Moduladores seletivos do receptor estrogênico: novas moléculas e

Revisão
Moduladores seletivos do receptor estrogênico:
novas moléculas e aplicações práticas
Selective estrogen receptor modulators: new molecules and practical uses
Márcia Cristina França Ferreira1
Karla Zanolla Dias de Souza2
Joana Sara Fonseca Dummont3
Alexandre Almeida Barra4
Ana Luiza Lunardi Rocha5
Palavras-chave
Moduladores de receptor estrogênico
Moduladores seletivos de receptor estrogênico
Agentes conservadores da densidade óssea
Neoplasias da mama
Keywords
Estrogen receptor modulators Selective estrogen receptor modulators Bone density conservation agents Resumo
Os moduladores seletivos do receptor de estrogênio são moléculas que se
ligam ao receptor estrogênico com ações agonistas e antagonistas, em tecidos específicos. Eles apresentam efeitos
estrogênicos e antiestrogênicos em vários órgãos, o que lhes permite diferentes atuações clínicas específicas. As
diferenças nas estruturas moleculares conferem propriedades diferentes de ligação ao receptor-alvo, resultando
em diferenças nos efeitos terapêuticos e adversos. Desde a descoberta dos primeiros compostos, há 50 anos,
vários outros têm sido estudados e são usados frequentemente por ginecologistas, oncologistas e mastologistas.
O raloxifeno é aprovado para a prevenção e o tratamento de osteoporose na pós-menopausa e para o câncer
de mama receptor de estrogênio positivo; o tamoxifeno, para prevenção e tratamento do câncer de mama
receptor de estrogênio positivo na pós-menopausa; e o clomifeno, primeiro modulador seletivo com receptor de
estrogênio a ser estudado e empregado clinicamente, para infertilidade. Outras moléculas como bazedoxifeno,
lasofoxifeno e arzoxifeno vêm sendo estudadas e vêm se mostrando como alternativas eficazes, algumas com
menos efeitos colaterais.
Breast neoplasms
Abstract
Selective estrogen receptor modulators are molecules that bind to estrogen
receptor with agonistic and antagonistic actions in specific tissues. They exert estrogenic and anti-estrogenic
effects in several organs, allowing them to perform differently in specific clinical situations. The differences
in molecular structures provide different binding properties to the target receptor, resulting in differences in
therapeutic and adverse effects. Since the discovery of the first compounds ​​50 years ago, several others have
been studied and are often used by gynecologists and oncologists., and mastologists. Raloxifene is approved
for preventing and treating osteoporosis in postmenopausal women and for treating estrogen receptor-positive
breast cancer; tamoxifen is used for preventing and treating estrogen receptor-positive postmenopausal breast
cancer; and clomiphene, the first selective estrogen receptor modulator to be studied and clinically employed,
is used for infertility treatment. Other molecules such as bazedoxifene, lasofoxifene and arzoxifene have been
studied and shown to be effective alternatives, some with fewer side effects.
Professora Adjunto do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) – Belo Horizonte (MG) e do
Departamento de Ciências Médicas da Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP) – Ouro Preto (MG), Brasil.
Médica Ginecologista e Obstetra; Residente do quarto ano (Reprodução Humana) de Ginecologia e Obstetrícia do Hospital das Clínicas da UFMG
– Belo Horizonte (MG), Brasil.
3
Médica Ginecologista e Obstetra; Especializanda em Ultrassom gineco-obstétrico do Hospital das Clínicas da UFMG – Belo Horizonte (MG), Brasil.
4
Professor Adjunto do Departamento de Ciências Médicas da UFOP – Ouro Preto (MG), Brasil.
5
Médica Ginecologista e Obstetra; Doutoranda; Professora convidada do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da UFMG – Belo Horizonte
(MG), Brasil.
Endereço para correspondência: Laboratório de Reprodução Humana Professor Aroldo Fernando Camargos – Márcia Cristina França Ferreira –
Avenida Professor Alfredo Balena, 110 – 9º andar – Santa Efigênia – Belo Horizonte (MG), Brasil – E-mail: [email protected]
1
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Ferreira MCF, Souza KZD, Dummont JSF, Barra AA, Rocha ALL
Introdução
O termo modulador seletivo do receptor de estrogênio
(SERM – selective estrogen receptor modulator) designa moléculas
que se ligam ao receptor estrogênico com ações agonistas e
antagonistas, em tecidos específicos. Como resultante, estas
moléculas apresentam efeitos estrogênicos e antiestrogênicos
em vários órgãos.
Inicialmente, essas drogas foram pesquisadas e utilizadas
por apresentarem efeitos antiestrogênicos, há cerca de 50 anos.
