INFORMAÇÕES ESSENCIAIS COMPATÍVEIS COM O RESUMO

INFORMAÇÕES ESSENCIAIS COMPATÍVEIS COM O
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Endoxan pó para solução injectável 200 mg
Endoxan pó para solução injectável 500 mg
Endoxan pó para solução injectável 1000 mg
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
1 Frasco para injectáveis contém:
Ciclofosfamida 1H2O
Correspondente a
Ciclofosfamida anidra
Endoxan
200mg
213,8mg
Endoxan
500mg
534,5mg
Endoxan 1000
mg
1069mg
200mg
500mg
1000 mg
FORMA FARMACÊUTICA
Pó para solução injectável.
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
A Ciclofosfamida é usada dentro de uma combinação de regime de quimioterapia ou como
monoterapia em
Leucemias:
Linfocítica aguda e crónica
Linfomas
Doença de Hodgkin e linfomas não-Hodgkin
Mieloma Múltiplo e Plasmocitoma
Tumores sólidos malignos com e sem metástases:
Cancro da mama, pulmão (em particular de células pequenas), carcinoma do ovário, carcinoma
testicular, neuroblastoma, sarcoma de Ewing
“Doenças auto-imunes” progressivas:
Por exemplo artrite reumatóide, artropatia psoriática, lúpus eritematoso sistémico, esclerodermia,
vasculites sistémicas, certos tipos de glomerulonefrite (por exemplo com síndrome nefrótica),
miastenia gravis, anemia hemolítica auto-imune.
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Tratamento imunossupressivo em transplante de orgãos
Regimes imunossupressores de condicionamento em transplantação hematopoiética autóloga
e/ou alogénica de leucemias agudas, mielóide crónica e transplantação alogénica de anemias
aplásticas graves.
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POSOLOGIA E MODO DE ADMINISTRAÇÃO
Endoxan só deve ser administrado por médicos experientes neste medicamento. A dosagem
deve ser adaptada individualmente a cada doente.
Salvo outra indicação, recomendamos as seguintes dosagens:
Endoxan frascos ampola 200mg/ 500mg/ 1000 mg
- para tratamento contínuo em adultos e crianças 3 a 6mg/Kg de peso corporal /dia (equivalente
a 120 a 240mg/m2 de superfície corporal).
- para tratamento intermitente 10 a 15mg/Kg de peso corporal (equivalente a 400 a 600mg/m2
de superfície corporal) com intervalos de 2 a 5 dias.
- para tratamento intermitente com doses elevadas, por ex: 20 a 40mg/Kg de peso corporal
(equivalente a 800 a 1600mg/m2 de superfície corporal) e doses mais elevadas (por exemplo
para tratamento prévio a um transplante de medula), com intervalos de 21 a 28 dias.
Preparação da solução:
Para preparar uma solução injectável, adicionar a quantidade respectiva de soro fisiológico à
substância seca:
ENDOXAN
Frasco para injectáveis
Soro fisiológico estéril
200mg
500mg
1000 mg
10ml
25ml
50ml
A substância dissolve-se rapidamente se se agitar o frasco vigorosamente após adição do
solvente. Se a substância não se dissolver imediata e completamente, recomenda-se deixar o
frasco em repouso alguns minutos.
A solução é adequada para administração intra-venosa a qual deve ser administrada de
preferência por perfusão. Para perfusões curtas, a solução de Endoxan preparada é adicionada
à solução de Ringer, solução salina ou solução dextrose para um volume total de 500ml.
A duração da perfusão deve ser de 30 minutos a 2 horas, dependendo do volume.
Recomendações para redução da dose em doentes com mielodepressão
Contagem leucocitária (l)
> 4.000
Contagem plaquetária (l)
>100.000
Dose
100% da dose planeada
4000 – 2500
100.000 – 50.000
50% da dose planeada
< 2500
< 50.000
Ajustar até normalização dos
valores ou tomar uma decisão
específica.
