou com o treinamento (tabela 2). Vale ressaltar que
nesses estudos foram utilizados exercícios de alta intensidade, o
que pode ter influenciado nos resultados, visto que no estudo13
realizado com treinamento de baixa intensidade (40% de 1RM)
houve uma pequena redução da pressão arterial diastólica.
Dessa forma, fica claro que os dados com hipertensos
ainda são muito escassos para que qualquer conclusão possa
ser tirada. Com os dados disponíveis, não há embasamento
para se afirmar que o treinamento resistido tenha efeito hipotensor a longo prazo em indivíduos hipertensos.
Efeito agudo dos exercícios resistidos na
pressão arterial
Apesar do efeito hipotensor crônico do treinamento resistido não estar demonstrado na população hipertensa, esse
exercício é recomendado nesta população, em complemento
ao exercício aeróbio, em função de seus importantes benefícios musculoesqueléticos14, que são primordiais para a manutenção da saúde, sobretudo em mulheres e nos idosos2. Dessa
forma, torna-se importante discutir a segurança desse tipo de
exercício físico para indivíduos hipertensos.
As respostas cardiovasculares aos exercícios resistidos
foram pouco estudadas. No entanto, os estudos existentes relatam aumentos expressivos das pressões arteriais sistólica e
diastólica durante a sua execução15, e os valores máximos
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TABELA 1
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CARACTERÍSTICAS DA POPULAÇÃO, CARACTERÍSTICAS DOTREINAMENTO RESISTIDO
(INTENSIDADE, DURAÇÃO E FREQÜÊNCIA SEMANAL) E A MUDANÇA DA
PRESSÃO ARTERIAL NOS ESTUDOS INCLUÍDOS NA METANÁLISE DE CORNELISSEN E FAGARD7.
População
Intensidade
% de 1RM
Duração
semanal
Freqüência
semanal
Harris e Holly
1987
HT
Circuito 40%
9
3
PAS = +0,9 (-8,7 a 10,5)
PAD = -2,5 (-10,0 a 5,0)
Cononie et al.
1991
HT
Dinâmico
72%–79%
26
3
PAS = -3,0 (-16,2 a 10,2)
PAD = 0,0 (-14,7 a 14,7)
Blumenthal et al.
1991
HT
Não relata
16
2
PAS = +2,0 (-4,1 a 8,1)
PAD = -1,0 (-4,4 a 2,4)
Cononie et al.
1991
NT
Dinâmico
72%–79%
26
3
PAS = -3,0 (-11,9 a 5,9)
PAD = -4,0 (-12,5 a 4,5)
Katz e Wilson
1992
NT
Circuito 30%
6
3
PAS = -7,1 (-15,7 a 1,5)
PAD = -5,1 (-10,9 a 0,7)
Wiley et al.
1992
NT
Estático 30%
8
3
PAS = -15,3 (-22,5 a -8,1)
PAD = -16,5 (-24,6 a -8,4)
Van Hoof et al.
1996
NT
Dinâmico
70%–90%
22
2
PAS = 0,0 (-10,6 a 10,6)
PAD = -3,0 (-14,1 a 8,1)
Tsutsumi et al.
1997
NT
Dinâmico
55%–65%
12
3
PAS = -16,8 (-28,4 a -5,2)
PAD = -8,7 (-16,1 a -1,3)
Resultado da PA (mmHg)
(95% dos limites de confiança)
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Autor
Dinâmico
75%–85%
PAS = -9,5 (+22,4 a 3,4)
PAD = -6,3 (-14,1 a 1,5)
Wood et al.
2001
NT
Dinâmico
72%–79%
12
3
PAS = -1,2 (-24,2 a 21,8)
PAD = -4,5 (-15,8 a 6,8)
Vincent et al.
2003
NT
Dinâmico 50%
24
3
PAS = +2,0 (-9,3 a 13,3)
PAD = +1,4 (-4,8 a 7,6)
Dinâmico 80%
PAS = -2,3 (-11,2 a 6,6)
PAD = -4,0 (-10,6 a 2,6)
Efeitos da metanálise
Ponderada pelo n
PAS=- 3.2 (-7,1 a +0,7) p = 0,10
PAD=- 3,5 (-6,1 a -0,9) p < 0,01
Ponderada por 1/σ2
PAS=-6,0 (-10,4 a -1,6) p < 0,01
PAD=-4,7 (-8,1 a -1,4) p < 0,01
HT – hipertensos; NT – normotensos; PA – pressão arterial; PAS – pressão arterial sistólica; PAD – pressão arterial diastólica
TABELA 2
EFEITO DO TREINAMENTO RESISTIDO NA PRESSÃO ARTERIAL SISTÓLICA (PAS) E
PRESSÃO ARTERIAL DIASTÓLICA (PAD) DE INDIVÍDUOS HIPERTENSOS7.
