Triptanos: melhor opção para o tratamento específico da enxaqueca
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Triptanos: melhor opção para o tratamento específico da enxaqueca Triptans: best option for the specific treatment of migraine. Camila Araujo Bezerra1 Elisa Pôças2 1 – Bacharelado em Farmácia – Instituto Federal de Educação, Ciência e Tecnologia do Rio de Janeiro (IFRJ) – Campus Realengo. E-mail: [email protected] 2- Farmacologia e Química Medicinal – Instituto Federal de Educação, Ciência e Tecnologia do Rio de Janeiro (IFRJ) – Campus Realengo. E-mail: [email protected] RESUMO A cefaleia é uma queixa bastante comum na prática clínica. Cerca de 93% dos homens e 99% das mulheres se queixam de dor de cabeça ao longo da vida. Há diversos tipos de dor de cabeça. A enxaqueca, também conhecida como migrânea, é um tipo de cefaleia primária e é considerada pela Organização Mundial de Saúde (OMS) a 19ª moléstia que mais incapacita o ser humano. Esse e outros tipos de cefaleia se tornam então um importante problema de saúde pública no Brasil e no mundo gerando um grande impacto na vida do indivíduo portador. A fisiopatologia da migrânea ainda não é compreendida completamente, o que dificulta no diagnóstico da doença. Existem tratamentos não específicos e específicos, como os triptanos e os derivados da ergotamina. Esse estudo tem como objetivo realizar um levantamento bibliográfico a fim de justificar o uso dos triptanos como primeira escolha para o tratamento específico da enxaqueca. PALAVRAS-CHAVE: enxaqueca; cefaleia; triptanos; ergotaminas ASTRACT Headache is a common complaint in practice. About 93% of men and 99% of women complain of headache lifelong. There are various types of headache. Migraine is a type of primary headache and is considered by the World Health Organization (WHO) the 19th most disease that cripples the human being. This and other types of headache then become an important public health problem in Brazil and around the world generating a large impact on the life of the individual wearer. The pathophysiology of migraine is still not completely understood, making it difficult to diagnose the disease. There are specific and non-specific treatments such as triptans and ergot derivatives. This study aims to make a literature review in order to justify the use of triptans as the first option in the specific treatment of migraine. KEYWORDS: migraine; headache; triptans; ergots INTRODUÇÃO A enxaqueca é um importante problema de saúde pública no Brasil e no mundo gerando um grande impacto na vida do indivíduo portador devido à alta incidência, altos custos e redução da qualidade de vida (TEPPER; SILVA, 2012). O surgimento de tratamentos farmacológicos específicos deu-se apenas na segunda metade do século XIX, quando foram publicados os primeiros relatos do uso de extratos do ergot no tratamento de dores de cabeça de provável natureza migranosa por Edward Woakes, em 1868, e Albert Eulenburg, em 1883, na Inglaterra e na Alemanha, respectivamente (KOEHLER; ISLER, 2002; EADIE, 2012; TFELT-HANSEN; KOEHLER, 2008). A enxaqueca é caracterizada por crises de dor de cabeça de moderada a forte intensidade, associadas a náuseas ou vômitos, fonofobia e fotofobia, que piora com as atividades rotineiras, com duração de 4 a 72 horas, resultando num grande impacto na vida das pessoas (EADIE, 2012). Segundo a American Academy of Family Physicians e o American College of Physicians - American Society of Internal Medicine, a prescrição em atenção primária deve constar das seguintes alternativas como terapia de primeira linha: anti-inflamatório não esteroidal (AINE), mais especificamente ácido acetil salicílico associado ou não a metoclopramida, ibuprofeno, naproxeno e ácido tolfenâmico; e a associação de paracetamol, ácido acetilsalicílico e cafeína. (WANNMACHER, 2010). Agentes específicos para enxaqueca são indicados para pacientes que não respondem a AINE ou têm crises graves. São eles: di-hidroergotamina (intranasal), sumatriptana (oral ou subcutânea), zolmitriptana, naratriptana, eletriptana, rizatriptana, almotriptana, frovatriptana (orais) (SNOW; WEISS; WALL; MPH; MOTTUR-PILSON, 2002). São recomendados ainda antieméticos para vômitos e náuseas, considerados sintomas incapacitantes na crise de enxaqueca. Já o Formulário Modelo da OMS 2008 preconiza o uso de agonistas seletivos de receptores 5HT1B/1D quando não há resposta aos analgésicos comuns e não indica ergóticos pelos efeitos adversos