INFECÇÕES FÚNGICAS EM TERAPIA INTENSIVA DISCUSSÃO DE CASOS CLÍNICOS Dr. Haggéas da Silveira Fernandes Unidade de Choque – Hospital Beneficência Portuguesa SP CASO CLÍNICO No. 1 Descrição do caso A.R.N. , 28 A, MAS, B, NATURAL: Anápolis GO • • • • 18/10/2004: Tx Hepático – intervivos 15/11/2004: Re Tx Hepático – doador cadáver. POI na Unidade de Choque do Hosp. Beneficência Portuguesa SP Doença de base: Doença de Caroli ( motivo da indicação de Tx de fígado) Permaneceu no hospital todo esse período CASO CLÍNICO No. 1 Descrição do caso Evolução com Infecção a esclarecer • • • • O segundo Tx foi de urgência por trombose de Art. Hepática Deu entrada no CC com quadro de febre a esclarecer. Fez uso de Zinacef. Encontrava-se desde o transplante com cateter central, sendo feito 2 trocas de sítio sem evidência de infecção. Colhidas culturas no pré operatório do segundo transplante Fatores de Risco • Transplante • Cateter central • Uso porlongado de antibióticos de largo espectro • Internação hospitalar prolongada CASO CLÍNICO No. 1 Diagnóstico da Infecção Fúngica • • • • • • No POI do 2º Tx – chega à UTC recebendo Imipenem e Fluconazol 1º Hemocultura = 13/11/2004: Candida albicans 2º Hemocultura = 16/11/2004: Candida albicans (paciente fazendo febre, leucocitose e instabilidade hemodinâmica). Mantido Fluconazol 3º Hemocultura = 23/11/2004: Candida albicans Optado por trocar Fluconazol por Caspofungina (Cancidas) Tratamento de candidíase hematogênica - Terapêutica inicial • Anfotericina B convencional ou formulações lipídicas • Fluconazol • Caspofungina Guidelines for treatment of candidiasis - IDSA Peter Pappas et al Clin Infect Dis 2004 38:161-89, 2004 Variáveis relevantes na escolha do antifúngico para tratamento de candidemia • Estado clínico do paciente • Espécie de Candida envolvida • C glabrata, C krusei – limita fluconazol (se anfo , usar doses altas, maior risco toxicidade) • C lusitaniae – limita anfotericina B • C parapsosis: qual significado clínico de MICs altos para CASPO ??? • Toxicidade do medicamento (anfo B++++, anfo lipídica +/++) • Necessidade de mudança de dose frente a insuficiência renal • Exposição prévia a antifúngico (fluco) • Experiência com medicação na população específica • Nenhum estudo randômico com formulações lipídicas em candidemia Adaptado do “Guidelines for treatment of candidiasis” Pappas et al Clin Infect Dis 38:161-89, 2004 “The Epidemiology of Sepsis in the United States from 1979 through 2000” Martin G, Mannino D et alN Engl J Med 2003; 348: 1546-54 • The incidence of sepsis and the number of sepsis-related deaths are increasing, although the overall mortality rate among patients with sepsis is declining • Gram positive bacteria and fungal organisms are increasingly common causes of sepsis “The Epidemiology of Sepsis in the United States from 1979 through 2000” Martin G, Mannino D et alN Engl J Med 2003; 348: 1546-54 “ Secular Trend of Hospital-Acquired Candidemia among Intensive Care Unit patients in the USA during 1989-1999 ” BSIs/10000 CVC year C. albicans 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 89 90 91 92 93 Non-Albicans C 94 95 96 97 98 99 Year Trick et al. Clin Infect Dis 35:627-30, 2002 “ Shifting Patterns in the Epidemiology of Nosocomial Candida Infections ” David R. Snydman CHEST 2003; 123:500S-503S • The Incidence of candidemia has risen dramatically, and this increase has been accompanied by a shift in the infecting pathogen away from Candida albicans to