Efeito da Vincristina na Biodistribuição dos Radiofármacos

EFEITO DA VINCRISTINA NA BIODISTRIBUIÇÃO DOS RADIOFÁRMACOS PERTECNETATO DE
SÓDIO E FITATO MARCADO COM TECNÉCIO-99m EM CAMUNDONGOS BALB/c
Deise Mara M. Britto*,**, Rosimeire de Souza Freitas*,**, Emílio F. de Paula* e Mario Bernardo-Filho*,**
*Instituto Nacional de Câncer
Centro de Pesquisa Básica
Praça da Cruz Vermelha, 23
CEP 20230-130, Rio de Janeiro, Brasil
**Universidade do Estado do Rio de Janeiro,
I. Biologia, Departamento de Biofísica e Biometria
Av. 28 de Setembro, 87
CEP 20551-030, Rio de Janeiro, Brasil
RESUMO
Neste trabalho, estudamos o efeito da vincristina na biodistribuição do
pertecnetato (99mTcO-4), usado para cintigrafia da tireóide e cérebro e do fitato marcado
com tecnécio-99m (99mTc-FITATO), usado para cintigrafia hepática. A vincristina é um
alcalóide extraído da planta pervinca (Vinca rosea linn). Possui um amplo espectro de
atividade anti-tumoral. Foi administrado 0,03mg de vincristina através do plexo venoso
orbital, em camundongos Balb/c fêmeas (n=15), em três doses com intervalo de 72 horas.
Uma hora após a última dose foi injetado o 99mTc, na forma de Na99mTcO-4 (7,4 MBq),
eluído de gerador 99Mo/99mTc ou o 99mTc-FITATO. Após 30 min, estes animais foram
sacrificados, os órgãos isolados e contados em cintilador sólido. Nos animais controle não
foi administrado a droga. A percentagem de radioatividade (%rad) por grama de tecido foi
calculada, dividindo-se a percentagem de atividade total em cada órgão pela massa dos
mesmos. A análise estatística foi realizada com o teste não paramétrico de Wilcoxon. Os
resultados para o 99mTcO-4 mostram que nos animais tratados com vincristina a %rad por
grama de tecido: (i) aumenta no timo, ovário, baço, rim, coração, estômago, pulmão,
tireóide, fígado, cérebro e osso e (ii) não é alterada no pâncreas e útero. Para o 99mTcFITATO, a %rad por grama de tecido: (i) diminui no ovário, útero, coração e rim, (ii)
aumenta no: pâncreas, cérebro e osso e (iii) não é alterada no baço, fígado, estômago,
timo, pulmão e tireóide. Estes resultados podem ser explicados por processos metabólicos
e/ou efeito terapêutico da vincristina nos diferentes órgãos.
I- INTRODUÇÃO
O advento do tecnécio-99m (99mTc) proporcionou
o primeiro radionuclídeo, conveniente para marcação de
estruturas moleculares e celulares, com uma série de
características de naturezas biológica, física, química,
ambiental e mesmo econômica permitindo seu uso em
seres humanos [1,2,3].
O 99mTc, como pertecnetato e muitos produtos
marcados com 99mTc, representam quase que 80% ou mais
dos radiofármacos usados em procedimentos de medicina
nuclear. Embora o uso e a marcação de estruturas de
interesse biomédico com este radionuclídeo tenham-se
tornado uma rotina, os efeitos na biodistribuição dessas
estruturas devido a interação com variadas substâncias de
naturezas e finalidades diversas não são ainda bem
estabelecidas [4,5,6,7].
