22) Fármacos antivirais

ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
22) Fármacos antivirais
Os vírus consistem em DNA e RNA de filamentos
simples ou duplo circundado por um envoltório protéico,
denominado capsídeo. Alguns vírus também possuem um
envelope lipoprotéico que, da mesma forma que o capsídeo,
pode conter proteínas antigênicas. A maioria dos vírus contém
ou codifica enzimas essenciais à replicação viral no interior de
uma célula hospedeira. Como os vírus não dispõem de
maquinaria metabólica própria, usurpam a da célula hospedeira.
Os agentes antivirais eficazes devem inibir eventos
específicos da replicação do vírus ou inibir preferencialmente a
síntese de ácidos nucléicos ou de proteínas dirigidas pelo vírus,
e não aquelas dirigidas pela célula hospedeira.
Em geral, os vírus de DNA penetram no núcleo da
célula hospedeira, onde o DNA viral é transcrito em mRNA
pela mRNA polimerase da célula hospedeira; o mRNA é
traduzido de forma habitual pela célula hospedeira em proteínas
específicas do vírus. Uma exceção a essa estratégia é
representada pelo poxvírus, que tem sua própria RNA
polimerase e consequentemente replicam-se no citoplasma da
célula hospedeira. Os vírus de DNA incluem o poxvírus
(varíola), herpesvírus (varicela, zoster, herpes), adenovírus
(conjuntivite, faringite), hepadnavírus (hepatite B) e papiloma
vírus (verrugas).
Quanto aos vírus de RNA, a estratégia de replicação
na célula hospedeira depende das enzimas contidas no virion (a
partícula viral infecciosa completa) para sintetizar seu mRNA,
ou do RNA viral, que ele próprio passa a atuar como mRNA. O
mRNA é traduzido em diversas proteínas virais, incluindo a
RNA polimerase, que dirige a síntese de mais mRNA viral.
Determinados vírus como o influenza, necessitam de transcrição
ativa no núcleo da célula hospedeira (é a exceção dos vírus de
RNA). Os exemplos dos vírus de RNA incluem o vírus da
rubéola (sarampo alemão), os rabdovírus (raiva), os
picornavírus (poliomielite, meningite, resfriados), os arenavírus
(meningite, febre lassa), os arbovírus (febre amarela, encefalite
transmitida por artrópodes, e diversas febres como a febre
amarela) os ortomixovírus (influenza) e os paramixovírus
(sarampo, caxumba).
Os retrovírus possuem uma atividade enzimática de
trasncriptase reversa, que produz uma cópia de DNA a partir do
modelo de RNA viral. A seguir, a cópia de DNA é integrada no
genoma do hospedeiro, quando passa a ser denominada próvírus; é transcrita tanto no RNA genômico quanto no mRNA
para tradução em proteínas virais, dando origem à geração de
novas partículas virais. O Vírus da AIDS é um exemplo de
retrovírus.
Com a exposição ao agente, a infecção pode ser
facilitada por fadiga excessiva, distúrbios emocionais e
alérgicos.
A gripe
É uma infecção respiratória aguda causada por um
virus específico, denominado INFLUENZA, que ocasiona
febre, prostação, coriza, tosse, dor de cabeça, dor de ganganta.
Existem vários tipos de vírus influenza. Todos
apresentam moléculas em sua superfície que reconhecem as
células animais para aderi-las, invadi-las e se replicar. As
moléculas são duas: hemaglutinina e neuraminidase. São
conhecidos atualmente 16 tipos diferentes de hemaglutinina e 9
tipos de neuraminidase. Sendo assim, os diferentes tipos de
vírus influenza são clasificados conforme a apresentação das
formas de hemaglutinina e neuraminidase (exemplo: H1N1 –
gripe espanhola; H5N1 – gripe aviária, H3N2 – gripe clássica, e
etc)
Mecanismos gerais de ação dos fármacos antivirais
Uma vez que os vírus compartilham muitos dos
processos metabólicos da célula hospedeira, é difícil encontrar
fármacos que sejam seletivos para o patógeno. Todavia, existem
enzimas que são específicas do vírus, servindo, assim, de alvos
potenciais para fármacos.
Os agentes antivirais atualmente disponíveis são, em
sua maioria, apenas eficazes enquanto o vírus está se replicando.
Nesse sentido, é importante o fato de que os herpesvirus, que
são os cuasadores do herpes zoster, herpes genital e a esofagite,
possuem a capacidade de se manterem latentes (sem replicação).
Em seguida, os vírus podem sofrer reativação muito tempo
depois da infecção primária, causando doença.
Os fármacos antivirais atuam através dos seguintes
mecanismos:
a)
Inibição da transcrição do genoma viral:
- inibidores da DNA polimerase;
- inibidores da transcriptase reversa;
- inibidores da protease.
b) Inibição da penetração na célula do hospedeiro
Dentre as doenças mais comuns causadas econtram-se
o “resfriado” e a gripe. Apesar da sintomatologia dessas duas
doenças serem muito semelhantes, são causadas por tipos
diferentes de vírus.