potenciais. (WORLD HEALTH ORGANIZATION-WHO, 2008). Analisando então o tratamento específico para a enxaqueca temos as classes dos derivados de ergotaminas e os triptanos (GOADSBY; LIPTON; FERRARI, 2002). Esse trabalho tem como objetivo realizar um levantamento bibliográfico a fim de justificar o uso dos triptanos como melhor opção para o tratamento específico da enxaqueca. METODOLOGIA O levantamento bibliográfico foi realizado na base de dados PubMed utilizando-se as palavras-chaves headache, triptans e ergots associados à palavra migraine. Foram priorizadas revistas relacionadas ao tema Neurologia, Cefaleia e Psiquiatria. Foram selecionados os artigos publicados entre os anos 2000 a 2013, com exceção de bibliografias essenciais ao estudo. Enxaqueca: definição, epidemiologia, fisiopatologia A cefaleia é uma queixa bastante comum na prática médica de diversas especialidades. Cerca de 93% dos homens e 99% das mulheres se queixam de dor de cabeça ao longo da vida (KAVELEC, 2007). Há diversos tipos de dor de cabeça. A sociedade internacional de cefaleia reconhece mais de 300 tipos, e as distingue entre as primárias e secundárias. As cefaleias primárias são aquelas que constituem em si a doença, já a secundária é consequência de outra desordem onde a relação causal é geralmente bem estabelecida (SCHANKIN; STRAUBE, 2012). A enxaqueca é um tipo de cefaleia primária e é considerada pela Organização Mundial de Saúde (OMS) como a 19ª moléstia que mais incapacita o ser humano (THE WORLD HEALTH REPORT: 2001, 2001). Cerca de 15% da população brasileira apresenta essa patologia que representa 35% das consultas neurológicas (BORDINI, 2010). É o terceiro diagnóstico mais comum na população em geral (FERRI-DE-BARROS; ALENCAR; BERCHIELLE; CASTELANHO, 2012), e ainda assim é uma doença subdiagnosticada e subtratada. (GALDINO; ALBUQUERQUE. MEDEIROS, 2007; BIGAL; KRYMCHANTOWSKI; LIPTON, 2009). Também conhecida como migrânea, a enxaqueca é um distúrbio neurovascular comum, com sintomas que variam entre os pacientes, entre as crises do mesmo paciente, e às vezes durante a mesma crise. A dor é recorrente, unilateral e pulsátil, de intensidade moderada a intensa, sendo agravada por atividade física rotineira. Sua instalação é gradual, geralmente se torna forte em aproximadamente uma hora e pode durar de 4 a 72 horas. Alguns pacientes queixam-se de auras, um conjunto de sintomas neurológicos que, nas crises de enxaqueca, se apresentam geralmente um pouco antes da dor de cabeça. A aura visual é a mais comum. Pode se apresentar como flashes de luz, como falhas no campo visual ou imagens brilhantes em ziguezague (BOSCHETTI, 2007; KRYMCHANTOWSKI, 2008). As crises podem ser associadas à fotofobia, fonofobia, osmofobia, vertigem, náusea e vômito, (KRYMCHANTOWSKI, SOCIETY, 2012). 2008; INTERNATIONAL HEADACHE Em média, o número de crises é de 1,5 por mês, e a duração varia de 2 a 48 horas (GOADSBY; LIPTON; FERRARI, 2002). Sua prevalência varia de 10 a 20% na população, sendo as mulheres acometidas cerca de quatro vezes mais do que os homens (LIPTON; BIGAL, 2005). Predomina em pessoas com idade variando entre 35 e 45 anos. Após 45–50 anos, o predomínio em mulheres tende a cair. Nessas, a prevalência é maior na idade reprodutiva, o que é consistente com a relação entre menstruação e enxaqueca (VICTOR, 2010). Alguns fatores que podem desencadear as crises são: alterações emocionais, alimentos gordurosos, chocolate, alimentos cítricos, exposição ao sol, ruídos e odores intensos, bebidas alcoólicas, especialmente o vinho tinto, sono prolongado ou privação do sono e jejum prolongado, dentre outros (KRYMCHANTOWSKI, 2008; FARIAS DA SILVA, 2007; GALLAGHER, 2005). A fisiopatologia da migrânea ainda não é compreendida completamente. Inicialmente, acreditava-se que a enxaqueca seria uma doença vascular, onde a modulação da contração dos vasos sanguíneos aliviaria seus sintomas. Por muito tempo esta patologia ficou caracterizada desta forma. Porém estudos mais modernos mostraram que a enxaqueca passou de uma doença vascular para neurológica e que seria influenciada pela modulação de neurotransmissores e peptídeos (BIGAL; KRYMCHANTOWSKI; HARGREAVES, 2009). Hoje, acredita-se que a enxaqueca seja uma disfunção cerebral relacionada à alteração da modulação dos estímulos sensoriais e a disfunção do nervo trigêmeo e suas conexões centrais. Os componentes envolvidos são: os vasos sanguíneos intracranianos e das meninges; os terminais periféricos intracranianos do nervo trigêmeo; conexões do trigêmeo no tronco cerebral no núcleo trigeminal caudal e as vias parassimpáticas craniais; e os locais decendentes de modulação da dor.