A vincristina é um alcalóide extraído da planta
pervinca (Vinca rosea linn). É provável que a maior parte
das atividades biológicas dessa droga (quimioterápica),
possa ser explicada pela sua capacidade em ligar-se
especificamente a tubulina e bloquear a capacidade da
proteína de sofrer polimerização em microtúbulos. Em
conseqüência da desorganização dos microtúbulos do fuso
mitótico, a divisão celular é bloqueada na metáfase. A
incapacidade em segregar corretamente os cromossomos
durante a mitose resulta presumivelmente em morte celular
[8]. A toxicidade da vincristina é relativamente baixa para
as células medulares e epiteliais normais. Esta droga é
metabolizada
no
fígado
e
possui
atividade
imunossupressora.[8,9,10]
A vincristina é uma droga amplamente utilizada
em quimioterapia para tratamento de câncer [9,10].
A biodistribuição e/ou a farmacocinética dos
radiofármacos podem ser alteradas por drogas, doenças,
intervenções cirúrgicas e radioterapia. O não conhecimento
desses fatores pode acarretar diagnósticos imprecisos. Por
isto, é necessária a investigação dos efeitos das drogas
quimioterápicas na biodistribuição do radiofármaco
marcado no organismo. Neste trabalho, estudamos o efeito
da vincristina na biodistribuição do 99mTcO4-usado para
cintigrafia da tireóide e cérebro, e do 99mTc-FITATO,
usado para cintigrafia hepática.
II- METODOLOGIA
Os experimentos foram realizados com
camundongos Balb/c (sexo feminino). O radiofármaco
99m
Tc-FITATO, foi preparado no Departamento de
Medicina Nuclear, com jogos de reativo produzido pelo
Departamento de Radiofarmácia, Instituto Nacional de
Câncer. O 99mTc, na forma de pertecnetato de sódio, eluído
de gerador 99Mo/99mTc (Instituto de Pesquisas Energéticas
e Nucleares, Comissão Nacional de Energia Nuclear,
Brasil).
Foi administrado nos animais 0,03mg de
vincristina (Eli Lilly do Brasil LTDA), através do plexo
venoso orbital, em três doses com intervalo 72 h. Em
seguida foi administrado pela mesma via o 99mTcO-4 ou o
99m
Tc-FITATO (7,4 MBq). Após 30 min os animais foram
sacrificados e os seus órgãos retirados: ovário, útero,
fígado, baço, pâncreas, estômago, rim, coração, timo,
pulmão, tireóide, cérebro e osso. Estes órgãos foram
contados em contador com cristal de NaI(Tl). Nos animais
do grupo controle a vincristina não foi administrada.
A percentagem de radioatividade por grama de
tecido (%rad/g) foi calculada, dividindo-se a percentagem
de atividade total em cada órgão pela massa dos mesmos.
A análise estatística foi realizada com o teste não
paramétrico de Wilcoxon.
nos órgãos nas quais a distribuição de radioatividade
diminuiu devido ao tratamento com o quimioterápico, no
ovário, útero, coração e rim,.
Na Tabela 4 pode ser vista a distribuição de
radioatividade total do 99mTc-FITATO por grama de tecido
nos órgãos nas quais a radioatividade aumentou, no caso,
no pâncreas, cérebro e osso, devido ao tratamento com a
vincristina.
Na Tabela 5 pode ser vista a distribuição de
radioatividade total do 99mTc-FITATO por grama de tecido
nos órgãos nas quais a radioatividade não alterou devido ao
tratamento com o quimioterápico no baço, fígado,
estômago, timo, pulmão e tireóide.
TABELA 1- Distribuição da percentagem da
radioatividade total do 99mTcO-4 por grama de tecido no
timo, ovário, baço, rim, coração, estômago, pulmão,
tireóide, fígado, cérebro e osso.