106
Autor
PAS
PAD
Blumenthal et al., 1991
Sem diferença significativa
Sem diferença significativa
Cononie et al., 1991
Sem diferença significativa
Sem diferença significativa
Harris e Holly, 1987
Sem diferença significativa
Diminuição de 4 mmHg
Van Hoof et al., 1996
Sem diferença significativa
Sem diferença significativa
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TABELA 3
RESPOSTA MÁXIMA DA PRESSÃO ARTERIAL SISTÓLICA (PAS) E PRESSÃO ARTERIAL DIASTÓLICA (PAD) NOS ESTUDOS
QUE MEDIRAM A PRESSÃO ARTERIAL DURANTE O EXERCÍCIO RESISTIDO. MODIFICADO DE FORJAZ ET AL.15
Autor
Casuística
Exercício
Medida da pressão
arterial
Resposta máxima
(mmHg)
Harris & Holly, 1987
Hipertensos
40% de 1RM
Auscultatória
PAS: 155 ± 12
Jovens, Idosos
10RM, 10RM–2 kg
10RM–4,5kg
Auscultatória
PAS: 165 ± 5
Lamotte et al., 2005
Cardiopatas
40% e 70% de 1RM
Plestimográfica
PAS: 213 ± 25
Fleck & Dean, 1987
Atletas Novatos,
Controles
50%, 70%, 80% e
90% de 1RM
Intra-arterial
PAS: 190
Haslam et al., 1988
Cardiopatas
20%, 40%, 60% e
80% de 1RM
Intra-arterial
PAS: 215 ± 7
MacDougall et al., 1985
Atletas
80%, 90%, 95% e
100% de 1RM
Intra-arterial
PAS: 320
MacDougall et al., 1992
Jovens Saudáveis,
Atletas
50%, 70% e
87,5% de 1RM
Intra-arterial
PAS: 263 ± 8
McCartney et al., 1993
Saudáveis
60% e 80% de 1RM
Intra-arterial
PAS: 260 ± 9
Nery, 2005
Saudáveis
Hipertensos
40%, 80% e
100% de 1RM
Intra-arterial
PAS: 231 ± 16
Oliver et al., 2001
Cardiopatas
50% de 1RM
Intra-arterial
PAS: 180 ± 14
Palatini et al., 1989
Hipertensos
Normotensos
90% de 1RM
Intra-arterial
PAS: 345
Saudáveis
50%, 70%, 80%, 85% e
87,5% de 1RM
Intra-arterial
PAS: 360
Wiecek et al., 1990
Cardiopatas
40% e 60% de 1RM
Intra-arterial
PAS: 249 ± 16
Lentini et al., 1993
Atletas
95% de 1RM
Intra-arterial
PAS: 270 ± 21
Wescott & Howes, 1983
Sale et al., 1994
variam muito, como se observa na tabela 3. Vários fatores podem explicar essa grande variação de resultados, sendo os principais a intensidade do exercício, o número de repetições, atingir ou não a fadiga concêntrica e, principalmente, a técnica da
medida de pressão arterial.
Em relação à intensidade, alguns autores16 têm demonstrado que, para o mesmo número de repetições, quanto maior
for a intensidade, maior é o aumento da pressão arterial. Da
mesma forma, ao longo de uma série de exercícios, mesmo
que a intensidade seja mantida, à medida que as repetições
vão sendo realizadas, a pressão arterial vai se elevando, e
os maiores picos de pressão arterial são atingidos próximo
à fadiga concêntrica17,18. Assim, se exercícios de diferentes
intensidades forem realizados até a fadiga concêntrica, valores máximos semelhantes de pressão arterial serão atingidos18.
Em relação à forma da medida da pressão arterial, Wiecek
et al.17 demonstraram que a medida indireta auscultatória da
pressão arterial, realizada imediatamente após a finalização
do exercício resistido, subestima em mais de 30% os valores
reais obtidos durante o exercício e, mesmo quando a medida é
realizada durante a execução do exercício em um membro
passivo, os valores são subestimados em mais de 15%.
Esses são resultados bastante relevantes do ponto de vista clínico, visto que alguns podem pensar que, para controlar
o aumento da pressão arterial durante o exercício resistido,
basta medir essa pressão e interromper o exercício caso ela
aumente muito. Porém, os resultados anteriores demonstram
que isso não pode ser feito, pois não existem métodos nãoinvasivos de medida da pressão arterial validados para esse
exercício.
Diante do exposto, os exercícios resistidos podem representar uma situação de risco para hipertensos, devido ao fato
de promoverem grandes aumentos da pressão arterial. Esse
risco pode ser minimizado com a realização de exercícios
de baixa intensidade e interrompendo-se o exercício antes
da fadiga concêntrica, ou seja, quando a velocidade do
movimento começa a diminuir e nota-se, no executante, a
tendência à realização da manobra de Valsalva. Porém, esse
risco não pode ser evitado ou controlado, pois não é possível
medir, com técnicas não-invasivas, a pressão arterial durante
o exercício.
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de treinamento aeróbio realizado em cicloergômetro, três vezes na semana, com intensidade entre 50% e 70% do consumo
pico de oxigênio (VO2pico), promoveu queda da pressão arterial clínica em indivíduos normotensos, hipertensos do avental
Em relação aos exercícios aeróbios, eles são os classicabranco e hipertensos sustentados (figura 1, painéis A e B).