(SILBERSTEIN, 2013). A dor de cabeça provavelmente resulta da ativação dos nociceptores das meninges e dos vasos sanguíneos, associados à modulação central da dor. O sistema trigemial é responsável pela dor de cabeça e suas alterações neurovasculares. O estímulo do nervo trigêmeo resulta na liberação de substância P (SP) e do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) a partir dos terminais de fibras C sensoriais, e inflamação neurogênica com extravasamento de proteína plasmática (PPE). (SILBERSTEIN, 2013). Diagnóstico e tratamento Muitos indivíduos passam por uma crise aguda de cefaleia com características migranosas e deixam de tratar precocemente essa dor de cabeça até obterem certeza de que se trata de uma crise de enxaqueca (ROTHROCK, 2009). Infelizmente, no momento em que a dor de cabeça progrediu para se tornar intensa, o tratamento que se é administrado é provavelmente muito menos efetivo. (ROTHROCK, 2009). Uma crise de enxaqueca pode possuir até quatro fases distintas: pródromo, aura, a fase de cefaleia em si e o pósdromo. Os sintomas prodrômicos ocorrem antes da fase de dor de cabeça e tendem a ser bastante inespecíficos, sendo caracterizados por depressão, disfunção cognitiva e desejos por alimentos específicos. A aura não acontece em todas as crises. É caracterizada por um conjunto sintomas neurológicos, sensoriais, visuais ou motores, que precede ou acompanha a crise de enxaqueca, sendo mais comum a aura visual. O pósdromo é a fase final da crise, quando a dor de cabeça quase não existe mais ou já desapareceu, mas o indivíduo ainda se sente exausto e abatido. (BOSCHETTI, 2007; KRYMCHANTOWSKI, 2008; ROTHROCK, 2009). A suspeita de que o indivíduo está enfrentando um pródromo pode ser fundamental para alcançar o sucesso com rápida cura de uma crise de enxaqueca. A ocorrência desses sintomas deve indicar o momento certo para iniciar o tratamento da crise de enxaqueca aguda (ROTHROCK, 2009). A eficácia do tratamento está relacionada à rapidez com que a concentração do fármaco chega ao pico no sangue após sua administração e quando, no decorrer da crise, ele é administrado (ROTHROCK, 2009). Desta forma o melhor momento para tratar a crise de migrânea é quando ela ainda está na fase inicial. Os resultados são melhores se o tratamento é iniciado precocemente. (BELVÍS; PAGONABARRAGA; KULISEVSKY, 2009; MOSCHIANO; D'AMICO; ALLAIS, 2010). É de extrema importância a realização de um diagnóstico bem feito. O quadro 1 detalha os critérios de diagnóstico de acordo com a International Headache Society (IHS). Quadro 1 - Critérios diagnósticos da International Headache Society (IHS) para enxaqueca com e sem aura. (BELVIS, 2009) Enxaqueca sem aura A. Pelo menos cinco crises preenchendo os itens B a D (abaixo). B. Crises de cefaleia durando 4 a 72 horas * (não tratada ou tratada sem sucesso). C. Cefaleia que apresenta pelo menos duas das seguintes características: • localização unilateral. • qualidade pulsante. • intensidade moderada a grave (inibe ou proíbe atividades diárias) • Agravamento por subir escadas ou por atividade física rotineira semelhante D. Durante a cefaleia, pelo menos um dos seguintes está presente: • Náuseas e / ou vômitos. • fotofobia e fonofobia. E. História, exame físico e exame neurológico não sugerem qualquer outra doença que pode causar dores de cabeça (se outro transtorno estiver presente, ataques de enxaqueca não ocorrer pela primeira vez em estreita relação temporal com a desordem). Enxaqueca com aura A. Pelo menos duas crises preenchendo ponto B (abaixo) B. Pelo menos três das seguintes características estão presentes: • um ou mais sintomas de aura totalmente reversíveis que indicam disfunção cerebrocortical e / ou do tronco cerebral focal; • Pelo menos um sintoma de aura desenvolve-se gradualmente ao longo de mais de 4 minutos ou dois ou mais sintomas ocorrem em sucessão; • Nenhum sintoma de aura dura mais de 60 minutos, se houver mais de um sintoma aura, a duração aceitável é proporcionalmente aumentada; • Dor de cabeça seguida à aura com um intervalo livre de menos de 60 minutos (dor de cabeça também pode começar antes ou simultaneamente com aura). C. História, exame físico e exame neurológico não sugerem qualquer outra doença que pode causar dores de cabeça (se outro transtorno estiver presente, ataques