Desenvolvendo Um Novo Fármaco
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Desenvolvendo Um Novo Fármaco Dr. Marcelo Lima Departamento Médico Novo Nordisk I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 Um pouco de história • • • • • 1906: Congresso Americano cria o “Federal Pure Food Act” (FPFA), antecessor do FDA II Guerra Mundial: Experiências com seres humanos são realizadas sem qualquer ética... 1948: Publicação do primeiro estudo clínico randomizado (estreptomicina em Tb pulmonar, UK) 1949: Código de Nuremberg - O consentimento do paciente é essencial 1951: Criação do FDA (Food and Drug Administration, EUA) I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 Um pouco de história (II) • 1960: Tragédia da Talidomida • • Instituição do NDA (New Drug Application) 1964: Declaração de Helsinque Ética e direitos dos pacientes de pesquisa • • • • • • 1975 Tóquio – 1ª Revisão da Declaração de Helsinque 1983 Veneza - 2ª Revisão Decl. Helsinque 1989 Hong Kong – 3ª Revisão Decl. Helsinque 1996 África do Sul - 4ª Revisão Decl. Helsinque 2000 Edinburgo – “Última” Revisão Decl. Helsinque 2002 Washington – Nota de clarificação no parág 29 I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 Um pouco de história (III) • • • • • Década de 70: Instituição do IND (Investigational New Drug) - 30 dias para autorização de ensaios clínicos 1974: The Belmont Report - Autonomia, benefício, justiça 1977: FDA define as fases de estudos clínicos (I, II, III, IV) 1996: ICH-GCP (Conferência Internacional de Harmonização – Boas Práticas Clínicas) 1996: Resolução CNS 196/96 – Marco em pesquisa clínica no Brasil I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 Tipos de Investigação Biomédica Investigação Básica Investigação Investigação Clínica Epidemiológica Sujeitos Animais de laboratório Sujeitos humanos Materiais não humanos sadios Tecidos humanos Objeto Natureza da biologia humana Eficácia e segurança de medidas diagnósticas ou terapêuticas Descrição e busca de causalidade Local Laboratório Clínicas e hospitais Comunidade, clínicas e hospitais I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 Populações ou grupos de sujeitos humanos O que é pesquisa clínica? • Vários termos: – ensaio clínico – estudo clínico – pesquisa clínica • Processo de investigação científica envolvendo novos métodos profiláticos, diagnósticos ou terapêuticos • ... Em seres humanos, • ... Através de um protocolo científica e eticamente desenhado, • ... Com o propósito de responder questões que poderão gerar um conhecimento generalizável. I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 Tipos de estudos Observacionais Experimentais Analíticos Estudo Clínico Aleatório Estudo Coorte I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 Estudo CasoControle Estudo Descritivo Classificação dos Estudos De Acordo Com o Poder Estudos experimentais Meta-análise Estudos Clínicos Estudos analíticos Estudos Coorte Caso-Controle Estudos descritivos I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 Séries de Casos Relatos de casos Fluxograma de Desenvolvimento de Fármacos %% && !!" " # # ' ' $$ ( ( %%)) !!" " * * I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 ( ( Estudos Pré-Clínicos • Farmacologia Experimental – Testes in vitro e em modelos animais • Toxicologia Experimental – Toxicidade do fármaco em animais – Potencial para mutagenicidade e teratogenicidade • Base para o IND (Investigational New Drug) e para a primeira aplicação em seres humanos. I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 Estudos Pré-Clínicos TOXICOLOGIA – – – – – Toxicidade Aguda Toxicidade Sub-Crônica Toxicidade Crônica Toxicidade sobre a Reprodução Estudos Adicionais I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 Dos Animais ao Ser Humano... Dados pré-clínicos OK para iniciar estudos clínicos I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 Desenvolvimento de um Novo Fármaco – Estudos Clínicos TIPOS DE ESTUDOS (I) – Quanto ao Número de Centros • Unicêntrico • Bicêntrico • Multicêntrico, nacional ou internacional – Quanto ao Cegamento • Aberto • Simples-cego • Duplo-cego I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 Desenvolvimento de um Novo Fármaco – Estudos Clínicos TIPOS DE ESTUDOS (II) – Quanto à Comparabilidade • Simples • Comparativo versus placebo • Comparativo versus droga ativa – Quanto ao “Timing” • Paralelo • Cruzado • Fatorial I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 PLACEBO: O Seu Uso É Ético? • • • • LATIM “placere”: agradar “A mentira que cura”... “Uma medicação prescrita mais para o conforto