O SISTEMA COMPLEMENTO

Bruno Ratusznei Fonseca
Universidade Positivo
Imunologia - 2009
Sistema de proteínas séricas e de superfície celular que
interagem entre si e outras moléculas do sistema imunológico
de maneira altamente regulada, para gerar produtos que
eliminem os microorganismos.
oUm dos principais mecanismos efetores da
imunidade humoral e inata;
o Proteínas normalmente inativas no plasma, e
ativadas geram produtos que medeiam as funções
efetoras do complemento.
oDescoberta - Jules Bordet, 1895.
Envolve:
 Proteólise seqüencial de proteínas para gerar complexos enzimáticos
com atividade proteolítica;
 Ligação covalente dos produtos da ativação do complemento às
superfícies das células microbianas ou a anticorpos ligados a
microorganismos e a outros antígenos;
Inibição, por proteínas reguladoras, da ativação do complemento.
Essas proteínas reguladoras estão presentes nas células do hospedeiro,
onde minimizam o dano mediado pelo complemento às células do
mesmo, e ausentes nos microorganismos.
Três vias principais de ativação do complemento:
 Via clássica;
*imunidade humoral adquirida.
 Via alternativa;
Via da lectina.
*imunidade inata
*Embora difiram na forma como são
iniciadas, todas resultam na formação de
complexos enzimáticos responsáveis pela
proteólise da proteína C3, o evento central
na ativação do complemento.
A VIA ALTERNATIVA
 Ativada nas superfícies das células
microbianas na ausência de anticorpos;
 Proteólise de C3, gerando C3b, que se
liga às superfícies microbianas;
 C3b sofre alteração conformacional,
perde domínio tioéster, expondo local
para ligação do fator B;
 Fator B é clivado por fator D,
liberando fragmento Bb;
 Fragmento Bb se liga à C3b, formando
o complexo C3bBb (convertase C3 da via
alternativa).
A VIA ALTERNATIVA
 Moléculas C3b geradas pela convertase
C3 se ligam à própria convertase, resultando
na formação de um complexo protéico com
uma porção Bb ligado à duas moléculas C3b
(convertase C5 da via alternativa).
 A convertase C5 da via alternativa cliva
C5, iniciando as etapas tardias da ativação
do complemento.
A VIA CLÁSSICA
 Iniciada pela ligação de C1 às moléculas de
IgG e IgM que se ligaram ao antígeno;
 C1 é complexo protéico composto de
subunidades C1q (que se liga ao anticorpo),
C1r e C1s (proteases);
 Subunidade C1q se liga às regiões Fcµ e γ da
Ig para C1 ser ativada;
 C1 ativada cliva C4, para gerar C4b. C4 é
homólogo a C3, e C4b possui uma ponte
tioéster interna, como o C3b;
A VIA CLÁSSICA
 C2 se complexa com C4b, e é clivada por
uma molécula C1 vizinha, formando um
fragmento C2a, que se associa ao C4b;
 O complexo C4b2b é a convertase C3
da via clássica;
*SIGN R1 – forma variante incomum
anticorpo-independente de ativação da
via clássica.
A VIA DA LECTINA
 Ativada na ausência de anticorpo;
 Iniciada pela ligação de polissacarí-
deos microbianos a lectinas circulantes.
ex: lectina de ligação à manose
plasmática (MBL);
 MBL se liga à serinas proteases
associadas à MBL (MASPs);
Lectinas estruturalmente semelhantes
a C1q, e clivam C4 e C2.
 As demais etapas são as mesmas da
via clássica.
 As convertases C5 geradas pelas vias alternativa, clássica ou da
lectina, iniciam a ativação dos últimos componentes do sistema
complemento, culminando na formação do complexo de ataque
citocida à membrana (MAC);
 As convertases C5 clivam o C5, liberando um fragmento C5b, que
permanece ligado às proteínas do complemento na superfície celular;
 Os demais componentes do complemento (C6, C7, C8 e C9) são
proteínas estruturalmente relacionadas, sem atividade enzimática.