de enxaqueca não ocorrer pela primeira vez em estreita relação temporal com a desordem). * Em crianças menores de 15 anos, os ataques podem durar 2 a 48 horas. Se o paciente dorme e acorda sem enxaqueca, a duração do ataque é até o momento do despertar. Não existe um tratamento único da enxaqueca. É importante que sejam levados em consideração as características da crise que são identificadas através de critérios como frequência, intensidade e duração destas, para nortear a escolha do medicamento e da via de administração. (TEPPER; SPEARS, 2009). Segundo as guidelines da Academia Americana de Neurologia os princípios gerais para o manejo da enxaqueca são (SILBERSTEIN, 2000): • Estabelecer um diagnóstico. • Educar os pacientes que sofrem com as crises de enxaqueca sobre sua condição e seu tratamento. Discutir a necessidade de um tratamento específico, como usá-lo, e os prováveis eventos adversos. • Estabelecer as reais expectativas ao paciente, definindo os objetivos apropriados, discutir os benefícios esperados do tratamento e quanto tempo vai demorar a alcançá-los. Capacitar os pacientes para o manejo do seu quadro clinico, incentivando os pacientes a monitorar seu próprio progresso através do uso de cartões diários, fluxogramas, calendários dor de cabeça, e outras formas de monitoramento para os dias de incapacidade ou de trabalho perdido, escola ou atividades familiares. A escolha do tratamento depende da frequência e severidade dos ataques, a presença e o grau de incapacidade temporária, e os sintomas associados, tais como náuseas e vômitos. • Criar um plano de manejo formal e individualizá-lo: considerar a resposta do paciente ao tratamento, e a tolerância para medicamentos específicos. Considerar comorbidades, tais como doença cardíaca, gravidez e hipertensão não controlada, pois podem limitar as opções de tratamento. • Incentivar o paciente a identificar e evitar os desencadeantes. O diagnóstico da enxaqueca sendo estabelecido o tratamento deve ser escolhido. O tratamento pode ser agudo ou preventivo. Alguns pacientes necessitam de ambas as modalidades. O tratamento agudo é usado para aliviar a dor e os sintomas associados à enxaqueca. É indicado para a maioria das crises e não devem ser utilizados mais do que 2-3 dias por semana. O tratamento preventivo é usado principalmente para reduzir a frequência das crises. Também podem diminuir a duração ou a gravidade da crise e aumenta o benefício do tratamento agudo. (SILBERSTEIN, 2013). As indicações para o tratamento preventivo incluem: enxaqueca recorrente que interfere significativamente com a qualidade de vida e rotina diária do paciente; quando há falha, contra-indicação, ou eventos adversos significativos com o uso de medicamentos agudos; uso excessivo de medicação aguda; dores de cabeça muito freqüentes (mais de uma por semana) com risco de enxaqueca crônica ou uso excessivo de medicação; preferência do paciente; e em circunstâncias especiais, como a enxaqueca hemiplégica, auras frequentes, ou ataques com risco de lesão neurológica permanente. (SILBERSTEIN, 2013). Grupos de medicamentos preventivos incluem bloqueadores βadrenérgicos, antidepressivos, antagonistas dos canais de cálcio , antagonistas de serotonina, anticonvulsivantes e anti- inflamatórios não esteróides. Um mediacmento é escolhida com base na sua eficácia, no eventos adversos, e na presença de qualquer doença coexistente. Medicamentos preventivos com a melhor eficácia comprovada são os β -bloqueadores, divalproato e topiramato. (SILBERSTEIN, 2013). O tratamento agudo pode ser específico (ergots e triptanos) ou inespecífico (analgésicos e opiáceos). O tratamento não específico pode ser utilizado para tratar todos os tipos de dor, enquanto que os tratamentos agudos específicos são eficazes na enxaqueca. (SILBERSTEIN, 2013). Os medicamentos utilizados para o tratamento da enxaqueca são (WHYTE; TEPPER, 2009): Medicamentos não específicos: Analgésicos comuns (ácido acetilsalicílico, paracetamol, Dipirona); Analgésicos combinados com cafeína, isometepteno. Anti-inflamatórios não hormonais (AINH). Relaxantes musculares. Opióides. Neurolépticos. Corticosteróides. Antinauseosos. Medicamentos específicos: Ergotamínicos. Triptanos. Tratamento específico Ergotaminas As ergotaminas foram os primeiros antimigranosos específicos utilizados para o tratamento da enxaqueca, por várias décadas até o surgimento dos triptanos no início dos anos 90 (BIGAL; KRYMCHANTOWSKI; HO, 2009; BELVÍS; PAGONABARRAGA; KULISEVSKY, 