do paciente do que por sua real eficácia” “Uma substância inerte ou inócua utilizada em experimentos controlados para testar a eficácia de outra substância” I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 Rev. Bras. Med. 1997; 54(4):246-50 +,- Desenvolvimento de um Novo Fármaco – Placebo # ! Média Variação Dores várias 28,2 0 – 67 Cefaléia 61,9 46 – 95 Enxaqueca 32,3 20 – 58 Distúrbios gastrintestinais 58,0 21 – 56 Hipertensão arterial 17,0 0 – 60 Dor reumática 49,0 14 – 84 Dismenorréia 24,0 11 – 60 Estado gripal 45,0 35 – 61 Alcoolismo 22,0 10 - 50 I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 Rev.Bras.Med. 1997;54(4):246-50 (adaptado de Meyer & Kindli, 1989) Desenvolvimento de um Novo Fármaco – Placebo ( . SINTOMA FREQUÊNCIA (%) Urticária 5 Pesadelo 8 Sonolência 23 Cansaço 41 Dificuldade de concentração 27 Cefaléia 15 Irritabilidade 17 Insônia 7 Boca seca 5 Obstipação intestinal 4 Obstrução nasal 31 I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 Rev.Bras.Med. 1997;54(4):246-50 (Adaptado de Meyer & Kindli, 1989) FASE I: Primeira Vez Em Seres Humanos “SUBJECTS” e não “PATIENTS” (voluntários sadios) n pequeno (10-20) OBJETIVO Segurança de Dose Única – Dose • usualmente 1 a 2% da dose (mg/kg) que produziu os primeiros sinais de toxicidade significativa em animais • ou, 1/10 da DL10, expressa em miligramas por m2 de superfície corpórea do camundongo, geralmente I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 FASE I: Primeira Vez Em Seres Humanos Segurança de Dose Única – Método – escalonamento de dose • 1o degrau: como descrito acima • 2o degrau: 2 x dose inicial (200 mg) • 3o degrau: 67% maior que o segundo (334 mg) • 4o degrau: 50% maior que o terceiro (501 mg) • 5o degrau: 40% maior que o quarto (701 mg) • daí para frente: 33% maior que o anterior (932 mg) I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 (ex 100 mg) FASE I: Primeira Vez Em Seres Humanos • “Novos” conceitos .... – NOAEL: No Observed Adverse Effect Level • A mais alta dose testada de uma substância que não causou nenhum efeito adverso em animais – NOEL: No Observed Effect Level • A mais alta dose testada de uma substância que não causou nenhum efeito em animais. – MABEL: Minimum Anticipated Biological Effect Level • A conversão destes dados de animais para o homem (HED = Human Equivalent Dose) é usualmente feita com base na superfície corpórea (m2) I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/swp/2836707en.pdf FASE I: Primeira Vez Em Seres Humanos FARMACOLOGIA – Farmacodinâmica • “É o que o fármaco faz no organismo” – Farmacocinética • Estudos ADME – Absorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção • “É o que o organismo faz com o fármaco” I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 FASE I: Primeira Vez Em Seres Humanos *5 $02* 1 1$( !" 1 *.3 ( $( $0 $02* 1 $( . 4/$* 1 &/ 0$* 1 $ I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 # FASE I <5 c aa mar r te a r um corpor ce ssá rio ob pre sa . der in em ne cê po a gem, é e da bte r. vo sit no de o im Ante s e m sua o de a utor ce ssário ne d'água entific a çã a ge m, é id im uma em sua rc a d'água a ma r ora r um obte rp inco ec e ssário emp resa . a én poder você imagem, r no site d obter. e d auto ec e ssário Antes em sua n ão de d'á gua e ntific aç ag em, é id uma em sua im rcaa a ma r d'á gu te a r um corpor ce ssá rio ob pre sa . der in em ne cê po a ge m, é o site da bte r. vo o de n im Ante s em sua o de a utor ce ssário ne d'á gua entific a çã a ge m, é id im uma em sua rc a d'á gua a ma r ora r umário o bte sa . co re ss in rp ode r , é ne ce d a em p p ê c r. em site de vo imag autor no ssário obte Antes em sua nece ão de d'água e ntific aç ag em, é id im a a su um ama rc a em a gu 'á d r um er rp ora ssário obt re sa . p r inco pode em, é ne ce e d a em r. ê c sit de vo imag autor no ssário obte Antes em sua nece ão de d'água e ntific aç ag em, é id im a a su um a em d'á gu = . 7 & 5 !" . 9 . 8 & !" !" 7 # : 6 I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 ; FASE II: Começa a Avaliação Em Pacientes > Fase IIa Fase IIb N = 50 # • Estudos abertos (pilotos) • 2 ou 3 estudos duplocegos • Versus placebo N = 100- • Amplia-se o nºde estudos duplo-cegos e o “n” em 150 cada um deles I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 FASE II: Começa a Avaliação Em Pacientes <C $ #D = ( , 6?? A? @? $ ' :? < 8? = B ? 8 : @ I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 A 6? 