 O C5b se liga em cascata a C6 e C7, formando o complexo C5b,6,7;
 O componente C7 do complexo é hidrofóbico, e se insere na membrana
celular, se tornando um receptor para uma molécula C8;
 Uma cadeia de C8 se liga a C5b,6,7, e a outra cadeia se insere na membrana.
O complexo C5b,6,7,8 fica assim inserido de
forma estável na membrana (C5b-8), porém
possui capacidade limitada de lisar a célula;
 A formação de um MAC só é alcançado pela
ligação de C9 ao complexo. C9 se polimeriza no
local de ligação de C5b-8, formando poros na
membrana;
 Os poros formados permitem a passagem de
água e íons, resultando em edema osmótico e
ruptura da célula.
Receptor de complemento tipo 1 (CR1)
 Receptor de alta afinidade para C3b e C4b, promovendo a fagocitose de partículas
recobertas por essas proteínas, e a eliminação de complexos imunes da circulação;
 Principalmente em células sanguíneas – eritrócitos, neutrófilos, monócitos,
eosinófilos e linfócitos T e B, mas também em células dendríticas foliculares nos
folículos dos órgãos linfóides periféricos;
Receptor de complemento tipo 2 (CR2)
 Presente nos linfócitos B, células dendríticas foliculares e algumas células
epiteliais;
 Se liga aos produtos de clivagem de C3b. Estimula as respostas imunológicas
humorais por acentuar a ativação das células B pelos antígenos, e por promover a
captação dos complexos antígeno- anticorpo nos centros germinativos.
*No ser humano o CR2 é o receptor de superfície celular para o vírus Epstein-Barr,
que infecta células B.
Receptor de complemento tipo 3, ou Mac-1 (CR3)
 Expresso em neutrófilos, fagócitos mononucleares, mastócitos e células NK;
 Integrina que funciona como receptor para fragmento da proteólise de C3b:
nos neutrófilos e mastócitos promove a fagocitose de microorganismos
opsonizados com iC3b;
* Pode reconhecer bactérias diretamente para fagocitose pela ligação a algumas
moléculas microbianas desconhecidas, e se ligar à molécula de adesão
intercelular-1 (ICAM-1) nas células endoteliais, promovendo a ligação de
leucócitos ao endotélio, mesmo sem a ativação do complemento.
Receptor de complemento tipo 4 (CR4)
 Integrina que se liga a iC3b. Têm função similar à do Mac-1;
 Em células dendríticas.
Receptor de complemento da família imunoglobulina (CRIg)
 Expresso na superfície de macrófagos no fígado (células de Kupffer), que
fazem a remoção de bactérias opsonizadas e outros patógenos transportados
pelo sangue;
 Proteína de membrana com região extracelular constituída de domínios Ig,
que se liga a fragmentos de C3b;
SIGN-R1
 É uma lectina da superfície celular de macrófagos de zona marginal, que
reconhece polissacarídeos pneumocócicos, contribuindo para a opsonização e
remoção de pneumococos. Também liga C1q, mediando dessa forma a ativação
eficiente da via clássica do complemento de uma maneira independente do
anticorpo.
As reações em cascata do complemento, assim como a estabilidade
das proteínas ativas, são reguladas para evitar danos às células do
hospedeiro e limitar a duração da ação do complemento, mesmo
em células microbianas e complexos antígeno-anticorpo.
Proteínas Reguladoras da Atividade do Complemento (RCA)–
família de proteínas circulantes e de membrana, bem como várias
proteínas das vias clássica e alternativa;
 Inibem a formação das convertases C3, e quebram e inativam as
convertases C3 e C5, inibindo a formação de MAC.
Inibidor de C1 (C1 INH)
 Inibe irreversivelmente a ação enzimática de C1r e C1s;
Inibidores do complexamento dos componentes da convertase C3
 Uma série de proteínas, entre elas MCP, CR1, DAF, fator H e C4BP, se ligam à C3b e C4b,
inibindo competitivamente a ligação de outros componentes da convertase C3 a eles, tais
como Bb da via alternativa e C2b da via clássica, bloqueando dessa forma a progressão
adicional da cascata do complemento;
Degradação proteolítica de C3b e C4b pelo fator I
 MCP, CR1, DAF, fator H e C4BP funcionam como co-fatores para a serina protease fator I,
que cliva C3b e C4b, inativando-os;
Inibidores da formação de MAC
 A formação de MAC é inibida por uma proteína de membrana denominada CD59,
expressa em muitos tipos celulares. Esta proteína se incorpora no complexo MAC após a
inserção de C5b-8 na membrana, impedindo a ligação de C9 ao mesmo.