Recomendações para ajuste da dose em doentes com insuficiência hepática e renal:
Insuficiência hepática ou renal graves, implicam uma redução da dose. Recomenda-se uma
redução de 25% para bilirrubinas séricas de 3,1 a 5mg / 100ml e de 50% para uma taxa de
filtração glomérular inferior a 10ml/minuto. A ciclofosfamida é dialisável.
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Endoxan 200mg/ 500mg/ 1000 mg
A duração da terapêutica e os intervalos dependem da indicação, do esquema de quimioterapia
associada, do estado geral de saúde do doente, dos parâmetros laboratoriais e da recuperação
das contagens das células sanguíneas.
Deve ser dada atenção especial à hidratação bem como à administração do uroprotector Mesna,
que podem reduzir intensamente a frequência e a gravidade dos efeitos indesejáveis urotóxicos.
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CONTRA-INDICAÇÕES
Endoxan não deve ser utilizado em doentes com:
* Hipersensibilidade conhecida à ciclofosfamida ou a qualquer um dos excipientes
* Insuficiência grave da função medular (especialmente em doentes pré-tratados com agentes
citotóxicos e / ou radioterapia).
* Inflamação da bexiga (cistite).
* Obstrução no fluxo urinário baixo.
* Infecções activas.
* Durante a gravidez e aleitamento, ver secção 4.6.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE UTILIZAÇÃO
Antes de iniciar o tratamento é necessário excluir ou corrigir qualquer obstrução do tracto urinário
eferente, cistite, infecções ou alterações electrolíticas.
Em geral, Endoxan tal como qualquer citostático, deve ser utilizado com cuidado em doentes
debilitados ou idosos e em doentes previamente sujeitos a radioterapia.
Doentes com o sistema imunitário debilitado, por ex: diabetes mellitus, insuficiência renal ou
hepática crónica também necessitam de uma apertada vigilância.
Se surgir cistite com micro ou macro-hematúria durante o tratamento, a terapêutica deve ser
interrompida até normalização.
A contagem dos leucócitos deve ser efectuada regularmente durante o tratamento: em intervalos
de 5 – 7 dias no início e de 2 em 2 dias se o valor for inferior a 3000/mm3. Em determinadas
circunstâncias podem ser necessários controlos diários. Em doentes sujeitos a tratamentos
prolongados é, em geral, suficiente um controlo de 2 em 2 semanas. Se os sinais de
mielodepressão se tornarem evidentes, recomenda-se controlar também os glóbulos vermelhos
e plaquetas (ver 4.2). O sedimento urinário deve ser avaliado regularmente para verificar a
presença de eritrócitos.
Foi observado uma redução da actividade anti-tumoral em tumores localizados em animais
durante o consumo de etanol (álcool) e a medicação oral concomitante de ciclofosfamida de
baixa dosagem;
O álcool pode aumentar a indução de ciclofosfamida provocando vómitos e náuseas; deste
modo, o consumo de álcool deve ser reconsiderado em doentes tratados com ciclofosfamida.
Outras precauções ver 4.5, 4.6 e 4.7
INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS FORMAS DE INTERACÇÃO
O efeito das sulfonilureias em diminuir os níveis de glucose, pode ser potenciado bem como a
acção mielossupressiva aquando da administração concomitante do alopurinol ou da
hidroclorotiazida.
O tratamento prévio ou concomitante com fenobarbital, fenitoína, benzodiazepinas ou hidrato de
cloral pode conduzir a uma indução das enzimas microssomais hepáticos.
Se os relaxantes musculares despolarizantes (ex: succinilcolina halogenada) forem
administrados simultaneamente pode surgir uma apneia prolongada, devido à redução da
concentração de pseudocolinesterase.
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Uma vez que a ciclofosfamida apresenta efeitos imunossupressores, o doente pode apresentar
uma diminuição da resposta a qualquer tipo de vacinação. A administração de vacinas activadas
pode ser acompanhada de infecção induzida pela vacina.
A administração concomitante de cloranfenicol, prolonga a semi-vida da ciclofosfamida e
retarda a sua metabolização.
