Asma de Dificil Controle, Omalizumabe e Gestação Autores: Angela

Asma de Dificil Controle, Omalizumabe e Gestação
Autores:
Angela Honda de Souza. CRMSP 98983. Médica pneumologista do ambulatório de bronquiectasias
do Departamento de Pneumologia da UNIFESP
Flávia de Almeida Filardo Vianna. CRMSP 68657. Mestre em pneumologia pela UNIFESP,
coordenadora do ambulatório de asma grave do Hospital do Servidor Público Estadual
José Gustavo Romaldini. CRMSP 112391. Médico pneumologista da disciplina de Pneumologia da
Santa Casa de Misericórdia de SP. Pneumologista do Hospital Edmundo Vasconcelos.
Pneumologista do Hospital Paulistano
José Rodrigues Pereira. CRMSP 112277. Pós-graduando pela UNIFESP e pneumologista assistente
do Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo
Lilian S. Ballini Caetano. CRMSP 56682. Doutora em ciências pela UNIFESP, médica assistente do
serviço de Pneumologia da UNIFESP e coordenadora do ambulatório de asma da Disciplina de
pneumologia da UNIFESP
Milton Suguino. CRMSP 51152. Medico Pneumologista pelo HSPE
Rosana Donazar Severo. CRMSP 84615. Pneumologista pela PUCRS, Hospital São Lucas da PUCRS
Caso Clínico:
SGSC, 26a, feminino, natural de São Paulo, do lar, casada, portadora de rinite alérgica desde a
infância, e após a 1ª menstruação aos 13 anos passou a apresentar sintomas de falta de ar e sibilos
frequentes, com piora nos últimos 20 anos.
Fez cursos frequentes de corticoide oral (CO) por 15 anos, sendo que nos últimos anos fez uso de
montelucaste, fluticasona, salmeterol, bamifilina, anti-histamínicos, sem melhora dos sintomas.
Em uso de associação budesonida + formoterol desde 1996, sendo que desde 2005 faz uso de CO
diário (40 mg/dia), beclometasona spray 1000 mcg /dia, bamifilina 600 mg/dia, salbutamol spray
como resgate . Evoluindo com quadro atual de Síndrome de Cushing. Em uso regular também de
hidroclortiazida, alendronato, nifedipina , omeprazol, tapazol e beclometasona nasal.
AP: Nega tabagismo; nega familiares com asma
Comorbidades: rinite alérgica e antecedentes de sinusopatia com infecções de repetição , doença
do refluxo gastresofágico desde 22 anos, hipertensão arterial secundária ao uso de CO, diabetes
mellitus, hipertireoidismo, dislipidemia, cushing exócrino, ansiedade e depressão.
Fatores desencadeantes: pó, mofo, aspirina, exercício, fumaça de cigarro, odores fortes, infecção
viral, emoções, mudança de tempo, e medicamentos como dipirona, diclofenaco, buscopan.
Fazia uso de beta2 de curta de ação de resgate 4 a 6 x/dia, com despertar noturno frequente, pelo
menos 2 idas ao PS ao mês, limitação das atividades diárias e 10 internações prévias; sendo 5 em
UTI (unidade de terapia intensiva) com necessidade de intubação orotraqueal.
Exames laboratoriais e outros:
Na avaliação inicial apresentava DVO moderado com resposta ao broncodilatador com VEF 1 pré
bd=1,39 L(45%) do predito e ACT 5 e AQLQ 27.
Questionário AQLQ é um questionário de qualidade de vida para asma que consiste em 32
perguntas avaliando 4 domínios: sintomas, limitações das atividades, avaliação emocional e
estímulo ambiental. Os pacientes respondem às perguntas pontuando de 1 a 7, sendo
1=extremamente prejudicado e 7= sem prejuízo. São 2 questionários: um inicial e outro após
intervenção. A melhora da qualidade de vida ocorre se a diferença entre os escores for ≥ 0,5.
Teste ACT:
O escore do questionário é calculado a partir da soma dos valores de cada questão, as questões
valem de 1 a 5 pontos. As respostas que indicam maior controle da asma devem receber maior
pontuação. Assim o escore final varia de 5 a 25 pontos. Quanto maior o escore mais controlada
está a asma
Demais exames: RX tórax normal, PPF negativo (2 amostras), HMG normal,teste alérgico cutâneo +
para Dermatophagoides, blomia tropicalis, pelo de animais e aspergillus fumigatus
Evolução:
Paciente participou em 2008/2009 de estudo clinico de asma de difícil controle com o
omalizumabe tendo excelente resposta com o uso do mesmo, porém com término do estudo e
suspensão da medicação houve retorno de todos os sintomas.
