Aula 04 - Resposta Inflamatória - Parte 2
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RESPOSTA INFLAMATÓRIA Augusto Schneider Carlos Castilho de Barros Faculdade de Nutrição Universidade Federal de Pelotas INFLAMAÇÃO Eventos: P r o c e s s o o r d e n a d o Irritação – liberação dos mediadores Presença de microorganismo, queimadura, lesão física, etc Modificações vasculares locais Exsudação plasmática e celular Lesões degenerativas e necróticas Eventos que terminam o processo Fenômenos reparativos FENÔMENOS EXSUDATIVOS Consistem na saída dos elementos do sangue – plasma e células – do leito vascular para o interstício A exsudação plasmática precede a celular, sendo que a exsudação de leucócitos é o elemento morfológico mais característico das inflamações FENÔMENOS EXSUDATIVOS A exsudação plasmática começa nas fases iniciais de hiperemia O exsudato pode ser pobre ou rico em proteínas e sua quantidade varia bastante A saída de plasma depende do aumento da permeabilidade vascular e ocorre sobretudo em vênulas e resulta da formação de poros interendoteliais Contração do citoesqueleto celular induzido por histamina, prostaglandinas e leucotrienos SNC – células endoteliais mais juntas – inflamação o aumento da permeabilidade vascular envolve diminuição da expressão de proteínas das junções intimas (barreira hematoencefálica) FENÔMENOS EXSUDATIVOS A exsudação plasmática FENÔMENOS EXSUDATIVOS Exsudação plasmática 1.Possibita a saída de anticorpos e sistema complemento 2.Fibrinogênio polimeriza, facilitando migração de leucócitos e formando uma barreira contra invasão de microorganismos 3.Saída de proteínas com potencial de remover proteases e radicais livres (ex.: proteínas de fase aguda) FENÔMENOS EXSUDATIVOS Exsudação celular É um processo ativo … independe da permeabilidade vascular FENÔMENOS EXSUDATIVOS Exsudação celular FENÔMENOS EXSUDATIVOS Exsudação celular Ativação do endotélio, passo essencial para a migração de leucócitos, é estimulada por TNF-α e IL-1 FENÔMENOS EXSUDATIVOS Exsudação celular Leucócitos secretam MMPs para atravessar a membrana basal FENÔMENOS EXSUDATIVOS FENÔMENOS EXSUDATIVOS Exsudação celular Saída de plaquetas e hemácias é passiva, por lesões no endotélio Neutrófilos PMN – Maior quantidade no sangue e mais receptores para as citocinas e quimiocinas Células predominantes no exsudato nas primeiras 24 horas Macrófagos → citocinas → Neutrófilos PMN → citocinas → Monócitos Neutrófilos exsudados produzem quimiocinas (CCL 2, 3, 4, 8, 9, 20 e 23) Atraem os monócitos que passam a ser predominantes em 48 h Presença de certas citocinas aumenta a meia vida dos neutrófilos e monócitos FENÔMENOS EXSUDATIVOS Exsudação celular Tipo de citocina/quimiocinas secretada vai ditar o tipo celular predominante no inicio da inflamação: Larvas de helmintos – Eosinófilos Bactérias – Neutrófilos PMN Vírus – Linfócitos T e células NK FENÔMENOS EXSUDATIVOS Neutrófilos Importantes na fagocitose e eliminação, principalmente de bactérias IL-1 e TNF-α estimulam granulocitopoese Maioria dos neutrófilos PMN fica aderido a parede vascular LPS aumentam a adesividade dos PMN ao endotélio Na infecção vão para a circulação imaturos Possuem receptores para quimiocinas CXCL 1 a 8 Secretadas nas fases iniciais da inflamação Possuem grânulos com proteases, Rnases, Dnases, e outras enzimas FENÔMENOS EXSUDATIVOS Neutrófilos FENÔMENOS EXSUDATIVOS Monócitos/Macrófagos Livres (circulantes e fixos em tecidos) Monócitos estimulados por quimiocinas deixam a circulação e vão para o local do estímulo Ao sair da circulação se tornam macrófagos (modificações funcionais induzidas pelos mediadores) Maiores, mais grânulos, maior capacidade fagocítica São células apresentadoras de antígeno FENÔMENOS EXSUDATIVOS Macrófagos FENÔMENOS EXSUDATIVOS Eosinófilos IL-3 e IL-5 estimulam a eosinopoese Migração para tecidos estimulada por CCL 11, 24 e 26 Se ligam em receptores CCR3 em eosinófilos cuja produção é estimulada por IL-4, IL-5 e IL-13 Produzidas por linfócitos T estimulados por helmintos Tem pouca atividade de