68 6: 6@ 6A 8? FASE III: Grandes Estudos Multicêntricos Randomizados • Estudos terapêuticos confirmatórios • Pivotais • Desenhados para obter dados de segurança e eficácia • Comparativos (geralmente) versus o “gold standard” • Tipicamente envolve milhares de pacientes, de modo a criar um banco de dados que dê suporte à bula do novo medicamento • Geralmente 2 ou 3 estudos multicêntricos internacionais são exigidos pela FDA I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 FASE III Estudos Farmacoeconômicos – “Avaliação econômica” • Farmacoeconomia é a aplicação de princípios econômicos a medicamentos ou terapêuticas • Incorpora algumas disciplinas diferentes como pesquisa clínica, economia, epidemiologia, etc. I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 O Que Os Resultados da Análise Econômica Nos Informam? Custo mais alto Inferior Menor Necessita Avaliação Efetividade Maior Efetividade Necessita Avaliação Superior Custo mais baixo I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 Tipos de Análise Econômica • Custo-Minimização (cost-minimization) • Custo-Benefício (cost-benefit) • Custo-Efetividade (cost-effectiveness) • Custo-Utilidade (cost-utility) I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 Simon & Kotler, 2004; Coughlin & Angus, 2003 FASE IV: Acompanhando o Produto Após o Lançamento PÓS-MARKETING • Objetivos – Expansão dos dados de eficácia e segurança – Estudos duplo-cegos vs. líderes de mercado – Investigação em sub-populações O design e controle dos estudos exige o mesmo rigor científico e ético dos estudos pré-registro I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 RES. 251, 07 de agosto de 1997 (CNS) Desenvolvimento de um Novo Fármaco -Fases/Prazos E & 7 6?F??? G . 1& ?? B& $ H ( . *'I* J' G K IG G ** G *** G *5 * ( K ?; 6? 6 G I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 D % 1 L /&M A??F???F??? +$ $ # % L6? & NO8??6- Desenvolvimento de um Novo Fármaco - Estudos Clínicos Sumário FASE NºPACIENTES DURAÇÃO OBJETIVO Fase I 8-40 Vários meses Fase II Até várias centenas (100 – 400) Vários meses a 2 anos SEGURANÇA a curto prazo e EFICÁCIA Fase III Várias centenas a vários milhares 1 a 4 anos SEGURANÇA, EFICÁCIA comparativa Vários anos FARMACOVIGILÂNCIA Ampliar indicações, gerar experiência, aumentar “n” Fase IV Vários milhares I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 SEGURANÇA Principais Diferenças Entre Os Ensaios Clínicos e Prática Clínica ! I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 "# Dainesi SM et al. Farmacovigilância. Um dever de todos. Parte I. Rev Soc Bras Cancerologia 2001, ano IV (13):33-37. Desenvolvimento de Um Novo Fármaco - Oncologia FASE I • População – Pacientes pré-tratados, nos quais não há outro tratamento efetivo a ser realizado – Entretanto, os órgãos-alvo para toxicidade devem ser competentes – Qualquer tipo histológico de tumor, sem separação I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 Desenvolvimento de Um Novo Fármaco - Vacinas Fase I Primeira aplicação em humanos Fase II Fase III Avaliação da eficácia Avaliação da Imunogenicidade segurança e eficácia na prevenção da doença 100 I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 200 – 500 Grandes populações em estudos multicêntricos International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects. CIOMS in collaboration with the WHO. Genebra, 1993 Conclusão: Objetivo de Um Estudo Clínico • Definir benefício terapêutico – Provar segurança e demonstrar eficácia – Mostrar favorável risco-benefício quando comparado aos tratamentos existentes • Definir como usar um novo fármaco – – – – – – – Indicação Dose Formulação Individualização do uso Variabilidade da droga Tolerabilidade Resistência • Avaliar economicamente o novo medicamento I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 Medicina Baseada em Evidências GRAU NÌVEL A B TIPO DE ESTUDO 1A Revisão Sistemática de ECR ou Coorte 1B ECR c/ IC estreito ou Coorte 1C Série de Casos 2A Revisão Sistemática de Estudos Coorte 2B ECR de “menor qualidade” ou Coorte 2C Observação de Resultados Terapêuticos ou Estudos Ecológicos 3A Revisão Sistemática de Estudos CasoControle 3B Estudos Caso-Controle INTERPRETAÇÃO Há boas evidências para apoiar a recomendação Há evidências razoáveis para apoiar a decisão C 4 Relato de Casos Há evidências insuficientes, contra ou a favor D 5 Opinião de Especialista Há evidências para descartar a recomendação I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007 http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp AMB-Projeto Diretrizes (www.amb.org.br) Muito obrigado! Dr. Marcelo Lima [email protected] 11.3868-9136 I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISA Maio 2007