Posteriormente, tiveram seus efeitos melhor elucidados e suas
aplicações clínicas definidas, sendo o conceito de modulação
seletiva introduzido há 15 anos. A combinação dos efeitos
agonistas e antagonistas de estrogênio permite que cada um
destes moduladores tenha uma utilidade clínica específica. Os
efeitos agonistas no tecido ósseo são relevantes no tratamento
da osteoporose após a menopausa. Já os efeitos antagonistas
centrais ou no tecido mamário tornam estas moléculas úteis no
tratamento da infertilidade por anovulação normogonádica e
normogonadotrófica e do câncer de mama, respectivamente.
A presente revisão objetiva discutir os principais SERMs em
uso e em estudos, suas principais aplicações clínicas e efeitos
secundários.
Métodos
A pesquisa bibliográfica foi feita tendo como estratégia
principal a pesquisa de trabalhos nos últimos dez anos, os quais
contemplassem o uso terapêutico dos SERMs em algumas condições, tais como: câncer de mama, infertilidade, osteoporose,
miomatose uterina, entre outras. A pesquisa iniciou-se pelo acesso
ao Pubmed e às bases de dados: Lilacs, SciELO, Medline
e Biblioteca Cochrane.
A estratégia de busca utilizou as palavras-chave “SERM”,
“osteoporose”, “câncer de mama”, “infertilidade”, “miomatose”,
entre outras, com diferentes combinações, e seus correspondentes
em inglês, quando da consulta à Medline e Biblioteca Cochrane.
Os resumos dos estudos foram revisados pelos autores para excluir
citações irrelevantes. Os revisores trabalharam de forma independente. Qualquer discordância entre os avaliadores foi resolvida por
consenso ou pela determinação de um terceiro revisor.
Inicialmente, utilizou-se a classificação proposta pela Associação
Médica Brasileira (AMB) para classificar os trabalhos, e foram selecionados os mais relevantes (ensaios clínicos e revisões sistemáticas)
e mais recentes (últimos dez anos), quando existentes.
O grau de recomendação e a força de evidência científica são,
assim, definidos: A – estudos experimentais ou observacionais
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de melhor consistência (metanálises ou ensaios clínicos randomi­
zados); B – estudos experimentais ou observacionais de menor
consistência (outros ensaios não randomizados, estudo observa­
cional, caso-controle); C – relatos ou séries de casos (estudos não
controlados); D – opinião desprovida de avaliação crítica, baseada
em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais.
Estrutura e mecanismo de ação dos SERMs
Os SERMs são tipicamente variações da molécula de 17-β
estradiol e podem ser classificados, de acordo com sua estrutura
central, e subclassificados, de acordo com a cadeia lateral na região
afetora hélice 12. Os mais conhecidos são os trifeniletilenos, como
o tamoxifeno, mas sua aplicação tem sido limitada pela estimulação endometrial. Uma segunda classe é a dos benzotiofenos, que
inclui o raloxifeno e o arzoxifeno. Há ainda os SERMs indole-based
como o bazedoxifeno e outras duas classes, os benzopiranos e os
naftalenos (por exemplo, o lasofoxifeno)1 (B).
Essas moléculas se ligam aos receptores de estrogênio (ER) alfa
ou beta α ou β e causam mudanças conformacionais, que resultam
na dissociação das heat shock proteins (HSP) associadas ao receptor,
liberando um receptor monomérico. Ocorrem, então, interações
diversas com proteínas coativadoras ou correpceptoras e posterior
translocação do ER monomérico do citosol para o núcleo. Segue-se
a dimerização dos complexos ER-ligante. É este complexo que se
liga a sequências promotoras regulatórias específicas de genes-alvos,
levando à iniciação ou supressão da transcrição gênica2 (B).
Diferentes SERMs formam complexos distintos com o
3 ER (D). O tamoxifeno e outros SERMs ligam-se ao ER numa
conformação de antagonista e bloqueiam o acesso deste receptor
aos cofatores nucleares.
Há também outros mecanismos modulatórios dos efeitos
agonistas ou antagonistas do estrogênio, que não envolvem
ligação ao ER. Os SERMs podem atuar, por exemplo, em receptores androgênicos e progestogênicos, quando combinados com
metabólitos que não possuem atividade de ligante do ER2 (B).
As diferenças moleculares, as mudanças conformacionais
específicas induzidas pela ligação de cada SERM e as variadas
interações resultantes, com proteínas celulares, entre outros
fatores, são responsáveis pela atividade moduladora intrínseca
de cada SERM e por suas ações específicas em cada tecido. Entretanto, a mudança conformacional sozinha não explica todas
as ações dos SERMs. Variações nos receptores e no repertório
de proteínas celulares e cofatores próprios de cada tipo celular
também podem promover ações diferentes e, além disto, SERMs
podem promover efeitos não genômicos por meio da ligação a
receptores de membrana2 (B).
Moduladores seletivos do receptor estrogênico: novas moléculas e aplicações práticas
Dos vários SERMs desenvolvidos até o momento, o raloxifeno
é aprovado para a prevenção e o tratamento de osteoporose na pósmenopausa e para o câncer de mama ER-positivo; o tamoxifeno,
para a prevenção e o tratamento do câncer de mama ER-positivo
na pós-menopausa; e o clomifeno, primeiro SERM a ser estudado
e empregado clinicamente, para infertilidade. A estrutura química
das moléculas mais estudadas é mostrada na Figura 1.