mente recomendados quando o objetivo é obter benefícios
Embora a redução da pressão arterial clínica pelo treinacardiovasculares e, em especial, redução da pressão arterial. Vámento físico aeróbio já esteja bem demonstrada, o efeito desrios estudos observaram diminuição da pressão arterial após o
se treinamento sobre a pressão arterial de 24 horas, avaliada
treinamento aeróbio em pacientes hipertensos. A metanálise
pela monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA),
mais recente sobre esse assunto19 observou quedas médias de
ainda não está totalmente determinado. Alguns autores21–24
3,0 e 2,4 mmHg para as pressões arteriais sistólica e diastólica,
verificaram redução da pressão arterial de 24 horas, enquanto
respectivamente, após o treinamento aeróbio. Cabe ressaltar
outros10,25–27 não observaram nenhuma influência. Em nosso
que a redução foi maior nos hipertensos (-6,9 e -4,9 mmHg) do
estudo20, não observamos modificação da pressão de 24 horas
que nos normotensos (-1,9 e -1,6 mmHg). De fato, num estudo
(figura 1, painéis C e D), porém o tempo de duração do treinaanterior de nosso laboratório20 verificamos que quatro meses
mento pode ter sido um fator importante, visto que Seals &
Reiling23 não observaram queda da
pressão arterial de 24 horas após
FIGURA
seis meses de treinamento físico,
mas verificaram queda após um
ano. Assim, é possível que seja
necessário um período maior de
treinamento físico para que se observe efeito hipotensor na pressão
arterial de 24 horas.
É importante ressaltar também que o treinamento aeróbio reduz ainda a pressão arterial durante o próprio exercício. Assim, a
pressão arterial medida durante
um exercício de mesma intensidade absoluta é menor após um
período de treinamento aeróbio28
(figura 2). Além disso, nos hipertensos, a pressão arterial medida na
mesma intensidade relativa de esforço também é menor após o treinamento.
Outro aspecto relevante diz
respeito ao uso de tratamento antihipertensivo. Neste sentido, Cade
et al.29 demonstraram que o treinamento físico pode resultar na
diminuição ou mesmo na suspensão dos medicamentos.
Apesar dos resultados na literatura convergirem no sentido de
que o treinamento físico reduz a
pressão arterial, cabe ressaltar que
aproximadamente 25% dos pacientes não apresentam essa resposta com o treinamento aeróbio. Alguns autores30 sugerem que a resposta diferenciada é influenciada
por características genéticas, e polimorfismos ligados ao sistema reEfeito de quatro meses de treinamento físico aeróbio sobre a pressão arterial sistólica (painéis A e C) e diastólica
(painéis B e D), clínicas (painéis A e B) e de 24 horas (painéis C e D) de indivíduos hipertensos sustentados (HT),
nina-angiotensina parecem exercer
hipertensos do avental branco (AB) e normotensos (NT) treinados (barras escuras) e sedentários (barras claras).
um papel importante.
Efeito crônico do treinamento aeróbio
sobre a pressão arterial
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minações genéticas individuais que estabelecem
a responsividade ao treinamento aeróbio. Todas
essas considerações justificam a recomendação
do treinamento aeróbio como parte do tratamento não-medicamentoso para os hipertensos.
FIGURA 2
Efeito agudo dos exercícios
aeróbios na pressão arterial
Tendo em vista que os exercícios aeróbios
trazem benefícios comprovados ao hipertenso,
é importante estabelecer os riscos envolvidos
em sua execução.
A função cardiovascular é intensificada
durante a execução do exercício aeróbio, com o
intuito de manter o aporte sangüíneo necessáPressão arterial sistólica (PAS – linhas com triângulos) e diastólica (PAD – linhas com círculos) medidas
rio para o músculo em atividade. Assim, a fredurante um exercício progressivo até a exaustão em cicloergômetro em um indivíduo hipertenso, antes
(linhas pontilhadas) e após (linhas cheias) quatro meses de treinamento físico aeróbio.
qüência cardíaca, o volume sistólico e, conseqüentemente, o débito cardíaco aumentam durante sua realização, mas ocorre concomitantemente diminuiAlém das características da população, as características
ção da resistência vascular periférica. Esses ajustes resultam
do treinamento também podem influenciar maximizando a
no aumento da pressão arterial sistólica e na manutenção ou
queda da pressão arterial, porém a influência desses fatores
mesmo redução da diastólica33 (figura 3).
ainda precisa ser mais bem estudada. Estudos isolados sugeDessa forma, para se avaliar o risco dessa execução é
rem que programas de treinamento com intensidade menos
importante medir a pressão arterial durante o exercício. No
vigorosa31 e com maior volume32 têm maior efeito hipotensor,
entanto, algumas considerações técnicas precisam ser discutiporém as metanálises que tentaram analisar essas influências
das. A medida da pressão arterial durante o exercício aeróbio
não chegaram a resultados conclusivos2,19. Apesar da controtem sido utilizada em avaliações clínicas e científicas34. Povérsia, é sabido que o programa proposto pelas V Diretrizes
3
rém, todos os métodos empregados para essa medida apresenBrasileiras de Hipertensão Arterial , que recomendam que o
tam limitações e erros consideráveis. De fato, nesta situação,
treinamento físico aeróbio seja conduzido de três a cinco veaté mesmo o método direto intra-arterial pode apresentar lizes na semana, com baixa a moderada intensidade (50% a 70%
mitações; por exemplo, o valor da pressão arterial sistólica
do VO2pico) e longa duração (30 a 60 minutos) traz efeitos
obtido com esse método pode ser superestimado quando o lorelevantes.
cal da medição é movido distalmente35, o que é mais provável
Em resumo, o treinamento físico aeróbio reduz a pressão
de ocorrer durante o exercício. Dessa forma, a medida indirearterial de repouso, ambulatorial e de exercício de indivíduos
ta manual pelo método auscultatório é considerada a mais aprohipertensos. Entretanto, as características do treinamento físipriada para estimar os valores da pressão arterial durante o
co que trazem melhores resultados ainda precisam ser mais
exercício, apesar de também apresentar algumas limitações35,36.
bem investigadas. Além disso, parece claro que existem deter-
FIGURA 3
B
A
Pressão arterial sistólica (PAS, painel A) e diastólica (PAD, painel B) medidas aos 15, 30 e 45 minutos de exercício aeróbio realizado no cicloergômetro em 50% do
VO2máx em um indivíduo hipertenso.