treatment-resistant non-albicans species • Prophylactic azole antifungals, such as fluconazole, may play an important role not only in the management of candidemia but also in the proliferation of hard-to-treat Candida species CASO CLÍNICO No. 1 Escolha do Anti-fúngico ESCOLHA DE CANCIDAS 1. Configurado claramente quadro de fungemia em doente imunossuprimido 2. Creatinina de entrada normal. • Em 23/11 dia da terceira hemocultura, creatinina em elevação para 1,6 e oligúria (queda do volume urinário) associada 3. Nível de tacrolimus sérico normal. Enzimas hepáticas em queda, USG do enxerto normal CASO CLÍNICO No. 1 Escolha do Anti-fúngico (cont.) POR QUE CANCIDAS E NÃO VORICONAZOL? 1. 2. 3. Na época não tínhamos tido acesso aos resultados do estudo do Vorico para Candidemia (aprovação recente apenas em pacientes não-neutropênicos) A informação de que o Vorico tem nefrotoxicidade maior que a Caspofungina foi fundamental O doente também tinha no dia da escolha do antifúngico uma prescrição com 32 itens e como se sabe o Voriconazol tem mais interação medicamentosa que a Caspofungina Candidíase Invasiva (protocolo 014) Eficácia clínica versus 4 principais espécies de Candida C. albicans C. glabrata C. paraps C. tropic Medicação Caspo (101) 23/36 (64%) 10/13 (77%) 14/20 (70%) 17/20 (85%) Anfo-B (109) 34/59 (58%) 8/10 (80%) 10/14 (71%) 10/14 (71%) Mora-Duarte J, Betts R, Rotsein C, Colombo AL et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. NEJM 2002 Dec 19;347(25): 2020-9 * Walsh et al. NEJM 2004;351:1391-1402 Candidíase Invasiva (protocolo 014) Efeitos adversos: achados clínicos + 30 p < 0,05 + 26% + % Pacientes com EA 25 Caspofungina 23% Anfotericina B 20 15 10% 10% 10 7% 5% 5 4% 5% 2% 0% 0 Calafrios Febre Flebite Taquicardia Taquipnea Candidíase Invasiva (protocolo 014) Efeitos adversos: achados laboratoriais + 30 Caspofungina % Pacientes com EA 25 P < 0,05 + + 23% Anfotericina B 20 23% + 16% 16% 15 10 5 9% 8% 10% 8% 4% 2% 2% 4% 0 ALT AST Fosf. A Uréia Creatinina K Estudo de Voriconazol em Candidemia Protocolo #150-608 • Objetivo do estudo Comparar a eficácia e a segurança do voriconazol com o regime de anfotericina B convencional IV seguida por fluconazol no tratamento de candidemia em pacientes nãoneutropênicos Voriconazol em Candidemia #150-608 Curva de Sobrevida Kaplan-Meier (População ITTM) Mortalidade atribuída (mortes causadas por candidemia) foi 10,9% (27/248) no braço voriconazol comparado com 11,5% (14/122) no braço anfotericina B/fluconazol Probabilidade de sobrevida 1.0 0.8 0.6 Voriconazol Anfotericina B/fluconazol 0.4 Razão de Risco=0,822 95% CI: (0,582, 1,161) 0.2 0.0 0 1 2 3 4 5 Tempo (semanas) 6 7 8 9 10 11 12 13 Masterclass Barcelona - 2004 14 Voriconazol em Candidemia #150-608 Tempo até a Primeira HC Negativa (População ITTM com HC Positiva no Dia 1) Probabilidade de cultura positiva 1.0 0.8 0.6 Voriconazol Anfotericina B/fluconazol 0.4 0.2 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Tempo (dias) CASO CLÍNICO No. 1 EVOLUÇÃO 1. 2. 3. 4. 5. Melhora clínica gradual, revertendo a disfunção cardiovascular em 24 h, melhora da Creatinina após 4 dias do uso de Cancidas ( chegou a 1,9),saiu de Ventilação Mecânica 48h após uso da droga e demais medidas clínicas de suporte. 