correlação fenótipo x genótipo em pacientes brasileiros com

CORRELAÇÃO FENÓTIPO X GENÓTIPO EM PACIENTES BRASILEIROS COM
DISFERLINOPATIAS. Paula F, Vainzof M, Moreira ES, Passos-Bueno MR, Bushby K,
Bashir R, Zatz M. Centro de Estudos do Genoma Humano, IBUSP,São Paulo, Brasil.
Dept of Biochemistry and Genetics, Newcastle upon Tyne, Newcastle, Univ.UK.
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A Distrofias Musculares tipo Cinturas 2B (DMC2B) é caracterizada clinicamente por
fraqueza inicialmente em músculos proximais e a Miopatia Miyoshi (MM) que afeta
inicialmente músculos distais são causadas por mutações alélicas no gene da disferlina
(mapeada em 2p13) que possui 55 exons . Até o momento apenas poucas mutações
patogênicas foram descritas. Com propósito de estabelecer uma correlação fenótipo x
genótipo estamos analizando a distribuição de mutações em 18 famílias brasileiras
previamente classificadas por análise de ligação (10) ou deficiência de disferlina no
músculo (8). Através de SSCP, DHPLC e seqüenciamento de fragmentos anormais
identificamos até o momentos 5 mutações distintas em 7 famílias não aparentadas: 2
mutações com troca de aminoácido em heterozigose (L189V em 2 famílias e D396H em
uma, nos exons 6 e 13 respectivamente), uma troca de nucleotídeo que leva a um codon
de parada no exon 28 (W999X) em 2 famílias (uma homozigota e outra heterozigota) e 2
mutações que alteram o quadro de leitura nas 2 últimas famílias: 3522-3523 del TC ( em
um alelo) e 3446-3553 insCAGTGCTT (uma duplicação de 8pb em homozigose), ambas
no exon 29. A análise da disferlina em biópsia muscular dos afetados pertencentes a todas
as famílias mostrou ausência total desta proteína. Não foram identificadas hot spot de
mutações. Todos os pacientes mostraram fraqueza inicialmente em músculos proximais
dos membros inferiores e envolvimento dos membros superiores (cerca de 10 anos após
o início da doença) mas com grande variabilidade clínica mesmo em pacientes de uma
mesma família. A progressão da doença é relativamente lenta e em média o fenótipo de
pacientes com mutações nonsense não é mais graves do que naqueles com mutação
missense. Uma família de primos em 1o grau portadora da mutação W999X é
particularmente interesante: os pais ambos afetados (falecidos na sexta década de vida)
tiveram 10 filhos com diferente progressão clínica . A presença de variabilidade
intrafamilial, associada ao alto grau de consangüinidade nesta família nos dá a
oportunidade de investigar fatores (genes) que podem estar modificando a gravidade do
fenótipo. Órgão Financiador : FAPESP/CEPID, CNPq,PRONEX e IAEA