fagocitose Realizam exocitose – peróxido de hidrogênio, superóxido e radicais hidroxila Se aderem aos helmintos e liberam conteudo dos granulos Mecanismo de ação acaba lesando as células do organismo FENÔMENOS EXSUDATIVOS Eosinófilos Neutrófilo Monócito Basófilo Linfócito Eosinófilo FENÔMENOS EXSUDATIVOS Células NK Linfócitos com atividade citotóxica natural – independente de memória Contra céls. cancerosas, infectadas com vírus, parasitos e bactérias intracelulares Receptor KIR (killing inhibitor receptor) reconhece MHC I na célula alvo, inibindo o efeito citotóxico Céls. cancerosas, presença de vírus e parasitas inbem expressão de MHC I Poder citotóxico da NK é amplificado pela IL-12 Migram precocemente na inflamação em resposta a CXCL 9 e 10 Produzem IFN-γ – ativa outros tipos celulares FENÔMENOS EXSUDATIVOS Basófilos | Mastócitos | Plaquetas Basófilos estão em pequena quantidade na circulação Contem histamina e heparina. Reações alérgicas e a parasitas Só acumulam quando estimulados por quimiocinas na inflamação Mastócitos em reações alérgicas e em resposta a parasitos Similar aos basófilos, mas em maior quantidade Plaquetas armazenam tromboxanos e lipoxinas nos grânulos liberados por estimulo de leucotrienos liberados por neutrófilos PMN FENÔMENOS ALTERATIVOS Degeneração e necrose Podem ser por causa direta do agente inflamatório Também podem ser originados: •Trombose na microcirculação •Atividade de produtos da células do exsudato (degranulação de cels de defesa) •Resposta imune (sistema complemento, células NK) FENÔMENOS RESOLUTIVOS Normalmente a remoção do agente irritante reduz a intensidade da resposta inflamatória – reduz a produção de mediadores No entanto mecanismos anti-inflamatórios já são acionados durante a inflamação Produção dos agentes anti-inflamatórios vai definir a cura ou cronificação Pró-inflamatórios Anti-inflamatórios FENÔMENOS RESOLUTIVOS FENÔMENOS RESOLUTIVOS MECANISMOS LOCAIS DE RESOLUÇÃO 1.Modificações em receptores das células locais e do exsudato 2.Produção local de anti-inflamatórios 3.Mudança no comportamento celular – anti-inflamatório ou apoptose 4.Exsudação de células reguladoras PERSISTÊNCIA DO AGENTE CAUSADOR FENÔMENOS RESOLUTIVOS MECANISMOS LOCAIS DE RESOLUÇÃO Modificações em receptores das células locais e do exsudato Inicio inflamação = ↑ mediadores pró-inflamatórios e seus receptores Alguns mediadores estimulam ↑ receptores anti-inflamatórios Neutrófilos PMN e monócitos: ↑ expressão receptores adrenérgicos e colinérgicos ↑ expressão receptores P2 para adenosina ↑ expressão receptores H2 para histamina Indutores de resposta anti-inflamatória (e redução da pró-inflamatória) FENÔMENOS RESOLUTIVOS MECANISMOS LOCAIS DE RESOLUÇÃO Produção local de anti-inflamatórios Inicio inflamação = produção de prostaglandinas e leucotrienos PGE2 – ativa mediadores pró-inflamatórios em macrofágos e neutrófilos síntese de COX-2 que aumenta PGE2 Ativa fatores de transcrição que aumentam LOX-12 e 15 (lipoxinas e resolvinas) – processo mais lento que vai aumentando progressivamente COX-2 – induz produção de pró-inflamatórios facilita a produção de anti-inflamatórios Inibição da COX-2 no inicio da inflamação retarda a cura FENÔMENOS RESOLUTIVOS MECANISMOS LOCAIS DE RESOLUÇÃO Modificações em fagócitos e linfócitos Inicialmente estimulados por IL-1, TNF-α e receptores TLR Produção de PGE2, lipoxinas e resolvinas modificam os macrófagos (passam a M2) Continuam aptos a fagocitar mas produzem IL-10 e TGF-β Inibem síntese de mediadores pró-inflamatórios Macrófagos M2 produzem VEGF e FGF – atuam no reparo Linfócitos T que migram para o local da inflamação podem se tornar linfócitos supressores - produzem IL-10 e TGF-β FENÔMENOS RESOLUTIVOS MECANISMOS LOCAIS DE RESOLUÇÃO Remoção de células do exsudato Redução do estímulo de sobrevivência e aumento do estímulo de apoptose Neutrófilos falicitam transdução de sinais pró-apoptóticos Ao morrer liberam lisofosfatidilcolina – sinal para macrófagos M2 Neutrófilos em apoptose sequestram quimiocinas do meio FENÔMENOS RESOLUTIVOS MECANISMOS