4º Hemocultura (29/11): Negativa. Mantido Cancidas até 14 dias após essa hemocultura Alta da UTC em 7/12/2004 às 16:20h Retorno em 12/12/2004 com quadro clínico de Sepse Grave – Infecção pulmonar por citomegalovirus Óbito em 4/01/2005 – Falência de Múltiplos örgãos Sumário e Conclusões da Discussão CASO CLÍNICO No. 2 DESCRIÇÃO DO CASO • H.B. 61 anos, masc. • Admissão na UTC BlI em 2/1/2005 às 16:30 • Portador de Neoplasia de Vias Biliares – em tratamento. Hepatectomia + Derivação Biliar em 30/11/2004. Evoluiu com Abscesso hepático drenado por imagem não sendo liberado do hospital desde a primeira cirurgia. Melhora do quadro clínico importante após drenagem. Recebeu Ceftriaxone, Metronidazol e Ampicilina. • Não havia iniciado Quimioterapia ainda • Sem outros antecedentes • Causa de Admissão na UTI: Piora progressiva da função renal, rebaixamento do nível de consciência • Deu entrada na UTC BlI com dor abdominal em Hipocôndrio direito, sonolento, desorientado. Ictérico +++/4+. Descorado ++/4+. Taquipneico, taquicárdico, sem febre ou história recente de hipertermia Fatores de Risco • Cirurgia Abdominal de Grande Porte • Uso porlongado de antibióticos de largo espectro • Cateter central CASO CLÍNICO No. 2 DESCRIÇÃO DO CASO • Exame físico: além de detalhes já descritos, edema discreto em membros inferiores, baqueteamento de dedos das mãos. Cateter central vindo da enfermaria ( 7 dias) com discreta hiperemia em sítio sem secreção • Solicitada rotina laboratorial que evidenciou: Acidose metabólica importante, hipernatremia discreta, Potássio normal, Hb = 8,1; Leucograma normal. Uréia = 207; Creatinina = 7,7. Coagulograma: AP = 46%, Fibrinogênio = 260, TTPA = 49 seg. Albumina = 1,0. TGO = 44, TGP = 10, Bilirrubinas totais e frações = 13,1(Direta = 6,3, Indireta= 6,8), Fosf. Alcalina = 131 Gama GT = 114 CASO CLÍNICO No. 2 DESCRIÇÃO DO CASO • Conduta inicial: Iniciado hidratação venosa rigorosa, reposição de fatores de coagulação e albumina, em seguida passado cateter venoso central, mantido sem antibióticos.Hipotensão arterial não responsiva a volume – iniciado Dopamina. Iniciado suporte ventilatório não invasivo. • No mesmo dia a noite, 2 picos febris. Colhidas hemoculturas, central e periférica, Urocultura e introduzido em esquema de deescalonamento: Meropenem, Vancomicina e Fluconazol. Caracterizado quadro como Choque Séptico. • Em 3/01 – Melhora do parâmetros hemodinâmicos e laboratoriais, incluindo função renal.Diminuida a dose de Dopamina. Levado para setor de radiologia para Colangiografia Percutânea. Feita drenagem externa de via biliar, colhido material para cultura da bile. Programado CPRE p/ avaliação de anastomose bileo digestiva prévia RACIONAL PARA A TERAPIA ANTIMICROBIANA E DRENAGEM DO FOCO INFECCIOSO Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock Dellinger RP et al.Crit Care Med 2004; 32:858 –873 Estratégias Gerais • • • • • • Antibioticoterapia Diagnóstico Suporte Hemodinâmico Estratégia Protetora de Ventilação Mecânica Controle Glicêmico Diálise Estratégias Específicas para a Sepse • “Early goal-directed therapy” – Reanimação Volêmica precoce • Drotrecogina alfa-ativada • Corticoterapia em baixas doses Antibioticoterapia Precoce • Iniciar na primeira hora do diagnóstico, após coleta de culturas Nivel Evidência E • Terapia empírica com mais de uma droga contra provável patógeno, e com boa penetração no sítio de infecção Nível Evidência D Inadequate Antimicrobial Treatment of Infections A Risk Factor for Hospital Mortality Among Critically Ill Patients Nível de evidência III Kollef MH, et al. CHEST 1999; 115:462–474 Controle do Foco Infeccioso • Avaliar a necessidade de drenagem de abscesso, debridamento de lesão necrotizada