2002). O ergot é um produto derivado do fungo Claviceps purpurea, especialmente quando parasitando grãos de cevada (BARON; TEPPER, 2010; MEYLER, 1996). Os alcalóides do ergot já eram utilizados na prática médica em 1808 para precipitar abortos e para controle de hemorragia pós-parto, devido a seu efeito uterotônico e vasoconstritor (TFELT-HANSEN; SAXENA; DAHLÖF; PASCUAL; LÁINEZ; HENRY; DIENER; SCHOENEN; FERRARI; GOADSBY, 2000). Os principais alcalóides do ergot são: ergotamina, ergometrina, ácido lisérgico, bromocriptina e metisergida. (BARON; TEPPER, 2010). A ergotamina (tartarato de ergotamina) foi isolada do ergot em 1918, por Stoll, na companhia farmacêutica Sandoz, sendo inicialmente utilizado na gineco-obstetrícia (TFELT-HANSEN; KOEHLER, 2008). O relato inicial do uso na migrânea foi em 1925, por Rothlin e Maier (TFELT-HANSEN; KOEHLER, 2008). Sua ação terapêutica na migrânea foi atribuída a uma vasoconstrição arterial dos vasos cranianos (DAHLÖF; MAASSEN VAN DEN BRINK, 2008). Em 1938, Graham e Wolff demonstraram que a melhora da cefaleia, após a administração de ergotamina, ocorria com a diminuição da amplitude do pulso na artéria temporal, e caracterizaram a migrânea como uma condição com uma vasoconstrição cerebral inicial seguida por uma vasodilatação reativa extracraniana (TFELT-HANSEN; KOEHLER, 2008). Esse achado inspirou a teoria vascular da Migrânea (Baron; Tepper, 2010). O mesilato de diidroergotamina (DHE) foi sintetizado em 1943(Baron; Tepper, 2010). Existem 7 tipos de receptors de serotonina, de 5HT1 à 5HT7. 5 subtipos do receptor 5HT1 existem em humanos: 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E e 5-HT1F. Os receptores 5-HT1B estão localizados nos vasos sanguíneos do sistema nervoso central e nos neurônios intracranianos. Os receptores 5-HT1D são localizados nos neurônios do sistema nervoso central e nas terminações do nervo trigêmeo. Já os receptores 5-HT1F estão localizados apenas no nervo trigêmeo. As ergotaminas bloqueiam a liberação do CGRP e do SP pela ação agonista nos receptores pre-sinápticos periféricos 5-HT1B, 5-HT1D e 5-HT1F, bloqueando a inflamação neurogênica e o PPE, e no corno dorsal, bloqueiam a transmissão sináptica entre o axônio terminal do neurônio trigemiovascular periférico e os corpos celulares de sua parte central (SILBERSTEIN, 2013). Fármacos específicos da enxaqueca também contraem os vasos das meninges, da dura-máter e vasculares cerebrais através do estímulo dos receptores 5-HT1B. (SILBERSTEIN, 2013) As ergotaminas são consideradas drogas “sujas” por atuarem em outros receptores não relacionados com o mecanismo da migrânea, podendo resultar em eventos adversos. Os efeitos adversos provavelmente são secundários à atividade nos receptores 5HT1A (náuseas), 5HT2A (náuseas e vasoconstrição periférica), 5HT2B (efeito vascular e fibrose retroperitoneal), receptores da dopamina D1 e D2 (vômitos e diarreia) e receptores adrenérgicos 1, 2 e (efeitos vasculares) (WHYTE; TEPPER, 2009). A ergotamina induz a contração das artérias periféricas, incluindo as artérias pulmonares, cerebral, temporal e coronárias. O efeito farmacológico mais importante é a ação vasoconstritora, particularmente no leito vascular carotídeo, mas o fluxo sanguíneo para o cérebro é pouco afetado (CHAN; VERMEERSCH; HOON; VILLALÓN; MAASSENVANDENBRINK, 2011). A ergotamina é mais ativa nas grandes artérias do que nas arteríolas (TFELT-HANSEN; SAXENA; DAHLÖF; et al., 2000). Tanto a ergotamina como DHE induzem a uma vasoconstrição coronariana mais prolongada do que os triptanos, quando diretamente comparados em artérias humanas retiradas do coração (WHYTE; TEPPER, 2009). A ergotamina causa mais vasoconstrição arterial, enquanto que a DHE, mais vasoconstrição dos vasos de capacitância venosa do que das artérias, sendo então os efeitos adversos da ergotamina menos favoráveis do que os da DHE. Ambos aumentam a resistência periférica aumentando transitoriamente a pressão arterial (DAHLÖF; MAASSEN VAN DEN BRINK, 2008; CHAN; VERMEERSCH; HOON; et al. 2011). O uso de ergotamina, intermitente ou crônico, de maneira excessiva, pode levar a eventos adversos isquêmicos, como isquemia periférica, estenose arterial, infarto agudo do miocárdio (IAM) e acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico (WAMMES-VAN DER HEIJDEN; RAHIMTOOLA; LEUFKENS; et al.; 2006). Os efeitos adversos mais frequentes dos ergotamínicos são: náuseas, vômitos, sonolência, cansaço ou fadiga (MEYLER, 