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De fato, com esse método, a medida da pressão arterial sistólica é considerada válida. Porém, os valores diastólicos apresentam grande variabilidade, sendo aceitos do ponto de vista
clínico, mas não científico.
Diversos fatores inerentes ao exercício aeróbio podem
influenciar as respostas da pressão arterial durante sua execução, tais como a intensidade e a duração do exercício. Dessa
forma, quanto maior for a intensidade, maior será a necessidade de aporte sangüíneo para a musculatura exercitada e,
portanto, maior o aumento do débito cardíaco e, conseqüentemente, da pressão arterial sistólica37,38 (figura 2). Esse aumento na intensidade do exercício também é acompanhado por
um aumento da vasodilatação periférica, de maneira que a pressão arterial diastólica não se modifica ou diminui ainda mais37
(figura 2). Por outro lado, a duração do exercício não altera as
respostas das pressões arteriais nem sistólica e nem diastólica
durante o exercício, ou seja, elas se mantêm ao longo de toda
a execução39 (figura 3).
Em vista do exposto, é possível concluir que o exercício
aeróbio também promove aumento da pressão arterial durante
sua execução. Porém, esse aumento ocorre exclusivamente na
pressão arterial sistólica e pode ser controlado pelo ajuste da
intensidade de exercício e pela medida da pressão arterial durante o exercício com a técnica auscultatória.
Resposta excessiva da pressão arterial ao
exercício
A medida da pressão arterial durante o exercício aeróbio
possui outras aplicações clínicas relevantes, além de avaliar a
segurança do exercício para o hipertenso. Nesse sentido, destaca-se a resposta hiper-reativa ao exercício.
Como a hipertensão arterial é um importante fator de risco para a morbidade e mortalidade cardiovasculares40, é de
extrema importância identificar as pessoas com maior probabilidade de desenvolver hipertensão3. Nesse sentido, acreditase que o quadro clínico da hipertensão seja precedido por um
estado pré-hipertensivo, caracterizado por anormalidades da
reatividade cardiovascular a estímulos ambientais e comportamentais, como o exercício aeróbio41.
Assim, a avaliação da resposta da pressão arterial durante um exercício dinâmico progressivo (teste de esforço) parece ter um importante papel no prognóstico das pessoas. Um
número crescente de trabalhos demonstra que o aumento exacerbado da pressão arterial no exercício está relacionado a um
risco elevado de desenvolver hipertensão arterial no futuro42.
Singh et al.43, estudando a população de Framingham, avaliaram mais de 2.000 indivíduos com seguimento de oito anos e
demonstraram uma correlação positiva entre o aumento da
pressão arterial diastólica no exercício aeróbio e a incidência
futura de hipertensão. De modo geral, acredita-se que indivíduos com resposta hiper-reativa ao esforço apresentam probabilidade futura de desenvolver hipertensão quatro a cinco vezes
maior do que aqueles com curva normal de pressão arterial44,45.
De fato, a elevação acentuada da pressão arterial ao esforço se associa a uma série de outros marcadores de risco
110
para hipertensão, como história familiar de hipertensão, menor capacidade vasodilatadora muscular46, disfunção endotelial47, maiores níveis de pressão arterial na MAPA, maior ativação simpática, anormalidades ecocardiográficas48, maior
incidência de doença aterosclerótica da carótida49 e alterações
características da síndrome metabólica50.
Nos pacientes hipertensos, o aumento exacerbado da pressão arterial durante o esforço está relacionado a pior evolução
clínica, com evidências de lesão em órgãos-alvo51,52 e maior
incidência de complicações cardiovasculares, incluindo maior
mortalidade51,53. Assim, também nos hipertensos a presença
de resposta hipertensiva ao esforço identifica um grupo de
pacientes no qual o controle dos níveis de pressão arterial precisa ser mais bem ajustado, evitando as complicações que podem surgir se as medidas adequadas não forem adotadas.
Diante das evidências descritas anteriormente, a Sociedade Brasileira de Cardiologia44,45 recomenda a realização de
teste de esforço para a identificação precoce de hipertensos
em populações com fatores de risco, bem como para a triagem
de risco em hipertensos. Os testes devem ser limitados por
sintomas, com protocolos convencionais, sendo recomendada
a interrupção do teste se a pressão arterial sistólica ultrapassar 260 mmHg ou a diastólica subir além dos 120 mmHg em
normotensos ou 140 mmHg em hipertensos. A resposta hiperreativa é considerada presente quando os valores da pressão
sistólica ultrapassam 220 mmHg e/ou os valores da pressão
arterial diastólica aumentam 15 mmHg ou mais. É interessante observar que a elevação paradoxal da pressão arterial no
período pós-esforço, embora esteja classicamente relacionada à doença isquêmica coronariana, também se mostra um fator preditor de hipertensão arterial54.