Em setembro de 2009 paciente se encontrava na etapa 5 de tratamento com uso de corticoide
inalatório em dose alta , broncodilatador de longa duração, xantina e corticoterapia sistêmica
prolongada. Tratamento para rinite alérgica e para refluxo gastresofágico controladas, mas com
efeitos colaterais das medicações.
Foi associado omalizumabe na dose de 300mg a cada 4 semanas dose essa indicada pelo IgE total
de 142 UI/mL e peso de 80 kg.
Após 8 semanas do inicio do omalizumabe a paciente já apresentava melhora importante dos
sintomas com com redução da prednisona para 5mg/dia com ACT de 22 (gráfico 1) e AQLQ de 95
Após 13 meses do uso regular de omalizumabe a paciente engravidou, sendo uma medicação
classe C, foi decidido pela suspensão da mesma.
Após 50 dias da suspensão da medicação a paciente retornou com descontrole da doença,
reapresentando despertar noturno diário, uso de medicação de resgate diversas vezes ao dia e ida
ao pronto socorro nesse período. Assim a paciente solicitou que fosse reintroduzida a aplicação do
omalizumabe mesmo sem comprovação de sua segurança durante a gestação.
Após explicações sobre o risco benefício do tratamento paciente assinou termo de consentimento
livre esclarecido para dar continuidade ao tratamento.
Durante a gestação apresentou-se estável com parâmetros semelhantes ao início da gestação que
terminou com nascimento de feto saudável, sem anormalidades congênitas ou outras alterações.
Hoje a criança se apresenta com 2 anos de idade sem nenhum problema, bem como a paciente.
Discussão:
“Asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas, na qual muitas células e elementos
celulares têm participação. A inflamação crônica está associada à hiperresponsividade das vias
aéreas, que leva a episódios recorrentes de sibilos, dispneia, opressão torácica e tosse,
particularmente à noite ou no início da manhã. Esses episódios são uma consequência da
obstrução variável ao fluxo aéreo e reversível espontaneamente ou com tratamento."(1)
Mais de 300 milhões de pessoas no mundo têm asma dos quais a maioria tem doença leve ou
moderada que pode ser controlada com corticosteróides inalados, isolados ou em combinação
com broncodilatadores de longa ação.(2,3,4) entretanto alguns pacientes particularmente àqueles
com doença grave têm seus sintomas pouco controlados e apresentam maior risco de
exacerbações. (5)
Asma grave ocorre em 5% a 10% da população asmática e neste grupo estima-se que mais de 50%
têm asma alérgica mediada por IgE. (5)
A imunoglobulina E (IgE) tem papel fundamental na patogênese da asma, e o nível de circulação
da mesma é um importante fator de risco para internações em emergência por exacerbação. (6)
IgE de alérgenos específicos se ligam ao receptor de alta afinidade dos mastócitos e basófilos
induzindo resposta alérgica com liberação de uma série de mediadores inflamatórios, tais como a
histamina, triptase e ácido araquidônico, sinalizando outras células como as células dendríticas,
monócitos e eosinófilos. (7)
Omalizumabe é um anticorpo monoclonal recombinante humanizado que se liga à porção Fc da
IgE, formando complexos inertes IgE + Omalizumabe que impede a ligação da mesma ao receptor
de alta afinidade dos mastócitos e basófilos, consequentemente reduzindo os níveis de IgE livre
circulantes e a liberação dos mediadores inflamatórios. (8)
A indicação no Brasil do omalizumabe é para o “tratamento de asma alérgica persistente
moderada à grave em adultos e crianças (a partir de 6 anos de idade) cujos sintomas não estão
bem controlados por corticosteroides inalatórios (CI)”. (8) São pacientes têm alto risco de sofrer
exacerbações graves e morte (9,10) e têm a maior necessidade de atendimentos médicos
associados custo econômico elevado. Os corticosteroides orais são eficazes em alguns desses
pacientes com asma grave, mas estão associados com efeitos colaterais significativos.