Inibidores da DNA polimerase (cidoforvir, penciclovir,
foscarnete e aciclovir)
O cidofovir inibe a síntese do DNA viral ao retardar e,
por fim, interromper o alongamento da cadeia. O cidofovir é
metabolizado em sua forma difosfato ativa por enzimas
celulares; os níveis de metabólitos fosforilados são semelhantes
nas células infectadas e não-infectadas (possui pouca
seletividade). O difosfato atua tanto como inibidor competitivo
quanto como substrato alternativo para a DNA polimerase do
citomegalovírus e do herpesvírus.
O Resfriado
É uma infecção aguda virótica (os rinovírus são os
principais agentes causadores), geralmente sem febre, na qual as
principais manifestações clínicas envolvem as vias aéreas
superiores, com secreção nasal (coriza) ou obstrução nasal como
sintoma predominante.
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Marcelo A. Cabral
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O Penciclovir é um inibidor da síntese de DNA viral.
Nas células infectadas por herpesvírus ou pelo vírus da varicelazoster, o penciclovir é inicialmente fosforilado pela
timidinocinase viral. O trifosfato de penciclovir atua como
inibidor competitivo da DNA polimerase viral.
Inibidores da transcriptase reversa:
A transcriptase reversa é uma enzima viral que
polimeriza moléculas de DNA a partir de moléculas de RNA do
próprio vírus, exatamente o oposto do que geralmente ocorre
normalmente nas células, nas quais é produzido RNA a partir de
DNA. Após a entrada do retrovírus na célula hospedeira, a
transcriptase reversa utiliza os nucleotídeos presentes no
citoplasma para montar uma fita de DNA senso negativo a partir
de sua fita de RNA senso positivo, utilizando como primer um
tRNA presente no nucleocapsídeo, associado ao genoma. Após
a síntese do duplex RNA/DNA, uma ribonuclease (RNAse H) é
incumbida de degradar a fita de RNA viral por hidrólise, a partir
da extremidade 3', deixando a fita simples de (-) DNA solta no
citoplasma. A transcriptase reversa completa essa fita de DNA,
tornando-a uma dupla hélice de deoxinucleotídeos. Esta dupla
fita de DNA viral, denominada provírus, poderá ser integrada ao
DNA da célula hospedeira com auxílio da enzima integrase.
Uma vez integrada ao DNA da célula hospedeira, ocorre a
transcrição de proteínas virais, necessárias à sua replicação.
O Foscarnete inibe a síntese de ácidos nucléicos virais
através de sua interação direta com a DNA polimerase do
herpesvírus ou transcriptase reversa do HIV. Este fármaco
bloqueia reversivelmente o local de ligação do pirofosfato da
polimerase viral de forma não competitiva e inibe a clivagem do
pirofosfato a partir dos trifosfatos de desoxinucleotídeos. O
foscarnet exerce um efeito inibitório aproximadamente 100
vezes maior contra as DNA polimerases dos herpesvírus do que
contra a DNA polimerase alfa celular.
Além dos fármacos acima citados, existem ainda
valaciclovir, fanciclovir, trifluridina, ganciclovir, eribavirina,
todos atuam através da inibição da DNA polimerase viral com
conseqüente bloqueio da síntese de DNA.
Aciclovir
Zidovudina
O aciclovir possui atividade clínica contra o vírus do
herpes simples (HSV – 1-2) e contra o da varicela-zoster. São
necessárias três etapas de fosforilação para ativação do
aciclovir. Inicialmente, o aciclovir é convertido no derivado
monofosfato pela timidina cinase específica do vírus e, a seguir,
nos compostos di e trifosfato pelas enzimas celulares do
hospedeiro. Devido à necessidade da cinase viral para a sua
fosforilação inicial, o aciclovir é seletivamente ativado e só se
acumula nas células infectadas (seletividade). O trifosfato de
aciclovir inibe a síntese de DNA viral através de dois
mecanismos: inibição competitiva do desoxiGTP para a DNA
polimerase viral, com ligação ao molde de DNA na forma de
complexo irreversível, e interrupção da cadeia após
incorporação no DNA viral.
Atua como inibidor ativo da transcriptase reversa. É
fosforilada por enzimas celulares à forma trifosfato, forma esta
que compete pela transcriptase reversa do vírus com trifosfatos
celulares equivalentes que constituem substratos essenciais para
a formação do DNA pró-viral. Sua incorporação no filamento
de DNA viral em crescimento resulta em término da cadeia. A
zidovudina é utilizada na prevenção e tratamento da AIDS.
Didanosina
Na célula do hospedeiro, a didanosina é fosforilada no
trifosfato, didesoxiadenosina, a forma que atua como elemento
de término da cadeia e inibidor da transcriptase reversa viral. A
didanosina é utilizada no tratamento da AIDS.
Fig. 01 – Local de ação do aciclovir, vidarabina, foscarnet e
ganciclovir.