O tratamento com antraciclinas e pentostatina pode intensificar a potencial cardiotoxicidade da
ciclofosfamida. Pode também ocorrer uma potenciação do efeito cardiotóxico após radioterapia
prévia da região cardíaca.
A administração concomitante de indometacina deve ser feita com cuidado, uma vez que está
descrito um caso isolado de intoxicação aguda com água.
Uma vez que as toranjas contêm um composto que pode impedir a activação da ciclofosfamida e
portanto a sua eficácia, o doente não deve comer toranjas nem beber sumo de toranja.
A administração simultânea de Endoxan com diuréticos conduz a um aumento da alcalinização
da urina, que pode resultar num acréscimo dos níveis de toxicidade na bexiga.
EFEITOS INDESEJÁVEIS
Os doentes sob terapêutica com Endoxan podem apresentar os seguintes efeitos adversos
dependentes da dose, os quais na sua maioria são reversíveis:
Efeitos hematológicos:
Dependendo da dose administrada, podem ocorrer diferentes graus de mielodepressão, os quais
envolvem leucopenia, trombocitopenia e anemia. É normalmente esperado que ocorra
leucopenia com ou sem febre e risco de infecções secundárias (por vezes pondo em perigo a
vida), bem como trombocitopenia associada a um maior risco de hemorragias.
Os valores mais baixos de leucócitos e plaquetas são normalmente atingidos com uma a duas
semanas de tratamento. São normalmente recuperados dentro de 3 a 4 semanas após o início
do tratamento.
Normalmente a anemia só se desenvolve após vários ciclos de tratamento. É de esperar uma
mielossupressão mais grave em doentes tratados previamente com quimioterapia e / ou
radioterapia e em doentes com insuficiência renal.
Um tratamento associado a outros agentes mielossupressivos pode exigir um ajuste de dose.
Por favor consulte as tabelas referentes ao ajuste de dose de fármacos citotóxicos em função
das
contagens sanguíneas no início do ciclo e a dosagem do valor mais baixo ajustada dos
agentes citostáticos.
Rins e tracto urinário eferente:
Após a sua excreção na urina, os metabolitos da ciclofosfamida provocam alterações no
tracto urinário eferente e especialmente na bexiga. As complicações dose-dependentes mais
comuns da terapêutica com Endoxan e que conduzem à interrupção do tratamento são cistite
hemorrágica, microhematútia e macrohematúria. A cistite é inicialmente asséptica, podendo
seguir-se posteriormente uma colonização bacteriana. Estão descritos casos isolados de cistite
hemorrágica que conduziram à morte. Também se observaram situações de edema da parede
da bexiga, hemorragia suburetral, inflamações intersticiais com fibrose e uma esclerose potencial
da bexiga.
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Efeitos gastrointestinais:
Efeitos adversos gastrointestinais tais como náuseas e vómitos são reacções adversas dose
dependentes. Ocorrem formas moderadas a graves em 50% dos doentes. Anorexia, diarreia,
obstipação e inflamação da mucosa (mucosite) desde a estomatite até à ulceração, ocorrem com
frequência rara.
Registaram-se casos isolados de colite hemorrágica.
Lesões renais (em particular com história de insuficiência da função renal) são efeitos adversos
raros após doses elevadas.
Nota:
O tratamento com Mesna ou uma forte hidratação podem reduzir substancialmente a frequência
e gravidade destes efeitos adversos urotóxicos.
Tracto genital:
Devido ao seu modo de acção alquilante, assume-se que a ciclofosfamida pode causar
parcialmente alterações irreversíveis da espermatogénese e a resultante azoospermia ou
oligospermia persistente.
Alterações na ovulação, por vezes com um percurso irreversível conduzindo a amenorreia e
baixos níveis de hormonas sexuais femininas, ocorrem raramente.
Fígado:
Casos raros de distúrbios da função hepática foram reportados, reflectindo um aumento nos
valores das análises laboratoriais correspondenes (TGO, PTG, gama-GT, fosfatase alcalina,
bilirrubinas).