Tamoxifeno
Toremifeno
Clomifeno
Clomifeno
O citrato de clomifeno (CC) é, por sua estrutura química,
um cloroetileno. Foi sintetizado em 1956, por Frank Palopoli
e colaboradores. Nos anos seguintes, seu espectro de ação estrogênica, sua atuação na secreção gonadotrótica e seu efeito antiinfertilidade foram estudados em animais4 (D). Subsequentemente,
foi utilizado em estudos clínicos, para indução de ovulação e
foi a terceira droga submetida ao Food and Drug Administration
(FDA) para investigação. Foi aprovado em 1967, quando se
tornou disponível para prescrição nos Estados Unidos.
Desde então, usado para tratamento da infertilidade feminina
em mulheres normogonádicas e normogonadotróficas, o clomifeno consiste numa mistura racêmica de isômeros cis- e trans-:
enclomifeno e zuclomifeno5 (D). O zuclomifeno, mais potente
para a indução de ovulação, tem atividade antiestrogênica e
levemente estrogênica, enquanto o enclomifeno é inteiramente
antiestrogênico.
O metabolismo do clomifeno varia individualmente, em parte
devido à variação no peso corporal. O CC age como antagonista
competitivo do 17 β-estradiol, ao nível dos receptores citoplasmáticos e nucleares. O bloqueio dos receptores de estrogênio no
núcleo arqueado do hipotálamo leva a um aumento da secreção
do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH). Adicionalmente, o CC aumenta a sensibilidade hipofisária ao GnRH, numa
maneira semelhante ao estradiol. Isto resulta num aumento da
secreção das gonadotrofinas hipofisárias (FSH e LH)6 (D).
Tamoxifeno
O tamoxifeno foi inicialmente sintetizado como contraceptivo
nos anos 1960, mas foi evidenciado, em 1971, que ele induzia
a ovulação em mulheres anovulatórias inférteis. Liberado para
uso nos EUA em 1977, durante os anos 1980, o tamoxifeno se
tornou a primeira terapia antiestrogênica direcionada ao ER
para tratamento adjuvante do câncer de mama7 (D).
É uma das drogas antineoplásicas mais comumente prescritas
no mundo, atuando como antagonista do estrogênio na mama e
agonista no endométrio. É amplamente utilizado no tratamento
e na quimioprevenção em mulheres de alto risco para câncer de
mama na pré- e pós-menopausa8 (B).
Arzoxifeno
Raloxifeno
Bazedoxifeno
Lasofoxifeno
Figura 1 - Estrutura química de alguns SERMs.
Raloxifeno
O raloxifeno é um composto não esteroide, poli-hidroxilado,
pertencente à classe dos benzotiofenos. Tem alta afinidade por
ambos os ERs, α e β2. Embora tenha sido inicialmente estudado
nos anos 1980 como prevenção do câncer de mama, o raloxifeno
é utilizado atualmente como agonista parcial do estrogênio no
osso, prevenindo fraturas vertebrais e perda da densidade mineral
óssea. Atualmente, cerca de 500.000 mulheres estão em uso de
raloxifeno no mundo para o manejo da osteoporose9 (A).
Toremifeno
Desenvolvido para melhorar o perfil de risco-benefício do
tamoxifeno, o toremifeno é também um trifeniletileno que
pode ser usado no tratamento do câncer de mama. Ele difere
do tamoxifeno apenas na adição de um íon cloreto numa cadeia
lateral, resultando em um metabolismo diferente e em um perfil
de toxicidade potencialmente mais favorável10 (A).
O toremifeno parece inibir a proliferação celular nos tecidos
mamário e endometrial, além de induzir apoptose e inibir a entrada
de células tumorais da mama em mitose. O toremifeno parece
ainda ter menos efeitos genotóxicos e carcinogênicos do que o
tamoxifeno, além de diminuir o colesterol total e o LDL e promover
um aumento do HDL, sem afetar os triglicérides10 (A).
Bazedoxifeno
O bazedoxifeno é um SERM indole-based que vem sendo
estudado no tratamento de mulheres com osteoporose na
pós-menopausa, na tentativa de se encontrar um composto
com efeitos favoráveis no osso e no perfil lipídico e estimulação uterina e mamária mínimas. De forma semelhante ao
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Ferreira MCF, Souza KZD, Dummont JSF, Barra AA, Rocha ALL
raloxifeno, o bazedoxifeno reduz o risco de fraturas vertebrais, mas não influencia significativamente a incidência de
fraturas não vertebrais. Não apresenta efeitos estimulatórios
no endométrio ou na mama e exibe efeitos benéficos no perfil
lipídico, com redução do LDL e aumento do HDL11 (A).