Dessa forma, a medida da resposta da pressão arterial
durante o esforço tem uma importância clínica em normotensos, principalmente em termos prognósticos. Em hipertensos,
essa medida adquire outras funções, evidenciando possíveis
complicações clínicas, auxiliando no controle da resposta à
terapêutica instituída e avaliando a necessidade de monitoração da pressão durante o treinamento.
Conclusões
Diante das considerações apresentadas, torna-se claro que
o exercício físico é capaz de prevenir e auxiliar no tratamento
da hipertensão arterial. Os exercícios aeróbios apresentam, cronicamente, comprovado efeito hipotensor e têm riscos de picos
de pressão arterial durante sua execução, mas que podem ser facilmente controlados, limitando-se a intensidade do exercício e
medindo-se a pressão arterial com a técnica auscultatória durante
a execução. Por outro lado, o treinamento resistido não apresenta
efeito hipotensor comprovado, embora contribua de forma expressiva para o aprimoramento osteomuscular. Além disso, esse
tipo de exercício apresenta um risco importante durante sua execução em hipertensos, visto que ele eleva sobremaneira os níveis
da pressão arterial, o que pode ser minimizado pela execução de
exercícios de baixa intensidade que não se prolonguem até a fadiga concêntrica. Mas esse tipo de exercício não pode ser con-
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trolado, pois a medida da pressão arterial durante sua execução não é válida. Além das observações acima, a medida da
pressão arterial durante o exercício aeróbio progressivo permite a identificação de normotensos hiper-reativos, que possuem
maiores chances de se tornarem hipertensos no futuro e hipertensos com resposta hiper-reativa, que têm maiores chances de
apresentar complicações associadas à hipertensão. Nesses indivíduos, a necessidade de controle da pressão arterial durante
as sessões de treinamento é maior e espera-se que a resposta
hiper-reativa seja minimizada com o treinamento aeróbio.
Dessa forma, para indivíduos hipertensos, o treinamento
aeróbio é o de escolha para ajudar a controlar a pressão arterial, devido a seus benefícios e pequenos riscos. Porém, considerando-se a necessidade de melhora global do organismo,
este treinamento deve ser complementado pelo treinamento
resistido, que deve ser executado com precauções para que a
pressão arterial não se eleve muito durante o exercício. Esses
cuidados são especialmente importantes nos hipertensos com
resposta hiper-reativa ao exercício, nos quais os riscos são aumentados.
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SESSÃO ESPECIAL
66a Sessão Científica
Anual da Associação
Americana de Diabetes
Washington DC, EUA
Junho/2006
.......................................................................................................................................................................
Hipertensão e diabetes
Desde a publicação do conhecido estudo “UKPDS – United Kingdom
Prospective Diabetes Study”, que envolveu milhares de diabéticos com tempo de
acompanhamento superior a dez anos,
ficou efetivamente demonstrado que a
principal causa de morte em populações
com diabetes são as complicações cardiovasculares. Apesar do controle glicêmico
adequado e da relevância clínica indiscutível de eventos microvasculares, incluindo
neuropatias, repercussões oculares (cegueira etc.), incidência de afecções vasculares periféricas (muitas vezes com
necessidade de amputações), entre outros, tornou-se evidente que, em termos
de mortalidade, as implicações macrovasculares do diabetes, sobretudo do tipo 2,
são mais preocupantes e têm merecido
atenção particular dos organismos médicos internacionais.
Um exemplo dessa tendência foram as
muitas apresentações dedicadas ao tema
da 66a Sessão Científica Anual da Associação Americana de Diabetes, realizada
em Washington DC, EUA, em junho de
2006.
Como ficou bem claro, a partir da sessão inaugural, havia até mesmo um certo
alarme com a expansão do diabetes em praticamente todos os países, estimando-se que
o número de diabéticos deverá duplicar nos
próximos 25 anos, tanto nas nações mais
desenvolvidas como em regiões em desenvolvimento, a exemplo do Brasil.
Dentro desse enfoque, os fatores de
risco cardiovascular ganharam projeção
ainda maior, uma vez que, em sua quase
totalidade, são de fácil identificação e
podem ser prevenidos com mudanças
básicas de hábitos de vida e o uso apropriado de agentes farmacológicos indicados em cada caso. A prevenção e tratamento da hipertensão arterial, por
exemplo, foi reavaliada em palestras específicas e também em trabalhos de pesquisa discutidos nas sessões de temas livres.
Reunindo a associação de hipertensão,
diabetes, dislipidemia e sobrepeso/obesidade, a síndrome metabólica foi outro tópico
de grande destaque, já que sua simples presença pode aumentar substancialmente o
risco de eventos cardiovasculares, exigindo, portanto, medidas terapêuticas mais
agressivas e concomitantes contra todos os
fatores incidentes individualmente em cada
paciente.
Aprofundando a abordagem de aspectos de maior interesse no estudo da hipertensão, do diabetes e de fatores correlatos,
a 66a edição da ADA – Associação Americana de Diabetes incluiu a análise de pesquisas clínicas e/ou experimentais, como
as que serão focalizadas a seguir.
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Níveis séricos de moléculas-1 de adesão intercelular solúveis,
endotelina-1 e adipocitoquinas em pacientes com diabetes do tipo 2 com hipertensão
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Serum levels of soluble intercellular adhesion molecule-1
endothelin-1 and adipocytokines in type 2 diabetes patients with hypertension
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Kenro Imaeda, Naotsuka Okayama, Mashiro Okouchi et al.
