Newsletter: Volume 05 – Número 17

GBETH
Newsletter
Volume 05 Número 17 08 de julho de 2007
Anticorpos
GBETH Newsletter é uma
publicação semanal
distribuída aos sócios do
Grupo Brasileiro de
Estudos de
Tumores Hereditários
Sede
R José Getúlio, 579 cjs 42/43
Aclimação São Paulo - SP
CEP 01503-001
E-mail
[email protected]
monoclonais e pequenas molécu-
las para o tratamento do câncer
Ligia Petrolini de Oliveira
Hospital A.C. Camargo
Imai K, Takaoka A. Comparing antibody and small-molecule
therapies for cancer. Nat Rev Cancer 2006;6:714-27.
Com os avanços do conhecimento das vias de sinalização aberrantes em
vários tipos de células cancerosas, muitos reguladores deste comportamento têm
Editores
Erika Maria M Santos
Ligia P Oliveira
Diretoria
Presidente
Benedito Mauro Rossi
Vice-Presidente
Erika Maria Monteiro Santos
Diretor Científico
Gilles Landman
Secretário Geral
Fábio de Oliveira Ferreira
Primeira Secretária
Ligia Petrolini de Oliveira
Tesoureiro
Wilson T Nakagawa
emergido como candidatos à terapia baseada em alvos moleculares. Atualmente
os principais métodos terapêuticos investigados são os anticorpos monoclonais e
as pequenas moléculas inibitórias.
Moléculas-chave de sinalização, tais como as proteínas tirosina-quinases
têm sido identificados como alvos para pequenas moléculas inibitórias, que
competem pelo ATP, inibindo sua atividade quinase. Outro grupo de alvos é
representado pelas proteínas seletivas da superfície da célula tumoral, que podem
ser reconhecidas por anticorpos monoclonais (MoAbs).
Para comparar os MoAbs e as pequenas moléculas inibitórias, esta revisão
estuda os agentes alvo do EGFR (epidermal growth factor receptor) que obtiveram
sucesso clínico.
O EGFR é membro da família de receptores tirosina-quinase ErbB, cuja
expressão aumentada é freqüentemente observada em tumores de mama, pulmão
e colorretal. A via de sinalização intracelular da família ErbB tem sido implicada
em vários tumores. Fazem parte da família ErB o EGFR (ou ERBB1), ERBB2 (ou
HER2), ERBB3 e ERBB4.
Anticorpos Monoclonais
Os MoAbs foram descobertos através de hibridizações somáticas por Milstein
e Kohler em 1975. Os primeiros estudos clínicos com MoAbs murinos falharam em
razão da meia-vida curta, xenogenicidade e atividade limitada. Posteriormente, a
Anticorpos monoclonais e pequenas moléculas para o tratamento do câncer
aplicação da recombinação genética para humanizar
de complemento (CDC), e a citotoxicidade celular
os anticorpos, facilitou a produção em larga escala, e
dependente de anticorpo (ADCC), que ativa células
permitiu MoAbs desenhados com melhor afinidade,
imunes efetoras.
seleção eficiente, redução da imunogenicidade e
funções efetoras otimizadas. Posteriormente, ensaios
com bacteriófagos permitiram a seleção rápida de
MoAbs com alta afinidade.
O trastuzumab (Herceptin®) foi o primeiro MoAb
Receptores Tirosina-quinase
Os receptores tirosina-quinase são mediadores
cruciais na via de sinalização para proliferação
celular,
diferenciação,
migração,
angiogênese,
aprovado clinicamente no tratamento de tumores de
regulação do ciclo celular e outros, dos quais muitos
mama metastáticos que possem número aumentado
estão desregulados na tumorigênese.
de cópias do ERBB2. O trastuzumab afeta a clivagem
do domínio extracelular da proteína transmembrana
da superfície celular.
O pertuzumab (Omnitarg®), ainda em estudo,
interfere na dimerização do ERBB2 e nos eventos
subseqüentes de sinalização. Outro MoAb contra
o ERBB2, o CH401, mostrou um efeito indutor de
apoptose. Assim, os MoAbs utilizam três estratégias
diferentes para bloquear o sinal: alteração da interação
dos ligantes aos receptores e redução da expressão,
inibição da dimerização do receptor, e indução da
apoptose.
Os mecanismos de ação nos quais se baseiam
a terapia com MoAbs são classificados em duas
categorias:
Muitos inibidores possuem como alvo tais
quinases, mimetizando o ATP. O primeiro sucesso
desta classe foi o imatinib (Glivec®), que inativa a
atividade quinase da fusão das proteínas BCR-ABL
nas leucemias mielóides crônicas.
Diferentemente
dos
MoAbs,
as
pequenas
moléculas inibitórias podem se translocar através
da membrana plasmática e interagir com o domínio
citoplasmático dos receptores da superfície celular e
com moléculas de sinalização intracelular.
As pequenas moléculas inibitórias que possuem
como alvo diversos receptores tirosina-quinases
mostraram um amplo espectro anti-tumoral, sendo
eficientes na inibição da adesão celular e invasão,
proliferação celular e angiogênese.