Lasofoxifeno
Lasofoxifeno é um SERM potente que pertence à classe dos
naftalenos. Promove aumento da densidade mineral óssea superior
ao obtido com raloxifeno na coluna lombar e em grau semelhante
no quadril. Também reduz os marcadores de remodelação óssea
e o LDL mais efetivamente que o raloxifeno.
Este SERM também promove redução do risco de câncer de mama
ER-positivo, mas tem sido associado com incidência aumentada de
sangramento vaginal e espessamento endometrial, além de pólipos,
embora não tenha sido documentada maior incidência de câncer
endometrial. Não parece aumentar o risco cardiovascular, apesar de
ser relatado aumento na incidência de trombose venosa profunda
(TVP), similar ao observado com outros SERMs2,12 (A).
Arzoxifeno
O arzoxifeno é outro SERM potente, da classe dos benzotiofenos, sendo investigado para a prevenção e o tratamento da
osteoporose e quimioprevenção do câncer de mama. Recentemente, demonstrou-se que o arzoxifeno é menos efetivo do que
o tamoxifeno no tratamento do câncer de mama e, apesar de
reduzir a incidência de fraturas vertebrais, não promove efeito
benéfico na redução das fraturas não vertebrais2.
Outros SERMs
Pequenos estudos de vários outros SERMs, incluindo ospemifeno, pipendoxifeno, HMR-3339 e fulvestrante, estão sendo
delineados ou conduzidos para a prevenção e o tratamento do
câncer de mama e da osteoporose da pós-menopausa, além dos
benefícios do toremifeno na prevenção de fraturas em homens
submetidos à supressão gonadal para o tratamento do câncer
de próstata2.
SERMs e infertilidade
O CC é um SERM indutor da ovulação, que tem sido usado
em humanos há mais de 40 anos13,14. Age bloqueando os ERs,
particularmente no hipotálamo anterior, e assim inibindo a sinalização de estrogênio circulante, induzindo uma mudança no
padrão pulsátil de liberação do GnRH. Este padrão leva a uma
descarga de FSH pela hipófise anterior que, na maioria das vezes,
é suficiente para iniciar o ciclo de eventos para a ovulação13,15.
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O CC é a primeira escolha na indução da ovulação de paciente
com oligo ou amenorreia, porém, com níveis de estrógeno e FSH
normais, correspondendo ao grupo II da Organização Mundial de
Saúde (OMS)13 (D). A terapia com este medicamento é simples,
de baixo custo e possui poucos efeitos colaterais.
Pacientes com síndrome de ovários policísticos (SOP) se beneficiam do uso do CC para induzir a ovulação. A SOP é a principal causa de infertilidade anovulatória em pacientes em idade
reprodutiva, podendo afetar 4 a 8% das mulheres e, destas, 25%
são resistentes ao CC14 (A). A síndrome cursa com infertilidade
associada à anovulação, oligo ou amenorreia, hiperandrogenismo,
morfologia ovariana alterada à ultrassonografia e, frequentemente,
obesidade e aumento da resistência insulínica16,17 (A).
Estudos demonstraram um índice de ovulação de 60 a 85%
e taxas de gravidez de 30 a 40% após a terapia com CC. A dose
comumente utilizada varia entre 50 e 150 mg/dia, iniciados
do segundo ao quinto dias do ciclo. O medicamento deve ser
mantido por cinco dias, preferencialmente associado ao rastreamento ultrassonográfico da ovulação13,14 (B).
Alterações do humor são bastante frequentes com o uso do
CC. Aproximadamente 10% das mulheres submetidas a esse
tratamento apresentam sintomas vasomotores, que desaparecem
juntamente com o término do tratamento13,15 (D). Sintomas visuais
não são comuns (aproximadamente 2%). Deve-se interromper a
medicação e avaliar outro protocolo de indução, caso a paciente
apresente escotomas, diplopia, visão turva, fotossensibilidade
ou qualquer outro distúrbio visual13,15 (D).
O uso do CC na indução de ovulação tem sido também
associado a algumas malformações congênitas, como anencefalia (OR=2,3; IC95% 1,1–4,7); craniossinostose (OR=1,9;
IC95% 1,2–3,0); malformação de Dandy–Walker (OR=4,4;
IC95% 1,7–11,6); defeitos de septo cardíaco (OR=1,6;
IC95% 1,1–2,2); defeito muscular ventricular septal cardíaco
(OR=4,9; IC95% 1,4–16,8); coarctação de aorta (OR=1,8;
IC95% 1,1–3,0); atresia de esôfago (OR=2,3; IC95% 1,3–4,0);
extrofia cloacal (OR=5,4; IC95% 1,6–19,3) e onfalocele
(OR=2,2; IC95% 1,1–4,5), segundo o National Birth Defects
Prevention Study (NBDPS)18 (C).
Outros estudos relacionaram a exposição ao CC a dois tipos
de defeitos congênitos: hipospadia e defeitos do tubo neural.