Zalcitabina
A zalcitabina é utilizada em associação com a
zidovudina na terapia da AIDS. Trata-se de um inibidor da
transcriptase reversa, que é ativado na célula T por uma via de
fosforilação diferente daquela da zidovudina.
Efavirenz
É um inibidor da transcriptase reversa não-análogo de
nucleosídeo. Teve a sua patente quebrada em maio de 2007,
passando a ser importado da Índia e, em seguida, produzido nos
laboratórios brasileiros (FIOCRUZ). O fármaco é utilizado
como parte da terapia antiretroviral da AIDS.
Inibidores dos eventos pós-tradução – inibidores da protease
(indinavir, saquinavir)
Saquinavir e indinavir
Os RNAm do hospedeiro codificam diretamente
proteínas funcionais; todavia, no HIV, o RNA é traduzido em
uma poliproteína bioquimicamente inerte. Em seguida, uma
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protease específica viral converte a poliproteína em várias
proteínas estruturais e funcionais através de clivagem nas
posições apropriadas. Como essa protease é viral, trata-se de um
bom alvo para intervenção quimioterápica. Os fármacos
inibidores de protease (saquinavir e indinavir) e o seu uso em
associação com inibidores da transcriptase reversa,
transformaram o tratamento da AIDS.
para exercer seu efeito terapêutico. A principal característica de
seu modo de ação é inibição seletiva de neuraminidases, que são
glicoproteínas de liberação dos vírions. O medicamento não
impede a contaminação com o vírus e é usado no tratamento da
infecção.
Fig. 03 – Local de ação da amantadina e osetalmivir
Inibidores da penetração na célula do hospedeiro
Amantadina
A amantadina bloqueia o canal iônico de H+ do vírus
(proteína de membrana viral M2), impedindo assim a
acidificação do interior do virion e a dissociação da proteína da
matriz. Com isso, susta-se o desnudamento do vírus e a sua
penetração no núcleo da célula. Esse fármaco apresenta
atividade exclusiva contra o vírus da influenza A.
Quadro resumo da aplicação clínica dos antivirais.
Ribavirina
A ribavirina é um nucleosídeo sintético, que consiste de Dribose acoplada a 1,2,4 triazole carboxamida. Esta droga tem
um largo espectro de atividade antiviral in vitro contra os vírus
do RNA e DNA.
A droga é prontamente transportada para dentro das
células e então convertida por enzimas celulares a 5-mono-, di-,
e derivados de trifosfato, os quais são responsáveis por inibir
certas enzimas virais envolvidas na síntese do ácido nucleico
viral. A Ribavirina produz seu efeito antiviral principalmente
por alterar os agrupamentos de nucleotídeos e formação de
RNA mensageiro normal, o qual pode ser responsável por sua
eficácia contra os vírus de RNA e DNA. A droga é fosforilada
ativamente de modo intracelular em mono-, di-, e trifosfatos. O
monofosfato é um inibidor da inosina-monofosfato
desidrogenase, que é envolvida na síntese de guanosinamonofosfato.
Anti-herpéticos
Aciclovir,
cidofovir,
docosanol,
fanciclovir,
foscarnet,
fomivirsen,
ganciclovir, idoxuridina, penciclovir,
trifluridina,
brivudina,
valaciclovir,
valganciclovir, vidarabina.
Anti-influenza
Amantadina, oseltamivir (tamiflu®),
rimantadina, zanamivir, peramivir.
Anti-hepatite
Adefovir, lamivudina, entricitabina
Anti-retrovirais
Inibidores
de proteases
Saquinavir, indinavir,
atazanavir, ritonavir,
nelfinavir, amprenavir,
lopinavoir.
Inibidores
da
transcriptase
reversa
Zidovudina, didanosina,
estavudina, zalcitabina,
lamivudina, abacavir,
neviparina, efavirenz,
delavirdina, tenofovir e
adefovir.
Quimioterapia de combinação no tratamento do HIV
Oseltamivir
A quimioterapia de combinação (coquetéis) tornou-se o
padrão de tratamento para os indivíduos infectados pelo HIV.
Os coquetéis são mais eficazes do que os agentes isolados e
produzem maiores reduções na carga viral do HIV. Esse
esquema de tratamento também diminui o desenvolvimento de
resistência, e reduz a toxicidade dos fármacos, pois podem ser
administrados em suas doses mais baixas. Entretanto, os
fármacos anti HIV só atacam os vírus em replicação e não os
vírus latentes, os quai podem permanecer no corpo durante
anos.
Oseltamivir é um fármaco antiviral seletivo contra o
vírus influenza dos tipos A e B, produzido pelos laboratórios
Roche sob o nome comercial Tamiflu®. O medicamento feito a
partir deste princípio ativo foi o primeiro a ser usado na
epidemia de gripe suína, que teve como país de origem o
México, em 2009.
O oseltamivir é considerado uma pró-droga, ou seja,
ela é biotransformada dentro do organismo em outra substância
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Marcelo A. Cabral
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Marcelo A. Cabral