infectada ou retirada de foco infeccioso Nivel Evidência E • Avaliar o método para controle do foco em relação ao risco benefício das intervenções Nível de Evidência E Controle do Foco Infeccioso • Assim que evidenciar a causa da sepse ou choque séptico que necessite de resolução cirúrgica, deve se ter a intervenção; após adequada reanimação Nível de Evidência E • Se a causa da sepse é relaciona a cateter venoso, este deve ser removido prontamente Nível de Evidência E RACIONAL PARA A CONDUTA ANTIFÚNGICA FATORES DE RISCO PARA FUNGEMIA: a) Uso prévio de antibióticos b) Uso de cateter venoso central c) Cirurgia Abdominal DADOS EPIDEMIOLÓGICOS a) Baseado em estudos de vigilância realizados nos anos 90 – C albicans permanece como amostra predominante na maioria dos países b) Pelos mesmos estudos ainda é possível afirmar que a proporção de cepas sem alto potencial ou resistência intrínseca para triazóis representam 80% de todas Candida sp isoladas em UTIs Lancet Infect Dis 2003;3:685-702 CASO CLÍNICO No. 2 DESCRIÇÃO DO CASO • 4/01: Piora clínica. Febre persistente. Urocultura chega e traz Candida glabrata em seu resultado. Leucograma se mostra com piora progressiva, bem como os níveis de função renal que haviam melhorado, voltaram a subir. • 4/01: Opta-se por trocar Fluconazol por Caspofungina, apesar do isolamento do fungo ter ocorrido em Urocultura. “O DOENTE ESTAVA PIORANDO” • 5/01: Recebemos cultura de líquido biliar – Pseudomonas aeruginosa sensível a Meropenem. Deescalonado antibiótico(suspenso Vancomicina). Hemoculturas periféricas: Candida glabrata; Hemocultura central: Candida sp – mantido Caspofungina. Trocado sítio do cateter central. RACIONAL PARA A CONDUÇÃO DO CASO Antibioticoterapia Precoce • A maioria dos experts usa o deescalonamento. O doente recebe o antibiótico guiado a partir de agora pela evidência das culturas recebidas Nivel Evidência E • Se a presente síndrome for determinada por causa não infecciosa, ATB deveria ser interrompido imediatamente para diminuir o desenvolvimento de resistência e superinfecções com outros patógenos Nível Evidência E RACIONAL PARA RETIRADA DO CATETER VENOSO CENTRAL • Presença de cepa de Candida sp em cultura de sangue colhida do cateter • Hemocultura periférica (+) para Candida glabrata – 2 amostras. • Germes que mais frequentemente se relacionam com infecções de cateter central: Staphylococcus coagulasenegative, Staphylococcus aureus e Candida spp. • Uma amostra isolada de hemocultura obtida de cateter central – menor especificidade, daí a necessidade de coleta de sangue periférico • O uso de fluxogramas clínicos simples, permite uma substancial queda da remoção desnecessária de cateteres removidos Bart J. et al; Intensive Care Med (2004)20:1073-1080 Beutz et al; Chest (2003)123:854-861 Maki D and Crnich C. Seminars in Respir and Crit Care Med (2003)24:23-36 “Fungal Biofilms and Drug Resistance” Jabra-Rizk et al Emerging Infectious Diseases 2004; 10:14-19 • Candida biofilms are related to occur on devices such as indwelling intravascular catheters • Biofilm-associated Candida show uniform resistance to a wide spectrum of the currently available conventional antifungal agents • Classes of antifungal agents, as lipid formulation of amphotericins, and the echinocandins have demonstrated unique antifungal activity against the resistant Candida biofilms Candidíase Invasiva (protocolo 014) Manuseio do CVC • Presença de CVC no período basal: 111 pacientes Grupo de