Entretanto, deve-se ter cautela ao interpretar estes dados, tendo
em vista que estes efeitos parecem se manifestar após ciclos
repetidos, e a infertilidade per se e a maior incidência de gestações múltiplas estão associadas a malformações19,20 (C). Outras
complicações relatadas em associação com tratamentos de infertilidade incluem intercorrências gestacionais relacionadas à
placentação e síndrome de hiperestímulo ovariano.
Moduladores seletivos do receptor estrogênico: novas moléculas e aplicações práticas
Embora possa ser utilizado no tratamento da infertilidade
anovulatória como indutor da ovulação, o tamoxifeno, que possui
estrutura molecular semelhante ao do CC, tem sua principal
aplicação no tratamento adjuvante do câncer de mama15,21 (A).
SERMs e osteoporose
A osteoporose é caracterizada por baixa densidade mineral
óssea e deterioração estrutural do osso, levando à redução da
resistência óssea e ao aumento do risco de fratura22. Trata-se de
um problema de saúde pública, uma vez que o risco de fratura
acumulado para uma mulher de 50 anos com osteoporose é de
até 60%22 (A). A prevenção eficaz de fraturas tem grande impacto
sobre a morbimortalidade das mulheres, e a disponibilidade de
novos agentes terapêuticos tornou a decisão clínica no tratamento
da osteoporose mais complexa.
Atualmente, o tratamento farmacológico é recomendado para
pacientes pós-menopausadas que tenham tido fraturas osteoporóticas (vértebras, quadril, antebraço), para pós-menopausadas com
valores de densidade mineral óssea compatíveis com osteoporose
(T-score ≤-2,5 DP) na coluna lombar, colo femoral ou fêmur total
e para pacientes pós-menopausadas com T-score entre -1 e -2,5 DP
que apresentem risco absoluto em dez anos, baseado nos cálculos
do Fracture Risk Assessment Tool (FRAX), de fratura de quadril
≥3% ou de fraturas osteoporóticas ≥20%23,24 (A). No Brasil,
está recomendado o tratamento farmacológico da osteoporose
em pacientes com osteopenia com T-score abaixo de -1,5 DP na
presença de fatores de risco.
Os SERMs são considerados como agentes anticatabólicos, uma vez
que inibem a atividade osteoclástica e reduzem a remodelação óssea.
Este efeito se deve à ação agonista do estrogênio no osso25 (A).
O raloxifeno é a droga do grupo dos SERMs mais estudada
no tratamento da osteoporose e a única aprovada em todo o
mundo para o tratamento desta condição clínica. Na dose de
60 mg/dia, o raloxifeno aumenta a densidade mineral óssea,
diminui a remodelação óssea e reduz as fraturas osteoporóticas
vertebrais26-28 (A). Apesar de o raloxifeno diminuir significativamente o risco de fraturas vertebrais e em outros seis locais
comuns de fratura osteoporótica (clavícula, úmero, pelve, pulso,
quadril e perna)29,30 (A), o mesmo efeito não foi demonstrado nas
fraturas de fêmur27 (A). Além disso, essa droga mostrou-se tão
efetiva quanto o tamoxifeno na redução do risco de câncer de
mama invasor31 (A). A terapia com o raloxifeno não aumenta o
risco de câncer endometrial, apesar de aumentar a espessura do
endométrio32 (A). O uso desta medicação aumenta o risco de TVP
(RR=3,1; IC95% 1,5–6,2) e exacerba os sintomas vasomotores
da pós-menopausa33 (A).
O tamoxifeno também demonstrou efeito benéfico na densidade
mineral óssea, apesar dos efeitos na prevenção de fraturas serem
controversos. Efeitos indesejáveis do uso do tamoxifeno, como o
aumento do risco de câncer endometrial, de tromboembolismo
pulmonar, de acidente vascular cerebral, de tromboembolismo
venoso e de eventos relacionados à doença cardíaca coronariana,
fazem com que não seja indicado para o tratamento da osteoporose na pós-menopausa34 (A).
O toremifeno, usado no tratamento de câncer de mama
metastático, apresenta efeitos positivos na densidade mineral
óssea, melhora o perfil lipídico, mas apresenta os mesmos inconvenientes do tamoxifeno em relação ao potencial trombogênico,
não sendo também uma opção no tratamento da osteoporose na
pós-menopausa34 (A).
Em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose, o lasofoxifeno, na dose de 0,5 mg/dia, foi associado com menor risco de
fraturas não-vertebrais e vertebrais, câncer de mama ER-positivo,
doença coronária e acidente vascular cerebral, porém apresenta
também risco aumentado de eventos tromboembólicos venosos12 (A). Em 2009, o lasofoxifeno foi aprovado na Europa para
o tratamento da osteoporose em mulheres pós-menopáusicas
com risco aumentado de fratura, mas não foi aprovado pelo
FDA, enquanto se aguardam dados adicionais da segurança
endometrial da droga.