SISTÊMICOS DE RESOLUÇÃO IL-1, TNF-α e IL-6 induzem resposta de fase aguda Proteínas estimuladas pelo fígado tem ação anti-inflamatória Anti-proteases – reduzem coagulação e sistema complemento Atividade antioxidante – reduz lesão por radicais livres no exsudato No hipotálamo induzem produção de glicocorticóides (cortisol) - reduzem a permeabilidade vascular - reduzem ativação de fibroblastos - inibem via do NFκB MODULAÇÃO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA Fatores que interferem na instalação e modulação da resposta imune: - Qualidade e quantidade do agente causador - Estado funcional do organismo - Estado do sistema imune – doneças autoimunes Inflamação promove a apresentação de antígenos e influencia a montagem da resposta adaptativa que por sua vez modula a resposta inflamatória Alguns polimorfismos nos mediadores da inflamação favorecem o aparecimentos de doenças inflamatórias crônicas Aumento do tecido adiposo visceral (produção de IL-1, TNF-α e IL-6) Ômega-6 → pró-inflamatório Ômega-3 → anti-inflamatório – inibição NFκB FENÔMENOS REPARATIVOS Ocorre em paralelo a resolução Coordenada por citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento das céls. do exsudato Formas de cura: Cura com restituição da integridade Destruição discreta, há absorção do exsudato e do tecido necrosado Cura por cicatrização Destruição extensa dos tecidos, formação de zonas fibrosas Cura por encistamento Céls. necrosados e do exsudato de misturam, cicatrização periférica (forma cápsula, abcesso) Cura por calcificação – prot. ligadoras de cálcio Incia-se na parte externa e progride para o centro, m.o vivos na lesão Comum na tuberculose (m.o. dormente em certos períodos) TIPOS DE INFLAMAÇÃO Recebem o nome do tecido afetado + ite Gastrite, menigite, hepatite, etc. A classificação leva em conta o aspecto morfológico da inflamação e não sua causa incial São majoritariamente calssificadas como: Agudas: horas ou dias Crônicas: semanas ou meses TIPOS DE INFLAMAÇÃO Agudas Inflamação exsudativa – predomina a exsudação plasmática (serosas) Exsudato fluido – infl. serosa Exsudato rico em fibrina – infl. fibrinosa Com presença de hemorragia – infl. sero-hemorrágica (pleurites, pericardites e peritonites) Inflamações catarrais – exsudação líquida e de leucócitos nas mucosas Ex.: faringites e laringites Inflamações necrosantes – necrose extensa da área inflamada (isquemia) Ex.: enterocolite necrosante TIPOS DE INFLAMAÇÃO Agudas Inflamações purulentas – formação de pus Presença de bactérias piogênicas (estafilococos e estreptococos) Pus = células necrosadas + exsudato + fibrina 1) Pústula – infl. purulenta e circunscrita em pele e mucosas Pus se acumula entre epítélio e o conjuntivo. Ex.: piodermite por estafilococos 2) Abcesso - infl. purulenta e circunscrita em cavidade neoformada Formado por cav. central com pus, camada interna de tecido afetado e leucócitos e camada externa onde ocorre exsudação e irrigação Cura se dá por absorção do pus e membrana piogênica – pode ser por ulceração ou drenagem TIPOS DE INFLAMAÇÃO Agudas Inflamações purulentas – formação de pus TIPOS DE INFLAMAÇÃO Crônicas Crônica devido a persistência do agente inflamatório, exposição prolongada a agente tóxico ou aparecimento de fenômenos autoimunitários Fenômenos de reparo exacerbado Inflamações granulomatosas Cels do exsudato se organizam e formam agregados circunscritos Mais comuns são os macrófagos – vida longa – fagocitam agentes inflamatórios Estimulados por ovos de larvas, tuberculose, agentes inertes TIPOS DE INFLAMAÇÃO Crônicas Inflamações granulomatosas Pode evoluir com necrose e liquefação do material Pode fibrosar a partir da periferia e encapsular o agente inflamatório Granulomas do tipo corpo estranho Ex.: partículas não imunogênicas, observado em fios de sutura Macrófagos não conseguem remover agente inflamatório e formam célula gigante Podem também fibrosar e acabar por encarcerar o corpo estranho TIPOS DE INFLAMAÇÃO Inibe TNF-a Relacionado a intensidade e duração do exercicio Aumenta até 100 vezes