caspofungina: 54 pacientes Grupo de anfotericina B: 57 pacientes • Número (%) de pacientes com CVC removido/trocado até o dia 3 do estudo: Caspofungina: 41 (76%) pacientes Anfotericina B: 42 (74%) pacientes RACIONAL PARA A TROCA DO ANTIFÚNGICO • Evidente piora clínica do paciente • Função renal • Principal fator: Dose baixa de Fluconazol devido a função renal, a princípio não é adequada para o tratamento de infecções graves por Candida glabrata. A Caspofungina tem pouca interação medicamentosa e não tem relato de nefrotoxicidade associada. CASO CLÍNICO No. 2 DESCRIÇÃO DO CASO • 6/01: Paciente melhor com queda importante dos níveis de Uréia e Creatinina, aumento de volume urinário, estabilização dos níveis de Leucograma, melhora das provas de função hepática. 2 picos febris nas 24h. Vale frisar que estava em ventilação espontânea desde sua internação na UTC com CPAP e agora sem drogas vasoativas. • 8/01: Recebemos a informação que o doente não poderia continuar utilizando Caspofungina (problemas alheios a nossa vontade). • Tivemos que trocar Caspofungina por Anfotericina B deoxicolato. Evolução satisfatória. Sem drogas vasoativas. Leucograma melhor. 1 pico febril em 24h. CASO CLÍNICO No. 2 DESCRIÇÃO DO CASO • 8/01: Função renal estável com volume urinário de 750 ml/24h. Discutido com Nefro UF e optado pelo uso de diuréticos e tto conservador. • 9/01: Apesar de estável, amanheceu mais edemaciado, com Bal. Hídrico acumulado elevado. • Discreta piora da função renal, piora discreta do padrão respiratório. • Optado por passagem de cateter de Shilley para UF = 2000 ml. CASO CLÍNICO No. 2 DESCRIÇÃO DO CASO • 9/01: Após UF manteve-se estável, sem drogas vasoativas, em VE – com eventuais períodos no CPAP. Febre persistente com discreta piora do Leucograma. Colhida novas culturas incluindo líquido biliar. • 10/01: Piora clínica. Febre persistente. Leucocitose. Insuficiência Respiratória. Piora da função renal. Disfunção cardiovascular com reinício de drogas vasoativas. Intubação orotraqueal no período da tarde.Hemodiálise sem perdas ( instabilidade hemodinâmica) • 11/01: Quadro de Choque Séptico, com Disfunção de Múltiplos Órgãos. CASO CLÍNICO No. 2 DESCRIÇÃO DO CASO • 12/01: Distensão abdominal. Necessidade de novo cateter central para NPT. Aumento das doses de drogas vasoativas. Aumento da necessidade de FiO2. Discutido com MI possibilidade de reintrodução da Caspofungina, negado(Anfo B trata C glabrata) • 13/01: Situação clínica não muito diferente da do dia anterior. Todas as culturas chegaram e vieram negativas. • 15/01: Piora do Leucograma. Febre persistente. Plaquetopenia. Proteina C Reativa extremamente elevada. A despeito da diálise, função renal pior. Associado a Dopamina, Noradrenalina. • 15/01: USG Abdomem: Nada significativo. Rx tórax com padrão de Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo CASO CLÍNICO No. 2 DESCRIÇÃO DO CASO • 16/01: Disfunção hepática progressiva. Discutido caso com MI. Piora por conta da infecção em vias biliares, tratada com Meropenem ( germe sensível) e com drenagem adequada ou piora por conta da candidemia invasiva ? Resposta à Anfotericina B inadequada ? Feito relatório solicitando Caspofungina. Preocupação da equipe de cirurgia com relação a eventual hepatotoxicidade da droga. • 17/01: HDA – Esofagite hemorrágica. Paciente agônico, mal adaptado ao aparelho, totalmente dependente de drogas vasoativas, FiO2 = 100% - prognóstico fechado • 18/01: Óbito Sumário e Conclusões da Discussão