Em estudo de fase 3 randomizado, duplo-cego, placebo e ativo
controlado, o bazedoxifeno mostrou segurança e boa tolerabilidade em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose11 (A). Foi
aprovado para o tratamento de osteoporose pós-menopausa em
mulheres com risco aumentado de fratura na Europa, em 2009,
e está sob revisão da agência reguladora nos Estados Unidos.
O ospemifeno, em estudos de fase 2, demonstrou efeito
semelhante sobre os marcadores de reabsorção óssea e formação
óssea em comparação com o raloxifeno. Esta droga não induz
sintomas vasomotores em mulheres pós-menopausadas, mas
pode estar associado com o aumento da espessura do endométrio
e do volume uterino35 (A).
Outros SERMs estão em estudo para uso no tratamento da
osteoporose. O SERM ideal para as mulheres na pós-menopausa
teria efeito agonista de estrogênio sobre o osso e aliviaria os
sintomas vasomotores da menopausa e sintomas de atrofia
vaginal, tendo atividade neutra ou antagonista no endométrio
e na mama34 (A).
SERMs e câncer de mama
O papel dos agentes hormonais no tratamento do câncer de
mama tem evoluído ao longo dos últimos 30 anos. Não só o
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Ferreira MCF, Souza KZD, Dummont JSF, Barra AA, Rocha ALL
número de agentes disponíveis aumentou, como a compreensão
dos seus mecanismos de ação e dos riscos e benefícios associados
à sua utilização tem melhorado36 (B).
O tamoxifeno é um SERM utilizado há quase três décadas
no tratamento adjuvante do câncer de mama, sendo também
eficaz na quimioprofilaxia desta doença. A recente introdução dos
inibidores da aromatase – IA (anastrazol, letrozol e exemestano)
e outros SERMs (incluindo raloxifeno, toremifeno, arzoxifeno,
lasoxifeno e fulvestrano) possibilitou novas abordagens para
o tratamento do câncer de mama, sendo importante avaliar a
eficácia terapêutica e a toxicidade destes agentes.
A hormonioterapia até recentemente era baseada principalmente no uso de tamoxifeno por cinco anos, ficando os demais
tratamentos hormonais restritos aos casos de contraindicações
ao uso desta medicação. Recentemente, os IA vêm sendo utilizados no tratamento adjuvante das pacientes na pós-menopausa
com tumores com receptores hormonais positivos. Os IA atuam
inibindo a enzima (aromatase) responsável pela conversão de
androstenediona e testosterona em estradiol e estrona. Os IA de
terceira geração têm se mostrado superiores ao tamoxifeno na
terapia adjuvante para o câncer de mama em estagio inicial37 (A)
e, devido à falta de efeito agonista estrogênico, apresentam menos
efeitos adversos no útero, não aumentando o risco do carcinoma
do endométrio38 (A). Apresentam ainda menor risco de eventos
tromboembólicos e isquêmicos cerebrais e menos episódios de
sangramentos vaginais e fogachos, quando comparados ao tamoxifeno. Entretanto, os IA estão relacionados à maior incidência
de eventos musculoesqueléticos (dores, artralgias e fraturas),
osteopenia e osteoporose37 (A).
Os fogachos são frequentes em pacientes usando hormonioterapia, e medidas devem ser adotadas para minimizar tais
sintomas. Os antidepressivos constituem boa opção terapêutica,
uma vez que promovem o alívio eficaz dos fogachos e tratam as
desordens depressivas, que acompanham até 25% das pacientes
portadoras de câncer de mama39 (A). Os antidepressivos mais
estudados para estas finalidades são os inibidores seletivos da
recaptação de serotonina e os inibidores da recaptação de serotonina/noradrenalina40 (A). Em pacientes recebendo tratamento com
tamoxifeno, recomenda-se evitar o uso concomitante de alguns
antidepressivos que podem levar à menor conversão enzimática
do tamoxifeno, mediada por CYP2D6, para sua fórmula ativa,
o endoxifeno, diminuindo assim seu efeito terapêutico. O uso
concomitante de paroxetina e fluoxetina com o tamoxifeno pode
diminuir o nível plasmático do endoxifeno, reduzindo a eficácia
terapêutica do tamoxifeno. Venlafaxina, citalopram, sertralina,
gabapentina e fluvoxamina apresentam mínimo efeito no metabolismo do tamoxifeno.
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A eficácia do tamoxifeno na quimioprevenção do câncer de
mama em relação ao placebo, com redução de 49% no risco,
já havia sido demonstrada pelo Breast Cancer Prevention Trial
(BCPT)31 (A). Esta constatação permitiu sua aprovação pelo FDA
americano para prescrição em mulheres de risco elevado para
câncer de mama, que foi confirmada em metanálise realizada
posteriormente, incluindo cinco estudos em que foi detectada
redução de 38% do risco41 (A). Entretanto, a aceitação do tamoxifeno na quimioprevenção apresenta certa resistência, devido
à toxidade e aos efeitos colaterais do medicamento. Neste contexto, novos SERMs estão sendo avaliados para esse propósito.