Várias revisões foram realizadas em relação a segurança do omalizumabe com base em estudos
clínicos (7500 pacientes) e dados de farmacovigilância após lançamento (57300) mostraram um
perfil de segurança favorável. (11,12,13) Mais recentemente dados preliminares do estudo EXCELS
mostrou um desequilíbrio entre os grupos tratamento e controle em relação aos eventos cérebro
e cardiovasculares (14,15) em pacientes acompanhados durante um ano, o estudo encerra com 5
anos de acompanhamento e poderá trazer dados finais em relação a estes eventos adversos.
Em relação a gravidez uma revisão mostrou que dados de estudos de fase I – III somaram 27 casos
de mulheres que engravidaram no grupo omalizumabe e 2 mulheres grávidas de cônjuges que
estavam nos estudos recebendo a medicação não resultaram em nenhuma alteração significativa
em relação ao parto, abortos eletivos, abortos espontâneos entre o grupo omalizumabe e
controle. (16)
Conclusão/Recomendações:
Nosso relato mostra a eficácia e segurança do uso do omalizumabe durante a gestação de uma
paciente com asma de difícil controle, após ponderar e avaliar o risco - benefício da continuidade
do tratamento nesta situação especial. Pudemos observar que a reintrodução da medicação foi
benéfica para o controle dos sintomas da asma e resultou em nascimento de feto saudável.
Um estudo observacional chamado EXPECT está acompanhando mulheres que receberam
omalizumabe antes da concepção ou durante a gravidez com o objetivo de avaliar melhor a
segurança da medicação nessa população. Com isso possivelmente teremos um melhor
embasamento para utilizar com segurança o omalizumabe nessa situação especial.
Referências Bibliográficas:
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Accessed June 2012.
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Diagnosis and Management of Asthma . J Allergy Clin. Immunol. 2007;120(5 Suppl 1):S94–138.
5. The ENFUMOSA Study Group. The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the clinical
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Clinical Medicine Insights:
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http://www.abstracts2view.com/ats08/view.php?nu 5 ATS08L_
15. Omalizumab: cardiac adverse effects. Prescrire Int 2010;19(106):75
16. Corren J, Casale TB, Lanier B, et al. Safety and tolerability of omalizumab. Clin Exp Allergy
2009;39(6):788-97
Perguntas e Respostas:
1. Qual é a correlação da IgE com a gravidade da asma?
a) Quanto maiores os níveis de IgE sérica, maior é a hiperresponsividade das vias
aéreas
b) Quanto mais IgE livre circulante maior é a quantidade de receptores de alta
afinidade expostos nos mastócitos
c) Nas crianças quanto mais altos os níveis de IgE maior é a gravidade
d) Todas as anteriores
Resposta: Em adultos:
Probabilidade de hiperresponsividade brônquica
4,0
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
< 50
50-99
100-199 200-359
> 350
IgE total (UI/ml)
Referencia: Borish L e cols. Ann Allergy Asthma Immunol 2005,95: 247- 53
Sherrill DL e cols. J Allergy Clin Immunol 1999, 104:28- 36
Em crianças:
Média de IgE sérica total UI/mL
700
623
600
556
501
500
400
446
325
300
200
100
0
None Intermittent Leve
Moderada
Grave
Referencia: Carroll WD, et al. Arch Dis Child 2006
2. Na asma de difícil controle (ADC) temos que observar somente no tratamento
medicamentoso e não medicamentoso do paciente para se obter o controle
( ) verdadeiro
( ) falso
Resposta:
Na ADC além do tratamento medicamentoso e não medicamentoso, os fatores desencadeantes e
exacerbadores devem ser sempre investigados, tratados e controlados:
 Rinossinusite (em 75% a 80% dos pacientes asmáticos)
 Pólipos nasais (em 7% a 15% dos pacientes asmáticos)
 Refluxo gastroesofágico (em 15% a 72% dos pacientes, dependendo do método
diagnóstico)
 Apnéia obstrutiva durante o sono
 Obesidade
 Tabagismo
 Medicamentos: AINEs, estrógenos, inibidores da enzima conversora da angiotensina
(IECA) e beta bloqueadores (lembrar colírios)
 Uso de drogas ilícitas
 Ambiente psicossocial
 Menstruação
 Transtornos psiquiátricos
Referencias: Consenso Latino-Americano sobre a Asma de Difícil Controle. Drugs of Today 2008, vol. 44, Suppl 3
IV Diretrizes Brasileiras para o Manejo da Asma. J Bras Pneumol. 2006; 32(Supl 7):S 447-S 474
3. Como se prescreve omalizumabe?
Referencias: Bula da medicação Xolair