Observa-se doença veno-oclusiva (DVO) em aproximadamente 15 – 50% dos doentes que
recebem doses elevadas de ciclofosfamida em associação com busulfan ou radiação de todo o
corpo, durante o transplante alogénico da medula. Ao contrário, observa-se raramente DVO em
doentes com anemia aplásica que estão a receber doses elevadas de ciclofosfamida isolada. A
síndrome desenvolve-se tipicamente em 1 – 3 semanas após o transplante e caracteriza-se por
um súbito aumento de peso, hepatomegália, ascite e hiperbilirrubinémia. Pode também
desenvolver-se encefalopatia hepática. Os factores de risco conhecidos que predispõem o
doente a desenvolver DVO, são distúrbios pré-existentes na função hepática, terapêutica
hepatotóxica concomitante com doses elevadas de quimioterapia e especialmente quando o
agente alquilante busulfan é um elemento da terapêutica condicionante.
Sistema cardiovascular e pulmonar:
Em casos isolados pode desenvolver-se pneumonite, pneumonia intersticial que pode evoluir
para fibrose pulmonar intersticial crónica.
Foi referida a ocorrência de cardiomiopatia secundária induzida por agentes citostáticos,
manifestando-se como arritmia, alterações do ECG e FEVE (ex: enfarte do miocárdio),
especialmente após administração de doses elevadas de ciclofosfamida (120 – 240mg/Kg de
peso corporal). Além disso, há evidência de que o efeito cardiotóxico da ciclofosfamida pode ser
potenciado em doentes que receberem radiação prévia da região cardíaca e tratamento
adjuvante com antraciclinas e pentostatina. Neste contexto, deve ter-se em consideração que
são necessários controlos electrolíticos regulares, com especial cuidado em doentes com
doença cardíaca pré-existente.
Tumores secundários:
Tal como a terapia citotóxica em geral, o tratamento com ciclofosfamida envolve o risco de
tumores secundários e seus precursores, como sequelas tardias. O risco de desenvolvimento de
cancro no tracto urinário bem como alterações mielodisplásicas progredindo parcialmente para
leucemias agudas, está aumentado. Estudos em animais, provaram que o risco de cancro da
bexiga, pode ser significativamente reduzido administrando uma dose adequada de Mesna.
Adicionalmente foram observados os seguintes efeitos adversos:
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Outros efeitos adversos:
A alopécia é um efeito adverso frequente, em geral reversível. Foram também
referidos casos de alterações na pigmentação da palma das mãos, dedos e unhas e
face plantar dos pés.
* Síndrome de secreção inapropriada da hormona antidiurética, (síndrome SchwarzBartter), com hiponatrémia e retenção de água.
* Inflamação da pele e mucosas.
* Reacções de hipersensibilidade acompanhada de febre, evoluindo para choque em casos
isolados.
* Visão turva transitória e episódios de vertigens.
* Pancreatite aguda em casos isolados
* Em casos muito raros (<0,01%) foram reportadas reacções graves, por exemplo Síndrome de
Stevens Johnson e necrólise epidérmica tóxica.
Nota:
Existem certas complicações, como tromboembolismo, CID (coagulação intravascular
disseminada) ou síndrome hemolítica urémica (SHU), que podem ser induzidas pela doença
subjacente mas que podem ter um aumento da frequência durante quimioterapia que inclua
Endoxan.
Deve ter-se em atenção a administração em tempo útil, de anti-eméticos e uma higiene oral
meticulosa.
Durante o tratamento são recomendadas contagens sanguíneas regulares: intervalos de 5 – 7
dias no início da terapêutica, intervalos de 2 dias no caso de contagens leucocitárias < 3000 por
mm3, eventualmente diárias. Controlos de 2 em 2 semanas são geralmente suficientes na
terapêutica prolongada. Deve verificar-se regularmente o sedimento urinário para detectar a
presença de eritrócitos.
Classificação quanto à dispensa ao público:
- MSRM restrita - Alínea a) do Artigo 118º do D.L. 176/2006 -
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Para mais informações deverá contactar o titular da autorização de introdução no mercado
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