Órgãos
Timo
Ovário
Baço
Rim
Coração
Estômago
Pulmão
Tireóide
Fígado
Cérebro
Osso
(% rad/g)
Controle
2,53 ± 0,89
5,07 ± 0,53
2,40 ± 0,91
3,67 ± 0,89
4,85 ± 0,77
46,31 ± 2,60
7,80 ± 1,30
27,24 ± 2,05
6,18 ± 1 ,01
0,28 ± 0, 08
2,04 ± 0,77
Tratados
4,24 ± 0,98
7,67 ± 1,02
4,67 ± 0,98
6,07 ± 1,56
10,04 ± 1,92
53,40 ± 2,01
13,44 ± 1,59
66,57 ± 3,02
11,30 ± 1,32
0,480 ± 0,99
4,02 ± 0,67
Foi administrado a vincristina, através do plexo venoso
orbital em camundongos Balb/c (n=15) em três doses. Em
seguida foi administrado o 99mTcO-4. Os animais foram
sacrificados, seus órgãos retirados e contados. A %rad /g foi
calculada, dividindo-se a percentagem de atividade total em cada
órgão pela massa dos mesmos.
TABELA 2- Distribuição da percentagem da
radioatividade total do 99mTcO-4 por grama de tecido no
pâncreas e útero.
III- RESULTADOS
Órgãos
Na Tabela 1 pode ser vista a distribuição de
radioatividade total do 99mTcO-4 por grama de tecido nos
órgãos nas quais a radioatividade aumentou no timo,
ovário, baço, rim, coração, estômago, pulmão, tireóide,
fígado, cérebro e osso, devido ao tratamento com o
quimioterápico.
Na Tabela 2 pode ser vista a distribuição de
radioatividade total do 99mTcO-4 por grama de tecido nos
órgãos nas quais a radioatividade não é alterada no
pâncreas e útero.
Na Tabela 3 pode ser vista a distribuição de
radioatividade total do 99mTc-FITATO por grama de tecido
Pâncreas
Útero
(% rad/g)
Controle
2,58 ± 0,92
3,75 ± 0,69
Tratados
3,11 ± 0,97
3,73 ± 0,87
Foi administrado a vincristina, através do plexo venoso
orbital em camundongos Balb/c (n=15) em três doses. Em
seguida foi administrado o 99mTcO-4. Os animais foram
sacrificados, seus órgãos retirados e contados. A %rad /g foi
calculada, dividindo-se a percentagem de atividade total em cada
órgão pela massa dos mesmos.
TABELA 3- Distribuição da percentagem da
radioatividade total do 99mTc-Fitato por grama de tecido no
ovário, útero, coração e rim.
Órgãos
Ovário
Útero
Rim
(% rad/g)
Controle
0,015 ± 0,002
0,045 ± 0,001
0,398 ± 0,093
Tratados
0,007 ± 0,001
0,034 ± 0,001
0,286 ± 0,004
Foi administrada vincristina em camundongos em três
doses. Em seguida foi administrado 99mTc-Fitato. Os animais
foram sacrificados, seus órgãos retirados e contados. A
percentagem de radioatividade por grama de tecido (%rad/g) foi
calculada, dividindo-se a percentagem de atividade total em cada
órgão pela massa dos mesmos.
TABELA 4 - Distribuição da radioatividade (99mTc-Fitato)
no pâncreas, cérebro e osso.
Órgãos
Pâncreas
Cérebro
Osso
(% rad/g)
Controle
Tratados
0,034 ± 0,006
0,048 ± 0,001
0,023 ± 0,016
0,031 ± 0,01
0,027 ± 0,009
0,061 ± 0,002
Foi administrada vincristina em camundongos em três
doses e a seguir o 99mTc-FITATO. Os animais foram sacrificados,
seus órgãos retirados e
contados. A percentagem de
radioatividade por grama de tecido (%rad/g) foi calculada,
dividindo-se a percentagem de atividade total em cada órgão pela
massa dos mesmos.
TABELA 5 - Distribuição da radioatividade (99mTc-Fitato)
no baço, fígado, estômago, timo, pulmão e tireóide.
