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AVALIAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO DE SULFIDRILAS EM CÓRTEX PRÉ-FRONTAL DE
RATOS SUBMETIDOS AO TRATAMENTO COM LÍTIO E OXCARBAZEPINA.
Letícia Soares Boing; Dra Jucélia Jeremias Fortunato (orientadora).
Introdução:
Nos últimos anos, o tratamento do transtorno bipolar (TB) sofreu mudanças
consideráveis com o uso regular de valproato de sódio, oxcarbazepina, lamotrigina e outros
anticonvulsivantes em associação ou substituição ao lítio. Porém, devido à complexidade
do transtorno e à variabilidade de características e de curso, não há um tratamento único
ou uma combinação de tratamentos que funcione em todos os pacientes. O
desenvolvimento de novas medidas terapêuticas para o TB, assim como para outros
transtornos do humor, tem sido dificultada pelo limitado conhecimento tanto da
neurobiologia como dos mecanismos de ação a longo prazo das mais diversas
medicações. O lítio, utilizado como medicamento de escolha e útil em cerca de 60% dos
casos, foi o primeiro fármaco aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para o
TB, sendo utilizado há mais de 50 anos para o tratamento das fases agudas e de
manutenção da doença bipolar, o único medicamento com propriedades estabilizadoras do
humor comprovado. A oxcarbazepina (OXC) é um ceto-análogo da carbamazepina (CBZ),
sendo um importante anticonvulsivante e estabilizador do humor. A principal diferença
entre essas duas substâncias é que, ao contrário da CBZ, a OXC não é metabolizada em
um derivado epóxido. Como o derivado epóxido é responsável por vários dos efeitos
tóxicos da CBZ, a diminuição da epoxidação da OXC é, provavelmente, uma das razões
para seu melhor perfil em relação aos efeitos colaterais. Apesar da grande quantidade e
diversidade de estudos avaliando a biologia do TB, ainda pouco se sabe sobre a real
associação entre os achados neurobiológicos dessa doença e as alterações
comportamentais e neurovegetativas observadas nesses pacientes. O estresse oxidativo
também tem sido sugerido como papel importante no desenvolvimento do TB. Estudos
recentes observaram uma redução na atividade da superóxido dismutase (SOD), catalase
(CAT) e glutationa peroxidase (principais enzimas antioxidantes) e aumento de
malondialdeído (um produto da peroxidação lipídica, também conhecido como uma das
espécies reativas ao ácido barbitúrico, ou TBARS) em sangue periférico de indivíduos com
TB. Objetivos: a) Avaliar a concentração de sulfidrilas em córtex pré-frontal de ratos
submetidos ao tratamento com lítio e oxcarbazepina b) Caracterizar um modelo animal de
mania induzido por tratamento crônico com metilfenidato (MDT);
Palavras-chave: Transtorno Bipolar, Lítio, Oxcarbazepina
Métodos
O presente estudo foi submetido e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa – CEP
da Universidade do Sul de Santa Catarina/UNISUL, sob protocolo 10.617.4.01.IV. Foram
utilizados 60 ratos Wistar machos, com idade entre 2 e 3 meses, pesando entre 250-300g,
provenientes do biotério da UNISUL, campus Tubarão. Para caracterização do modelo
animal de mania, realizou-se a administração crônica de metilfenidato (2,5 mg/kg),
intraperitonelamente, uma injeção diária durante 7 dias consecutivos. Os animais do grupo
controle receberam solução salina de NaCl 0,9%. Seguindo o protocolo, os animais foram
organizados em quatro grupos (n = 15), onde receberam duas injeções diárias, conforme o
grupo a que pertenciam: Grupo 1(Sal + Sal); Grupo 2 (MDH + Sal); Grupo 3 (MDH + OXC);
Grupo 4 (MDH + Li + OXC). A OXC foi administrada na dose de 80mg/kg e o lítio na dose de
47,5mg/kg. Após a realização dos experimentos os ratos foram sacrificados por decapitação
e a região de córtex cerebral, isolada e armazenada a -80oC para posterior análise
bioquímica. O dano oxidativo em proteínas do tecido nervoso foi determinado pela medida
de grupos sulfidrila conforme previamente descrito (Aksenov e Markesbery, 2001). Os dados
2
foram submetidos à análise de variância (ANOVA) de uma via, tendo as substâncias
utilizadas (oxcarbazepina e lítio) como os fatores. Para comparação entre a média dos
grupos foi utilizado o teste de Tukey como teste post hoc. As análises foram realizadas por
software estatístico (SPSS 16.0).
RESULTADOS
Quando comparado ao grupo Sal-Sal, o grupo MDT-Lítio apresentou diferença
significativa na concentração de sulfidrilas (p<0,008), o mesmo ocorreu quando comparouse o mesmo ao grupo MDT-Oxc (p<0,002).
DISCUSSÃO
Nesse trabalho foram investigados os efeitos antioxidantes de dois estabilizadores de
humor: o lítio e a OXC, administrados de forma crônica em monoterapia ou associação, em
modelo animal de mania induzido por psicoestimulante, o fármaco metilfenidato. A
instalação do processo de estresse oxidativo decorre da existência de um desequilíbrio
entre compostos oxidantes e antioxidantes, em favor da geração excessiva de radicais livres
ou em detrimento da velocidade de remoção desses. Tal processo conduz à oxidação de
biomoléculas com consequente perda de suas funções biológicas e/ou desequilíbrio
homeostático, cuja manifestação é o dano oxidativo potencial contra células e tecidos.
Ferrari (2004), em estudo de revisão, ratifica que a geração de radicais livres desencadeia
eventos patológicos que, por sua vez, estão envolvidos nos processos cardiovasculares,
carcinogênicos e neurodegenerativos. Há um aumento no nível de evidências que associam
os distúrbios do humor com estresse oxidativo e dano ao DNA celular, tornando as supostas
propriedades antioxidantes do lítio particularmente importantes. O tratamento crônico com
lítio também inibiu os metabólitos reativos de oxigênio, a morte celular induzida por H2O2 e
aumentou os níveis de glutationa em culturas de células corticais cerebrais de ratos. Em
nosso estudo, a sulfidrila, um marcador de oxidação de proteínas, apresentou uma diferença
significativa quando comparado o grupo que recebeu administração de lítio ao grupo
controle, demonstrando uma capacidade de neuroprotetora do uso crônico de lítio,
corroborando com os resultados encontrados por Schao e colaboradores, em 2005. Quando
comparado ao grupo tratado com OXC, o lítio também apresentou uma diferença
significativa na concentração de sulfidrilas, caracterizando uma maior capacidade
antioxidante do mesmo.
Conclusões:
Considerando-se que o aumento nas concentrações de sulfidrilas é um parâmetro de
atividade antioxidativa, nossos estudos apontaram para uma maior função protetora do lítio
quando comparada a oxcarbazepina, reforçando que, mesmo com a utilização de novas
classes de fármacos no tratamento do TB, o lítio continua sendo a substância mais segura
quando se avalia a capacidade de impedir os danos gerados pelo estresse oxidativo.
Referências
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