Nagoia, Aichi, Japan (TL 2127-PO)
Racional – Tanto o diabetes do tipo 2 como a hipertensão arterial são reconhecidos como fatores de risco para doenças cardiovasculares ateroscleróticas. Em recente pesquisa realizada em nosso serviço, foi demonstrado que níveis elevados de glicose ou de insulina aumentam a expressão de moléculas-1 de adesão intercelular (ICAM-1) em células endoteliais de veia umbilical, em humanos.
A endotelina-1 (ET-1) e as adipocitoquinas são também
associadas ao mecanismo etiopatogênico da aterosclerose.
Assim, o objetivo do presente estudo foi investigar os níveis séricos de ICAM-1, ET-1 e adipocitoquinas em pacientes
com diabetes do tipo 2 com hipertensão (DM2–HA), e então
comparar com os valores obtidos em indivíduos sadios.
Métodos – Os níveis séricos de ICAM-1, ET-1, adiponectina de alto peso molecular, leptina, ácidos graxos livres e
TNF-A foram determinados em dez pacientes com DM2 e hipertensão. Dados básicos de interesse:
• faixa etária: 61 anos ± 4;
• IMC: 23,6 ± 1;
• HbA1c: 7,4 ± 0,3%.
Resultados – Os níveis plasmáticos de ICAM-1 mostraram-se significativamente mais elevados nos pacientes diabéticos/hipertensos do que nos indivíduos saudáveis. Entretanto, os valores de ET-1, adiponectina de baixo peso molecular,
ácidos graxos livres, leptinas e TNF-A não se revelaram diferentes em ambos os grupos (tabela 1).
Foi também relevante observar que os níveis plasmáticos
de adiponectina de baixo peso molecular correlacionaram-se
negativamente com a glicemia de jejum nos pacientes diabéticos (p < 0,05), mas não no grupo de indivíduos sadios. Além
disso, a adiponectina de baixo peso molecular também se correlacionou negativamente com a pressão arterial sistólica (p <
0,05) e com a PA diastólica (p < 0,01) em indivíduos sadios,
mas não nos diabéticos/hipertensos.
Conclusões – A doença cardiovascular aterosclerótica em
pacientes com diabetes do tipo 2 e hipertensão está intimamente associada com a elevação dos níveis de ICAM-1. Por
outro lado, o nível da pressão arterial mostra-se igualmente
importante para a modulação da adiponectina de baixo peso
molecular e da glicemia de jejum.
O grupo controle foi representado por 14 indivíduos sadios:
• faixa etária: 38 anos ± 2;
• IMC: 22,5 ± 0,9;
• HbA1c: 4,7 ± 0,1%.
TABELA 1
Hipertensos com DM2 (n = 10)
Indivíduos sadios (n = 14)
ICAM-1 solúvel (ng/mL)
223 ± 14*
170 ± 14
Endotelina-1 (pg/mL)
1,95 ± 0,15
1,81 ± 0,04
Adiponectina de baixo peso molecular (mg/mL)
7,3 ± 1,5
5,2 ± 0,5
Leptina (ng/mL)
8,0 ± 2,1
8,8 ± 1,9
Ácidos graxos livres (mEq/L)
359 ± 84
410 ± 49
TNF-A (pg/mL)
1,6 ± 0,3
1,3 ± 0,1
* p < 0,05 vs. indivíduos sadios
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Alta prevalência de aldosteronismo primário em pacientes
diabéticos com hipertensão resistente
High prevalence of primary aldosteronism in diabetic patients with resistant hypertension
Guillermo E. Umpierrez, Dawn Smiley, Paul Cantey e Diana Temponi
Atlanta, Geórgia, EUA (TL 982-P)
Resultados – Na Grady Diabetes Clinic, de Atlanta, GA,
EUA, 45% dos pacientes hipertensos são em geral, tratados
com mais de três agentes anti-hipertensivos.
Entretanto, apesar desta terapia multifarmacológica, cerca de um /terço dos indivíduos tratados não alcançam os valores pressóricos recomendados pela Associação Americana de
Diabetes (< 130 x 80 mmHg).
Constatou-se também que o Aldosteronismo Primário é
uma causa comum de Hipertensão Resistente (PA ≥ 140 x 90
mmHg, apesar do uso concomitante de três drogas anti-hipertensiva).
Entretanto, a prevalência de Hipertensão Essencial por
diabéticos não era ainda bem estabelecida por estudos específicos bem conduzidos. Dentro dessa linha de raciocínio, nossa equipe analisou os níveis de aldosterona plasmática matinal (APM), a atividade da renina plasmática (ARP) e a relação entre tais níveis.
Da população estudada, 25 pacientes (44%) apresentaram dados positivos, 49 pacientes (61%) evoluíram com
supressão da atividade da renina plasmática (< 1 mg/mL/
H) e 10 pacientes (12,5%) confirmaram a prevalência de
Hipertensão.
Conclusão – O Aldosteronismo Primário é efetivamente
comum em diabéticos do tipo 2 com hipertensão resistente
(12,5% dos casos). Os resultados obtidos no presente estudo
indicam que pacientes diabéticos com hipertensão mal controlada, apesar do uso de pelo menos três fármacos anti-hipertensivos, devem ser pesquisados em busca de possível aldosteronismo primário. Tabela 1.