Opsonização e Fagocitose
 C3b e iC3b se ligam covalentemente aos microorganismos, atuando como opsoninas, pois
se ligam especificamente aos receptores dos macrófagos e neutrófilos.
C3b e C4b se ligam ao CR1, e o iC3b se liga ao CR3 (Mac-1) e ao CR4.
Estimulação das Respostas Inflamatórias
 Os fragmentos proteolíticos do complemento C5a, C4a e C3a induzem a inflamação aguda
pela ativação dos mastócitos e neutrófilos. Há, contudo, receptores para C5a também em
eosinófilos, basófilos, monócitos, macrófagos, células musculares lisas, células epiteliais e
astrócitos;
 Esses peptídeos se ligam aos mastócitos induzindo a desgranulação, com liberação de
mediadores vasoativos (anafilatoxinas), e no neutrófilo, o C5a estimula a motilidade e a
adesão a células endoteliais. O C5a também pode agir diretamente sobre o endotélio,
levando ao aumento da permeabilidade vascular e à expressão de selectina-P, a qual promove
a ligação de neutrófilos.
Citólise Mediada pelo Complemento
 A lise de microorganismos é intermediada pelo MAC.
 As proteínas do complemento se ligam a complexos antígeno-
anticorpo, promovendo a solubilização desses complexos e sua
eliminação pelos fagócitos;
 A proteína C3d, fragmento de C3, se liga ao CR2 nas células B,
facilitando a ativação das células B e a iniciação das respostas
imunes humorais.
Via/Componente
Doença
Deficiências do complemento e doença
Mecanismo
Via Clássica
C1INH
C1, C2, C4
Angioedema hereditário Superprodução de C2b (procinina)
Predisposição ao SLE
Opsonização de complexos imunes ajuda a mantê-los solúveis, a deficiência
resulta no aumento da precipitação em tecidos e inflamação
Via da Lectina
MBL
Susceptibilidade a
infecções bacterianas em
Inabilidade de iniciar a via da lectina
bebês ou
imunodeprimidos
Via Alternativa
Susceptibilidade a
infecções bacterianas
Fatores B ou D
piogênicas (formadoras
de pus)
Susceptibilidade a
C3
infecções bacterianas
Susceptibilidade a
infecções GramC5, C6, C7 C8, e C9
negativas
Susceptibilidade a
Properdina (ligada ao X) meningite
meningocócica
Deficiência de C3 e
Fatores H ou I
susceptibilidade a
infecções bacterianas
Insuficiência de opsonização da bactéria
Ausência de opsonização e inabilidade de utilizar a via do ataque à membrana
Incapacidade de atacar a membrana externa de bactéria Gram-negativa
Ausência de opsonização da bactéria
Ativação descontrolada de C3 pela via alternativa em depleção de C3
Os patógenos desenvolveram diferentes mecanismos para
evadirem do sistema do complemento. Entre os mecanismos
empregados estão:
 Expressão de paredes celulares espessas por alguns
microorganismos, como bactérias Gram-positivas e fungos, que
impede a ligação de proteínas do complemento;
 Recrutamento de proteínas reguladoras do complemento do
hospedeiro por micróbios, como meio de evadir do sistema do
complemento;
 Produção de proteínas específicas por vários patógenos, que
simulam proteínas reguladoras do complemento humano;
 Inibição da inflamação mediada pelo complemento pelos
produtos de genes microbianos.
1. ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; SHIV, P. Imunologia Celular
e Molecular. Editora Elsevier. 6° edição. Rio de Janeiro, 2008.
2. PARHAM, P. O Sistema Imune. Editora Artmed. 1° edição.
Porto Alegre, 2001.
3. STITES, D. P.; TERR, A. I.; PARSLOW, T. G. Imunologia
Médica. Editora Guanabara Koogan. 9° edição. Rio de Janeiro,
2000.