1 - Ação direta: a) bloqueio da ação das moléculas
sinalizadoras alvo ou dos receptores, o que ocorre
Comparação entre MoAbs
bloqueando o sítio de interação do ligante, inibindo Moléculas Inibitórias
a progressão do ciclo celular ou do reparo do DNA,
induzindo a regressão da angiogênese, aumentando
a internalização dos receptores ou reduzindo a
clivagem proteolítica dos receptores; b) estímulo da
função, o que induz apoptose; c) direcionamento
da função, através da conjugação dos MoAbs com
toxinas, radioisótopos, citocinas, moléculas de DNA
ou outros pequenos agentes, que seletivamente são
direcionados às células tumorais.
2- ação indireta: esse mecanismo tem ação mediada
pelo sistema imune, já que a eliminação do tumor
através dos MoAbs depende de mecanismos ligados
aos anticorpos, tais como, a citotoxicidade dependente
e
Pequenas
Ao comparar as duas classes de agentes (MoAbs
e pequenas moléculas) verificou-se que:
•
Em ensaios clínicos, os MoAbs possuem taxa de
sucesso maiores – 18% a 24%. Já as pequenas moléculas
inibitórias têm taxa de resposta de 5%.
•
As pequenas moléculas inibitórias são menos
caras e mais convenientes para administração do que
os MoAbs (as pequenas moléculas são administradas
por via oral, já os MoAbs são administrados por via
endovenosa).
•
Os MoAbs são moléculas maiores (150 kDa) e as
pequenas moléculas inibitórias menores (500 Da).
GBETH Newsletter 2007 Volume 05 Número 17
Anticorpos monoclonais e pequenas moléculas para o tratamento do câncer
•
A meia-vida dos MoAbs é de 3,8 a 7,8 dias
de pulmão não pequenas células (NSCLC) avançado
(cetuximab) – o que permite uma dose de uma vez por
não mostrou efeito aditivo do que com o uso da
semana, já as pequenas moléculas inibitórias tem meia-
quimioterapia isolada em dois grandes estudos. Já os
vida entre 48 horas (gefinitib) e 36 horas (erlotinib), o
efeitos anti-tumorais foram maiores pela adição do
que permite dose diária.
cetuximab à quimioterapia em NSCLC avançado. Tal
•
Os MoAbs por não poderem ultrapassar a
membrana plasmática, podem agir apenas em
moléculas que são expressas na superfície celular
– exemplo, bevacizumab (Avastin®) é o único contra
a proteína VEGF, pró-angiogênica. Já as pequenas
moléculas inibitórias podem atingir vários alvos
A vantagem típica do uso dos MoAbs é a
capacidade de se ligar a antígenos expressos na
superfície celular do tumor com alta especificidade.
•
Os MoAbs são mais efetivos em tumores de
células circulantes, enquanto que as pequenas
moléculas inibitórias são mais freqüentemente usadas
no tratamento de tumores sólidos.
•
Os MoAbs e as pequenas moléculas inibitórias
têm como alvo domínios diferentes do EGFR: domínio
de ligação extracelular e o domínio de tirosina-quinase
do receptor, respectivamente.
•
nas vias de apoptose e pela ação indireta na ativação
da resposta imune, tais como a ADCC, que aumenta
a resposta imunoestimulatória através da ativação de
macrófagos em resposta à morte celular induzida pela
citotoxicidade.
•
independente da sua localização celular.
•
discrepância pode ser explicada pela ação dos MoAbs
O bevacizumab também foi aprovado para uso
combinado com quimioterapia para câncer colorretal
metastático e na adjuvância. O mecanismo pelo qual
a resposta é aumentada não é claro, mas acreditase que se deva a um papel no aumento da apoptose
dependente de p53, via que é ativada por agentes
genotóxicos.
•
Huang et al. estudaram o efeito combinado de
tratamento com cetuximab e gefitinib ou erlotinib.
O resultado mostrou que a fosforilação do EGFR e a
subregulação das moléculas sinalizadoras ERK e AKT
foram mais severamente afetadas com a combinação
do tratamento. Posteriormente, a mesma combinação
A terapia com pequenas moléculas inibitórias
de tratamento inibiu significativamente o crescimento
é geralmente menos específica do que a terapia com
de tumores humanos xenográficos, enquanto que o
MoAbs. A vantagem, no entanto, é atingir vários alvos
tratamento com apenas um dos agentes produziu
aumentando os efeitos anti-tumorais, a desvantagem é
apenas uma modesta inibição no crescimento.
o risco aumentado de toxicidade.
•
Alguns estudos mostram que mutações no EGFR
afetam significativamente as respostas clínicas às
pequenas moléculas inibitórias, de maneira positiva
ou negativa.
Outros estudos mostraram que o uso conjunto
de MoAbs pode diminuir a dose das pequenas
moléculas inibitórias, o que contribui para a redução
da toxicidade sem comprometer a eficácia.
Os
critérios para seleção dos pacientes que possam se
com
beneficiar com esta terapia associada ainda deve ser
quimioterapia ou radioterapia mostra uma distinção
estabelecido, o que indica um método terapêutico
entre as duas classes para alguns tipos de tumores. O
emergente.
•
O
uso
combinado
de
tais
agentes
uso de gefitinib com dois quimioterápicos em câncer
GBETH Newsletter 2007 Volume 05 Número 17