TABELA 1
Os valores com dados positivos (APM ≥12
mg/dL e relação APM/ARP ≥ 30) foram submetidos a testes confirmatórios com sobrecarga de
sal (três dias de ingestão oral de sal, na dose de 2
g três vezes/dia ou infusão endovenosa de solução salina normal 0,9% da solução na velocidade de 500 ml/hora x 4 horas).
Os critérios para avaliação da PA incluíram
níveis de aldosterona na urina de 24 horas ≥ 12
mg/dl durante o terceiro dia de sobrecarga com
sal ou APM ≥ 8,0 mg/dL após a infusão endovenosa de solução salina.
Variáveis
sem aldosteronismo
primário
com aldosteronismo
primário
70 (87,5)
10 (12,5)
Sexo (% feminino)
84
50
Raça (% negros)
34,9
31,8
PAS (mmHg)
142
148
PAD (mmHg)
91,1
90,3
Medicamentos
3,7
3,9
HbA1c
6,7
7,2
Potássio sérico (mEq/L)
4,1
3,6
Microalbuminúria (mg)
22,2
188
Aldosterona plasmática (ng/dL)
9,7
18,8
Atividade renina-plasmática (ng/mL)
7,1
0,2
APM/ARP
26,8
108,2
ARP suprimida (< 1 ng/ml/hr)
39 (55%)
10 (100%)
Relação APM/ARP > 30
25 (26%)
10 (100%)
Pacientes (%)
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A Revista Hipertensão é uma publicação trimestral da Sociedade Brasileira de Hipertensão (SBH) catalogada na base de dados
BIREME-LILACS.
Ao submeter o manuscrito, os autores respondem pelo fato de o
trabalho não ter sido publicado ou analisado por outras revistas. O
texto dos artigos solicitados pelos editores ou os encaminhados de
forma espontânea deve ser inédito e passará a ser propriedade da
SBH não podendo ser reproduzido sem o consentimento prévio da
mesma. Os artigos devem ser enviados para [email protected]. Serão encaminhados para publicação os artigos que estejam rigorosamente de acordo com as normas especificadas a seguir.
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NORMAS
NORMASPARA
PARAPUBLICAÇÃO
PUBLICAÇÃO
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Para orientar o autor quanto ao tamanho do texto diagramado, é
importante lembrar que, seguidas as orientações acima, duas páginas completas de texto em word correspondem a um página completa de texto da Revista diagramada (cerca de 5.700 caracteres –
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Os artigos devem ser enviados da seguinte forma:
Na primeira página
Devem constar o título completo do artigo (em português e inglês) e nome completo dos autores e suas afiliações institucionais, além do nome da(s) instituição(ões) que financia os projetos
de pesquisa do(s) autor(es).
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Devem constar o abstract em inglês (com cerca de 980 caracteres
– contando os espaços) e key words.
A partir da quarta página
O autor deve redigir o artigo respeitando a quantidade de páginas
solicitadas pelo editor, indicando as referências bibliográficas
numericamente e formatadas sobrescritas. Caso forem citadas mais
de duas referências em seqüência, apenas a primeira e a última
devem ser digitadas, sendo separadas por um traço (Ex.: 7–10).
Caso haja digitação alternada, todas as referências devem ser digitadas, separadas por vírgula (Ex.: 15,19,23,27).
Tabelas
Devem ser apresentadas em páginas separadas (uma tabela por
página) configuradas em espaço duplo e tabuladas de forma clara,
evitando dúvidas para a diagramação.
Figuras e Imagens
Devem ter boa resolução para serem reproduzidas (recomendase resolução mínima de 300 DPI e enviadas em arquivos com
extensão JPEG) e apresentadas em páginas separadas (uma por
página).
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Referências bibliográficas
Devem seguir as normas da ABNT, conforme explicado a seguir:
As referências devem ser organizadas em ordem alfabética (sistema
autor-data) ou com numeração seqüencial (sistema numérico), na
ordem em que a citação aparece no texto. Devem ser digitadas em
espaço simples e separadas entre si por espaço duplo.
As citações de autores, no texto, devem ser indicadas em letras maiúsculas e minúsculas e, quando estiverem entre parênteses, devem
ser em letras maiúsculas (ver na seção 3.7 das Diretrizes).
Livro
HUTCHINSON, J. Biological determinants of sexual behavior.
Toronto: Toronto University Press, 1974.
Capítulo de Livro
DAVIDSON, J. M. The psychobiology of sexual experiense. In:
DAVIDSON, J. M.; DAVIDSON, R. J. (Ed). The psychobiology of
consciousness. New York: Plenum Press, 1980. p. 271–332.
Obs: Mais de três autores: citar o primeiro, seguido da expressão
et al. (e outros) ou citar todos os autores.
Ex.: AGMO, A et al.
Revista (Artigos de Periódicos)
AGMO, A. Cholinergic mechanisms and sexual behavior in male
rabbits. Psychopharmacology, v.1, p.43–45, 1976.
AGMO, A.; PAREDES, R.; FERNÁNDEZ, H. Differential effects of
GABA transaminase inhibitors on sexual behavior, locomotor activity,
and motor execution in the male rat. Pharmacol. Biochem. Behav.,
v.28, n. 5, p.47-52, 1987.