O raloxifeno reduz a incidência de malignidade mamária em
modelos pré-clínicos, e vários estudos randomizados de prevenção e tratamento da osteoporose sugerem um efeito benéfico
do raloxifeno na prevenção do carcinoma invasor da mama, em
mulheres na pós-menopausa42 (A).
O estudo Multiple Outcome of Raloxifen Evaluation (MORE)43 (A)
foi o primeiro a demonstrar queda de 65% no risco de câncer
de mama, quando comparado ao placebo, após quatro anos, em
mulheres após a menopausa. O estudo MORE prosseguiu por
mais quatro anos com o nome de Continuing Outcomes Relevant
to Evista (CORE)44 (A), sendo que as participantes usavam
60 mg/dia de raloxifeno, totalizando oito anos. Os resultados
mostraram redução de 59% na incidência do câncer de mama
invasivo, sem proteção para o carcinoma in situ.
Após esses estudos, o National Surgical Adjuvant Breast and
Bowel Project (NSABP) iniciou o Study of Raloxifen and Tamoxifen
(STAR)9 (A), no qual foram comparados os efeitos e a segurança
do raloxifeno (60 mg/dia) e do tamoxifeno (20 mg/dia) sobre
o risco de câncer invasivo de mama. Os resultados desse estudo, que incluiu mais de 19.000 mulheres, foram semelhantes
com os dois SERMs na prevenção do câncer de mama invasor
(RR=1,02; IC95% 0,82–1,28). Ambos promoveram redução
de 50%, porém somente o tamoxifeno provocou diminuição de
50% do carcinoma in situ (RR=1,40; IC95% 0,98–2,02), sem
significância estatística. A incidência de hiperplasia e câncer de
endométrio foi maior nas usuárias de tamoxifeno (RR=0,62;
IC95% 0,35–1,08). Tromboembolismo venoso (RR=0,70;
IC95% 0,54–0,91) e cataratas (RR=0,79; IC95% 0,68–0,92)
foram menos incidentes com o raloxifeno. O número de fraturas
osteoporóticas foi similar com os dois SERMs, e nenhuma diferença foi observada quanto à incidência de cardiopatia isquêmica,
acidente vascular cerebral, câncer invasivo de outros sítios e no
total de mortes observadas.
O tratamento do câncer de mama deve ser implementado
por equipe interdisciplinar, favorecendo a elaboração de estratégias de intervenção próprias e adequadas a cada mulher. Desta
Moduladores seletivos do receptor estrogênico: novas moléculas e aplicações práticas
forma, pode-se minimizar os possíveis efeitos colaterais, que
são responsáveis por grande parte das taxas de abandono do
tratamento. Conhecer esse dado reforça a importância de um
programa de orientações e esclarecimentos quanto aos benefícios, riscos e efeitos colaterais da medicação, podendo favorecer
a adesão ao tratamento.
Outros efeitos dos SERMs
O uso de SERMs, como citado, não está isento de efeitos em
diversos órgãos e sistemas, muitas vezes não desejados. Efeitos
na coagulação sanguínea, nas lipoproteínas plasmáticas, no endométrio, na termorregulação e na visão são bem documentados
e serão descritos a seguir, estando resumidamente representados
na Tabela 1.
No sistema cardiovascular, os SERMs têm efeito favorável
no perfil lipídico, reduzem o colesterol total em cerca de 12%,
LDL-colesterol em 19%, fibrinogênio em 18% e lipoproteína
A, sem, no entanto, alterar a concentração dos triglicérides e
do HDL-colesterol45 (A). Apesar disso, os estudos evidenciam
que o uso de tamoxifeno na pós-menopausa não altera o risco
de doença coronariana aguda46 (B).
Um grande número de estudos demonstrou um aumento
na taxa de eventos tromboembólicos venosos, principalmente
nos dois primeiros anos de uso do tamoxifeno47 (B) e um risco
adicional quando associado à quimioterapia48 (A). O risco aumenta cinco vezes nas pacientes com heterozigose para o fator
V de Leiden49 (B). Fatores de risco para TVP induzida pelo
tamoxifeno incluem idade avançada, obesidade, cirurgia prévia,
fratura e imobilização50 (A). Um estudo randomizado mostra,
entretanto, que a incidência de tromboembolismo pulmonar
e TVP foi menor com o uso de raloxifeno em comparação ao
tamoxifeno (RR=0,70; IC95% 0,54–0,91)34 (A).