1996). No uso da DHE endovenosa, náusea é o efeito adverso mais comum, ocorrendo em 62% a 72% dos pacientes, mas esse sintoma tende a diminuir com a repetição das doses (WHYTE; TEPPER, 2009; QUEIROZ; WEEKS; RAPOPORT; et al., 1996). Outros efeitos adversos são: vômitos, aumento transitório da cefaleia anterior, sensação de “cabeça leve”, cãibras nos membros inferiores, eritema facial, contração da musculatura craniana, dor abdominal, diarreia, dor ou aperto precordial/garganta (QUEIROZ; WEEKS; RAPOPORT; et al., 1996). Algumas complicações mais sérias, decorrentes do uso de ergotamina, já relatadas na literatura médica, são: isquemia de extremidades (mais comum), estenose arterial, IAM, fibroses (retroperitoneal, pleural, válvulas cardíacas), úlceras e estenoses anorretais (por uso de supositórios) (MEYLER, 1996). A maioria dos casos graves ocorre com o uso crônico e diário, mas eventualmente eles podem ocorrer com uma única dose (MEYLER, 1996). O uso de doses elevadas de ergotamina pode levar a uma intoxicação (ergotismo) (TFELT-HANSEN; KOEHLER, 2002). O ergotismo é caracterizado por uma intensa e generalizada vasoconstrição dos pequenos e grandes vasos, levando a extremidades frias, com parestesias, claudicação de membros inferiores e até gangrena de extremidades (RUANO-CALDERÓN; ZERMEÑOPOHLS, 2005). Triptanos Os triptanos foram os primeiros medicamentos desenvolvidos para o tratamento da migrânea com base em sua fisiopatologia. Na década de 1980, o conhecimento de que o efeito terapêutico dos ergóticos na migrânea era mediado por receptores serotonérgicos específicos, como 5-HT1B, 5-HT1D e, em menor grau, 5-HT1F, levou o farmacologista Patrick Humphrey, dos laboratórios Glaxo, à síntese de uma nova molécula, a sumatriptana, com atividade seletiva sobre esses receptores (HARGREAVES, 2007). Eles revolucionaram o tratamento da enxaqueca. São agonistas dos receptores da serotonina (5HT1B, 1D e, em menor escala, 5HT1F) (TEPPER; SPEARS, 2009; BARON; TEPPER, 2010; WHYTE; TEPPER, 2009). Como eles são mais específicos que os ergotamínicos, evitam a vasoconstrição periférica mediada pelos receptores 5HT2A (CHAN; VERMEERSCH; HOON; VILLALÓN; MAASSENVANDENBRINK, 2011). O objetivo foi contornar algumas características farmacocinéticas e farmacodinâmicas dos ergóticos, como a absorção limitada e imprevisível e a estimulação de múltiplos receptores, as quais limitavam a eficiência desses medicamentos na prática clínica. (HARGREAVES, 2007). Na figura 1 são apresentados os possíveis sitios de ação dos triptanos. Fig.1 – Possíveis sítios de ação dos triptanos - Figura retirada de GOADSBY; LIPTON; FERRARI, 2002. O primeiro triptano sintetizado foi o sumatriptano, nos anos 1980; foi lançado na Europa em 1991, no Brasil em 1992 e nos Estados Unidos em 1993. Outros triptanos atualmente disponíveis são: naratriptano, rizatriptano, zolmitriptano — estes disponíveis no Brasil —, almotriptano, eletriptano e frovatriptano (BARON; TEPPER, 2010). Suas características farmacodinâmicas são semelhantes, porém diferenças farmacocinéticas sutis produzem um comportamento distinto em relação a início de ação, eficácia, tolerabilidade e índice de recorrência das crises. Eles podem ser divididos em dois grupos (TEPPER; SPEARS, 2009): 1. De ação rápida e alta eficácia em duas horas: sumatriptano, rizatriptano, zolmitriptano, almotriptano e eletriptano; 2. De ação lenta, com menor resposta em duas horas (resposta semelhante em quatro horas): naratriptano e frovatriptano. Embora a ação de todos os triptanos seja semelhante, eles variam em biodisponibilidade, lipofilicidade, tempo para a concentração plasmática máxima (Tmax), concentração do pico plasmático, meia-vida (t1/2), área sob a curva (AUC), metabolismo, presença de metabólitos ativos, via de eliminação, formulação, interações medicamentosas e efeitos adversos (BARON; TEPPER, 2010). A decisão de qual prescrever depende das características da crise, da preferência do paciente e do custo (LODER, 2010). A tabela 1 mostra a comparação de eficácia e tolerabilidade das triptanas orais em relação à sumatriptana na dose de 100 mg. (FERRARI, 2001). Tabela 1 - Comparação de eficácia e tolerabilidade das triptanas orais em relação à sumatriptana na dose de 100 mg. (FERRARI, 2001). Alivio inicial 2h Ausencia de dor sustentada Consistencia Tolerabilidade Sumatriptana 50 mg = = =/- = Sumatriptana 100 mg - =/- - + Zolmitriptana 2,5 mg = = = = Naratriptana 2,5 mg - - - ++ Rizatriptana 5 mg = = = = Rizatriptana + + ++ 10 mg =: ausência de diferença; +: superioridade; -: inferioridade. = As associações medicamentosas aos triptanos são bem utilizadas na prática clínica, a fim de aperfeiçoar o tratamento e aumentar a adesão. Como exemplo, a metoclopramida, e a trimebutina que aceleram o esvaziamento gástrico, evitando náusea e facilitando a absorção dos outros medicamentos para crise. A associação com AINE também é bastante comum, pois estudos mostraram um alivio da dor e maior número de pacientes sem cefaleia após duas e quatro horas do tratamento, assim como menor recorrência da dor (KRYMCHANTOWSKI, 2007). A tolerabilidade é um atributo importante em relação ao tratamento abortivo da migrânea. De 7 a 39% dos pacientes que mudam de um triptano para outro o fazem devido aos efeitos adversos (SHEFTELL; FELEPPA; TEPPER; et al., 2004). Tolerabilidade envolve efeitos adversos que incomodam o paciente, como náuseas, vômitos e tontura, mas não necessariamente têm significado clínico. Os efeitos adversos podem diminuir a adesão ao tratamento, atrasar seu início e diminuir a produtividade no trabalho (DODICK; MARTIN, 2004). Sessenta e sete por cento dos pacientes referem evitar ou atrasar o tratamento das crises devido aos efeitos adversos dos medicamentos (DODICK; MARTIN, 2004). Os triptanos são, em geral, bem tolerados, com efeitos colaterais leves e transitórios (SHEFTELL; FELEPPA; TEPPER; et al., 2004). Depois da cefaleia, a náusea é o sintoma que mais incomoda os pacientes. Nos diversos ensaios clínicos, aproximadamente 60% dos pacientes têm náusea antes de tomar a medicação. O surgimento de náusea em pacientes que não tinham anteriormente pode refletir a história natural do ataque de migrânea ou ser um efeito adversos do fármaco. A incidência de náuseas como evento adverso é de 5% a 7% com rizatriptano, 10 mg, 9% com sumatriptano, 100 mg, 6% com sumatriptano, 50 mg, 5% com sumatriptano, 25 mg, 3% com naratriptano, 2,5 mg, 2,5% a 4% com zolmitriptano, e 1% a 4% com placebo (LIPTON; PASCUAL; GOADSBY; et al., 2001). Os triptanos, especialmente na formulação subcutânea, podem causar uma “sensação desagradável”: combinação de “aperto” na garganta, tórax e membros superiores, sensação de calor ou frio e parestesias nas extremidades. Essas sensações têm sido atribuídas a um provável espasmo esofagiano, isquemia de pequenos vasos, alterações mitocondriais nos músculos ou contrações musculares; mas exames cardiológicos (eletrocardiograma, angiografia etc.) sugerem que a maioria desses casos não tem etiologia cardíaca, especialmente se não há história prévia de doença cardiovascular (DAHLÖF ; MAASSEN VAN DEN BRINK, 2012; WHYTE; TEPPER; 2009; CHAN; VERMEERSCH; HOON; et al, 2011). Essas sensações, também conhecidas como “triptan sensations”, são transitórias tendem a desaparecer com a repetição das doses; e praticamente não ocorrem com o naratriptano (WHYTE; TEPPER; 2009). Na prática, quando isso ocorre, pode-se tentar trocar o triptano — por exemplo, sumatriptano por naratriptano. Os efeitos adversos dos triptanos relacionados ao sistema nervoso central são, por ordem de frequência: sonolência, cansaço, “dificuldade de raciocínio”, tontura, agitação, sonhos anormais, confusão mental e tremores (DODICK; MARTIN, 2004). Os que mais causam esse tipo de sintoma são o zolmitriptano e o rizatriptano; os que menos causam são o naratriptano e o sumatriptano (DODICK; MARTIN, 2004). Os triptanos estreitam as coronárias em 10% a 20%(WHYTE; TEPPER; 2009). A vasoconstrição dos triptanos é substancialmente menor e não tão prolongada como a dos ergotamínicos (CHAN; VERMEERSCH; HOON; et al, 2011; WAMMES-VAN DER HEIJDEN; RAHIMTOOLA; LEUFKENS, 2006). Eles são contraindicados em pacientes com doença cardiovascular (IAM, insuficiência coronariana, vasoespasmo coronariano, doença vascular periférica, HAS não compensada, história de AVC ou isquemia cerebral transitória), insuficiência hepática ou renal, migrânea do tipo basilar ou hemiplégica familiar(DAHLÖF ; MAASSEN VAN DEN BRINK, 2012; CHAN; VERMEERSCH; HOON; et al, 2011; LODER, 2010). A incidência de reais eventos cardiovasculares associados ao uso dos triptanos é extremamente baixa. (WHYTE; TEPPER; 2009). Os triptanos, quando usados frequentemente, podem levar à cefaleia crônica diária associada ao uso excessivo de medicação, com um risco estimado em 10,9%. (BEAU-SALINAS; JONVILLE-BÉRA; CISSOKO, et al., 2010; WAMMES-VAN DER HEIJDEN; RAHIMTOOLA; LEUFKENS, 2006). O uso excessivo dos triptanos