In press ou no Prelo
TIAN, D; ARAKI, H; STAHL, E; BERGELSON, J; KREITMAN,
M. Signature of balancing selections in Arabidopsis. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 2002. In press.
Obs:
1) Abreviar título de revista com mais de uma palavra e colocar
ponto nas abreviações. Ex. Pharmacol. Biochem. Behav.
2) Não abreviar título de uma palavra. Ex.. Psychopharmacology
3) Colocar um espaço após a pontuação dos elementos da referência.
Dissertação (Mestrado) / Tese (Doutorado)
GOULART, F. C. Efeitos da administração pré-natal de uma antagonista GABA A: avaliação comportamental, bioquímica e morfológica da prole de ratos. 180 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) – Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de São
Paulo, São Paulo, 1999.
Nota: Usar Ph. D. Thesis para Tese estrangeira, e Mater Thesis para
Dissertação de Mestrado.
Evento
Trabalho apresentado em evento
TIMENETSKY, J. Rods and cocci adherence on mycoplasma colonies.
In: GENERAL MEETING OF THE AMERICAN SOCIETY FOR
MICROBIOLOGY, 97., 1997, Miami Beach. Abstracts… Washington: American Society for Microbiology, 1997. p.284, res. G-31.
Trabalho de evento publicado em periódico
AMARANTE, J. M. B. Marcadores sorológicos do vírus b da hepatite em pacientes com aids. Rev. Soc. Bras. Med., v. 20, p. 41, 1987.
Suplemento. Apresentado no Congresso da Sociedade Brasileira de
Medicina Tropical, 23., 1987, Curitiba.
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09 - Normas para publicação.pm6
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AGENDA
AGENDA
2006
n 03/08 a 05/08
n 02/09 a 06/09
Local: Estação Embratel Convention Center
Curitiba, PR
Presidente: Dr. Rogério Andrade Mulinari
Tel.: (41) 3022-1247 – Fax: (11) 3342-1247
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Local: Fire Gran Via MS – Barcelona, Espanha
Presidente: Dr. M. Tendera
Tel.: 33 (0) 4 9294-7600
E-mail: [email protected]
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XIV CONGRESSO DA SOCIEDADE
BRASILEIRA DE HIPERTENSÃO
Programação R
esumida
Resumida
Conferências Magnas
Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona: Estado da Arte.
O Rim como Vilão na Hipertensão.
Hipertensão e Obesidade: Enfrentando a Pandemia.
Mesas R
edondas
Redondas
Fisiopatologia da Hipertensão.
Novos Conceitos ao Medir a Pressão Arterial.
Genética e Terapia em Doenças Cardiovasculares.
Hipertensão e o Ciclo da Vida: Gestação, Infância-Adolescência e
Senescência.
Hipertensão Arterial e Comorbidades.
Disfunção Endotelial: Implicações Clínicas.
Sistema Nervoso Símpático na Hipertensão.
Rigidez Arterial: da Fisiopatologia à Terapêutica.
5a Diretriz de Hipertensão Arterial: Visão da SBH.
Dúvidas e Polêmicas Freqüentes.
Multiprofissionais
Promovendo Saúde.
Intervenções no Estilo de Vida.
Dieta Melhora a Qualidade de Vida do Hipertenso.
Atividade Física Melhora Qualidade de Vida do Hipertenso.
Encontros com os Especialistas
Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona e Síndrome Metabólica.
Rim, Microalbuminúria e Hipertensão.
Hipertensão e Obesidade.
Agonista X Antagonista
Tratar hipertensos muito idosos.
Betabloqueadores são úteis no tratamento do hipertenso não complicado.
Existe necessidade de novos fatores de risco.
Casos Clínicos e o Estado da Arte
Insuficiência Cardíaca Congestiva.
Doença Arterial Coronariana.
Acidente Vascular Cerebral.
Hipertensão Refratária.
Hipertensão Secundária.
Emergência Hipertensivas.
Cursos
Estado Atual da Medida da Pressão Arterial.
Assistência Global ao Hipertenso e a Promoção de Saúde.
Informática em Saúde.
CONGRESSO MUNDIAL DE
CARDIOLOGIA 2006
n 29/09 a 1/10
II CURSO INTERDISCIPLINAR EM
HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA
E I ENCONTRO ESTADUAL DE LIGAS
E ASSOCIAÇÕES DE HIPERTENSOS
DO ESTADO DE SÃO PAULO
Local: Ribeirão Preto, SP
Presidente: Dr. Brasil Salim Melis
Tel.: (16) 3610-0861
E-mail: [email protected]
n 21/10 a 25/10
61O CONGRESSO BRASILEIRO DE
CARDIOLOGIA E XX CONGRESSO
SUL-AMERICANO DE CARDIOLOGIA
Local: Centro de Convenções de Pernambuco Empetur – Recife, PE
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Tel.: (21) 2537-8488
Fax: (21) 2286-9239
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n 10/11 e 11/11
III SIMPÓSIO NACIONAL DE
HIPERTENSÃO ARTERIAL
IV JORNADA GOIANA DE
HIPERTENSÃO ARTERIAL
Local: Castro’s Hotel – Goiânia, GO
Presidente: Dr. Weimar K. Sebba Barroso de Souza
Tel.: (62) 3251-5576
E-mail: [email protected]
Hipertensão 2006; 9(3): 117
10 - Agenda.pm6
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