Diferentes SERMs têm ação diferenciada no útero. Tamoxifeno
e toremifeno têm ação agonista, enquanto o raloxifeno tem ação
antagonista. O uso de tamoxifeno está associado ao aumento
do risco de desenvolvimento de hiperplasia, pólipos e tumores
endometriais e sarcoma uterino8 (B), o que não foi observado com
o uso de raloxifeno51 (A). Nas usuárias de tamoxifeno, o risco de
carcinoma de endométrio aumenta em três vezes, embora o risco
absoluto seja baixo (1.9 versus 0.6, por 1.000/ano) 39. A maioria
das mulheres com carcinoma endometrial associado ao uso de
tamoxifeno apresenta sangramento vaginal39 (A). Levando em
conta este dado, observa-se que não há benefício comprovado
no rastreamento de tumores uterinos e endometriais, com a
realização rotineira de ultrassonografia transvaginal e/ou biópsia endometrial para mulheres assintomáticas. Para pacientes
Tabela 1 - Efeitos adversos dos SERMs
Local de ação
Efeito
Lipoproteínas
plasmáticas
Redução do
colesterol total;
redução do LDL.
Sistema de
coagulação
Aumenta incidência
de trombose.
aumenta
fibrinogênio.
Endométrio
Aumento da
incidência de pólipos,
hiperplasia e câncer
de endométrio.
Sintomas
vasomotores
Aumenta incidência
de fogachos.
Visão
Desenvolvimento de
catarata
Repercussões e
particularidades
Não altera triglicérides
e HDL;
não altera risco de doença
coronariana aguda.
Tamoxifeno mais que
raloxifeno;
efeito maior em pacientes
com mutação do fator V
de Leiden.
Observado com tamoxifeno
e toremifeno, não com o
raloxifeno;
não há evidência que
suporte o rastreamento
ultrassonográfico rotineiro.
Principalmente em
mulheres na prémenopausa.
Não há aumento do risco
de degeneração macular;
recomendado exame
oftalmológico anual.
Evidência
A
A–B
A–B
A
A
em uso de tamoxifeno, indica-se: realizar exame ginecológico
anual; monitorar e investigar quaisquer sintomas vaginais
considerados anormais, como sangramento vaginal, leucorreia,
spotting e limitar o uso do tamoxifeno em cinco anos, pois não foi
comprovado benefício após esse tempo. Nos casos de diagnóstico
de hiperplasia endometrial atípica, o uso do tamoxifeno deve
ser reavaliado e, mantendo-se a indicação, deve-se considerar a
realização de histerectomia52 (D).
Mais estudos são necessários para determinar a relação do uso
de SERMs com o desenvolvimento de tumores extrauterinos.
Um aumento discreto, mas significativo, foi identificado para
tumores gastrintestinais (RR=1,31; IC95% 1.01–1.69)53 (B),
enquanto parece haver um efeito protetor para o ovário54 (A).
A incidência de ondas de calor em mulheres em uso de
SERMs é superior à daquelas em uso de estrogênio, e este é o
efeito colateral mais comum. Acredita-se estar associado à disfunção de termorregulação do sistema nervoso central por um
efeito antiestrogênico. Mais de 80% das pacientes que iniciam
uso de tamoxifeno queixam-se de fogachos, sendo que 30% os
consideram limitantes55 (A). Pacientes na pré-menopausa têm
maior chance de apresentar esse sintoma do que aquelas na
peri- ou pós-menopausa56 (B).
O uso de tamoxifeno está associado ao desenvolvimento de
catarata, sem aumento do risco de doenças oculares graves, como
degeneração macular. Apesar de raro, recomenda-se o exame
oftalmológico anual57 (A).
Nos tratamentos de infertilidade com uso de CC, deve-se
atentar também para a possibilidade de síndrome de hiperestímulo
FEMINA | Setembro 2011 | vol 39 | nº 9
439
Ferreira MCF, Souza KZD, Dummont JSF, Barra AA, Rocha ALL
ovariano (SHO), embora tal efeito seja raro com o CC, sendo
tipicamente relacionado ao uso de GnRH. Casos leves cursam
com náusea, vômitos, desconforto e distensão abdominal, podendo evoluir para quadros mais graves, como ascite, instabilidade
hemodinâmica e dificuldade respiratória58 (D).
O uso de SERMs está contraindicado nas pacientes com
hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula, com
história de TEP ou TVP ou em uso de warfarina.
Conclusão
Os SERMs são moléculas que se ligam ao ER com ações
agonistas e antagonistas, em tecidos específicos. Os SERMs
têm sido amplamente estudados e são utilizados com frequência
por ginecologistas, oncologistas e mastologistas. Vários estudos
controlados e randomizados já demonstraram que o uso de alguns
SERMs pode ser feito com segurança e tranquilidade. O raloxifeno é aprovado para a prevenção e o tratamento de osteoporose
na pós-menopausa e para o câncer de mama ER-positivo; o tamoxifeno, para a prevenção e o tratamento do câncer de mama
ER-positivo na pós-menopausa; e o clomifeno, primeiro SERM
a ser estudado e empregado clinicamente, para infertilidade.
Outras drogas como bazedoxifeno, lasofoxifeno e arzoxifeno
vêm sendo estudadas e vêm se mostrando como alternativas
eficazes, algumas com menos efeitos colaterais. Novos estudos
são necessários para aplicação clínica dos novos SERMs.
Leituras suplementares
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