não aumentou o risco de complicações isquêmicas, mesmo dos pacientes que estavam usando outras drogas cardiovasculares (WAMMES-VAN DER HEIJDEN; RAHIMTOOLA; LEUFKENS, 2006). Assim como os ergotamínicos, deve-se limitar seu uso a dois dias por semana. Triptanos versus Ergotaminas Os triptanos foram os primeiros medicamentos desenvolvidos para o tratamento da migrânea com base em sua fisiopatologia revolucionando o tratamento da enxaqueca (HARGREAVES, 2007). Como eles são mais específicos que os ergotamínicos, evitam eventos adversos relacionados com a atividade do outros receptores que não estão relacionados com o mecanismo da enxaqueca sendo consideradas drogas mais “limpas” (HARGREAVES, 2007; CHAN; VERMEERSCH; HOON; VILLALÓN; MAASSENVANDENBRINK, 2011). A tabela 2 compara a afinidade da di-hidroergotamina e da sumatriptana com diferentes receptores. (HARGREAVES, 2007). Tabela 2 - Afinidade da di-hidroergotamina e da sumatriptana com diferentes receptores (HARGREAVES, 2007). Fármacos Receptores Efeitos Serotoninérgicos DiSumatriptana hidroergotamina (5‐HT) Náusea/vômitos/ disforia 1A ++++ + 1B ++++ +++ 1D ++++ +++ 1F +++ ++/+++ 2A/C +++ ‐ Adrenérgicos α‐1 +++ ‐ α‐2 +++ ‐ Dopaminérgicos D2 +++ ‐ Náusea/vômitos +, ++, +++, ++++: grau de afinidade; -: ausência de afinidade. Efeitos terapêuticos antienxaquecosos Efeitos vasculares desnecessários Astenia Tontura Ergotamina e di-hidroergotamina orais têm sido preteridas no tratamento agudo de enxaqueca por apresentarem menor eficácia que triptanos e pela alta incidência de efeitos adversos em comparação com placebo, AINE e sumatriptana. As principais desvantagens deste medicamento são farmacologia complexa, farmacocinética desfavorável, efeitos vasoconstritores generalizados e sustentados, e alta frequência de abuso e cefaleias de rebote (GOADSBY; LIPTON; FERRARI, 2002). Já os triptanas se tornam a primeira opção no tratamento específico da enxaqueca, quando as crises são de moderada a grave intensidade. Todos os representantes desta classe têm eficácia similar. (BELVÍS; PAGONABARRAGA; KULISEVSKY, 2002). Devido ao mecanismo de ação mais específico, os triptanos apresentam menos eventos adversos e melhor perfil de tolerabilidade, sendo então a primeira opção no tratamento específico da enxaqueca (WHYTE; TEPPER, 2009). O quadro 2 abaixo mostra de forma sintética as vantagens e desvantagens das duas classes de tratamento específicos para a enxaqueca (GOADSBY; LIPTON; FERRARI, 2002): Quadro 2 – Vantagens e desvantagens das duas classes de tratamento específico para a enxaqueca (GOADSBY; LIPTON; FERRARI, 2002). TRIPTANOS DERIVADOS DE ERGOTAMINAS Vantagens Vantagens Farmacologia seletiva Farmacocinética simples e consistente Instruções de prescrição baseadas em evidencias Eficácia estabelecida com base em ensaios clínicos controlados e bem desenhados Efeitos adversos moderados Registro de segurança bem estabelecido Desvantagens Seu maior custo Restrições à utilização na presença de doença cardiovascular Baixo custo Longa experiência de uso Desvantagens Farmacologia complexa Farmacocinética irregular Falta de evidencia sobre doses eficazes Seu potente e sustentado efeito vasoconstritor generalizado, associado a eventos adversos vasculares e alto risco de síndromes do uso excessivo e cefaleia de rebote. CONCLUSÃO Os triptanos são os medicamentos de primeira escolha para crises de migrânea moderadas a intensas. Eles são significativamente mais eficazes que os ergotamínicos. Quando não eficazes em monoterapia, pode-se associar a um AINE. Deve-se evitar o uso excessivo dos triptanos, por mais de dois dias por semana, por tempo prolongado, assim como os outros analgésicos e ergotamínicos. O perfil de tolerabilidade dos triptanos é melhor do que o dos ergotamínicos, mas deve-se estar atentos às contraindicações, especialmente as relacionadas com o sistema cardiovascular. O papel dos ergotamínicos orais deve ser limitado a pacientes com crises longas e de lenta evolução, sem náuseas no início das crises e com múltiplas recorrências; e nos pacientes com crises infrequentes, sem sinais de uso excessivo, já em uso de ergotamina, com boa resposta e sem contraindicações. Em razão da abundância de ensaios clínicos de boa qualidade científica e da constância dos resultados relativos à sua eficácia e segurança, conclui-se que os triptanos são medicamentos de primeira opção para o tratamento específico das crises de enxaqueca. 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