Órgãos
coração
Baço
Fígado
Estômago
Timo
Pulmão
Tireóide
(% rad/g)
Controle
Tratados
0,063 ± 0,002
0,054 ± 0,001
1,680 ± 0,057
1,850 ± 0,050
13,05 ± 1,220
13,20 ± 2,160
0,132 ± 0,010
0,117 ± 0,047
0,011 ± 0,006
0,013 ± 0,001
0,096 ± 0,007
0,114 ± 0,020
0,009 ± 0,002
0,008 ± 0,002
Foi administrada vincristina em camundongos em três
doses e a seguir o 99mTc-Fitato. Os animais foram sacrificados,
seus órgãos retirados e
contados. A percentagem de
radioatividade por grama de tecido (%rad/g) foi calculada,
dividindo-se a percentagem de atividade total em cada órgão pela
massa dos mesmos.
IV- DISCUSSÃO
A vincristina é um alcalóide extraído da planta
Vinca rosea linn. É provável que a maior parte das
atividades biológicas dessa droga possa ser explicada pela
sua capacidade em ligar-se especificamente a tubulina e
bloquear a capacidade da proteína de sofrer polimerização
em microtúbulos [8,9].
Os efeitos de várias drogas na biodistribuição do
radiofármaco vem sendo reconhecida como um importante
fator na interpretação de imagens cintigráficas. Algumas
drogas aumentam a localização do radiofármaco no órgão
alvo, enquanto outras podem diminuir. Em alguns casos, a
biodistribuição pode ser desviada para outros órgãos e em
consequência, uma inesperada distribuição da dose
radioativa pode ser observada [1,3,9,10].
O conhecimento da alteração da biodistribuição do
radiofármaco, auxilia ao médico no diagnóstico do
processo patológico [1,9,10].
A via preferencial de administração da vincristina
em seres humanos é a endovenosa e os intervalos entre as
doses são variáveis, na dependência das drogas associadas
e as características da patologia que está sendo tratada
[8,9].
Para o 99mTcO-4 observamos um aumento na
captação da radioatividade no fígado, que pode ser devido
ao fato desta droga ser metabolizada neste órgão. Também
é observado um aumento da captação radioativa no timo,
ovário, baço, rim, coração, estômago, pulmão, tireóide,
fígado, cérebro e osso. A captação da radioatividade não foi
alterada no pâncreas e útero.
Para o 99mTc-Fitato, houve uma diminuição da
captação da radioatividade no ovário, útero, e rim, e um
aumento da captação no pâncreas, cérebro e osso. O
quimioterápico não alterou a captação da radioatividade no
baço, fígado, estômago, timo, pulmão ,coração e tireóide.
Estes resultados podem ser explicados por processos
metabólicos e/ou efeito terapêutico da vincristina nos
diferentes órgãos ou mais especificamente devido a ação
imunossupressora.
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ABSTRACT
The biodistribution or pharmacokinetics of
radiopharmaceuticals may be altered by drugs, disease
states, surgical procedures and irradiation. If unknown,
such factors may lead to misdiagnosis. Thus, it is necessary
to investigate the effect of therapeutic drugs in the
biodistribution of 99mTc-radiopharmaceuticals in the body.
Here, we have studied the effect of vincristine in the
biological distribution of 99mTcO4-employed to thyroid and
brain scintigraphies or 99mTc-Phytate, employed to hepatic
scintigraphies. In our study, to 99mTcO-4 vincristine (i) has
increased the radiopharmaceutical uptake in: thymus,
ovary, spleen, kidney, heart, stomach, lung, thyroid, liver,
brain and bone, (ii) has modified the uptake of this
radiopharmaceutical in pancreas and uterus. The results,
to 99mTc-Phytate (i) has decreased the radiopharmaceutical
uptake in ovary, uterus, heart and kidney, (ii) has increased
the radioactivity in pancreas, brain and bone, (iii) has not
modified the uptake of the radiopharmaceutical in: spleen,
liver, stomach, thymus, lungs and thyroid. These results
can be explained by different biological effects of
vincristine in the various organs.