comparação da incidência de câncer em infectados pelo hiv
Propaganda
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE COMPARAÇÃO DA INCIDÊNCIA DE CÂNCER EM INFECTADOS PELO HIV E EM TRANSPLANTADOS COM A POPULAÇÃO GERAL RICARDO NEY OLIVEIRA COBUCCI Natal 2011 1 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE COMPARAÇÃO DA INCIDÊNCIA DE CÂNCER EM INFECTADOS PELO HIV E EM TRANSPLANTADOS COM A POPULAÇÃO GERAL DISSERTAÇÃO APRESENTADA AO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE, COMO PARTE DOS REQUESITOS PARA OBTENÇÃO DO TÍTULO DE MESTRE. RICARDO NEY OLIVEIRA COBUCCI Orientador: Profa. Dra. Ana Katherine da Silveira Gonçalves Natal 2011 2 Catalogação da Publicação na Fonte. UFRN/ Biblioteca Central Zila Mamede. Divisão de Serviços Técnicos COBUCCI, Ricardo Ney Oliveira Comparação da incidência de câncer em infectados pelo HIV e em transplantados com a população geral. Ricardo Ney Oliveira Cobucci. – Natal, RN, 2011. Pag75 Orientador: Prof. Dr. Ana Katherine da Silveira Gonçalves Dissertação (Mestrado) Universidade Federal do Rio Grande do Norte. Programa de pós-graduação strictu senso em Ciências da Saúde. 1. Neoplasia. 2. Incidência. 3. HIV. 4. AIDS. 5. Transplante. 3 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE Coordenadora: Profa. Dra. Técia de Oliveira Maranhão Natal 2011 iii 4 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE COMPARAÇÃO DA INCIDÊNCIA DE CÂNCER EM INFECTADOS PELO HIV E EM TRANSPLANTADOS COM A POPULAÇÃO GERAL Banca examinadora: Presidente da Banca: Profa. Dra. Ana Katherine da Silveira Gonçalves Membros da Banca Professora Dra Maria da Conceição de Mesquita Cornetta - UFRN Professor Dra Maria Goretti Freire de Carvalho - UNP Natal 2011 iv 5 DEDICATÓRIA À minha esposa Joyce Hellen que sempre deu base para o meu caminhar, mantendo a estrutura do nosso lar. E ao meu filho Davi que mesmo com minha ausência, desabrocha na infância com felicidade, princípios e valores fundamentais para o desenvolvimento humano. Muito obrigada pela existência de vocês, pois são a essência da minha vida e o motivo da minha jornada. v 6 AGRADECIMENTOS Primeiramente a Deus Todo-Poderoso que me rege, ilumina e sustenta. A minha amada companheira, Joyce Hellen da Silva Cobucci, que fez de sua presença a possibilidade do meu caminhar, o meu amor e a eterna gratidão pelos momentos que partilhamos. Ao meu adorado filho Davi, que transformou minha luta diária na alegria de vida. Aos meus pais, Ney Celso Cobucci e Suely Oliveira Cobucci (in memoriam), que transmitiram os valores morais e éticos que me norteiam. À minha família, pela compreensão da minha ausência e pelo apoio incondicional. À minha orientadora e amiga, Dra. Ana Katherine da Silveira Gonçalves, por me mostrar o valor da persistência, mesmo nos mais adversos percalços. Aos meus professores e colegas da pós-graduação pela troca de conhecimentos e experiência que muito colaboraram para o desenvolvimento deste trabalho. vi 7 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS MBE Medicina Baseada em Evidência AIDS Síndrome da Imunodeficiência Adquirida HPV Vírus Papiloma Humano EBV Epstein-Baar Vírus HHV8 Herpes vírus tipo 8 PICO P (population) I (intervention) C (control) O (outcome) MESH Medical Subject Headings vii 8 LISTA DE FIGURAS E TABELAS Figura 1 – Desenhos de estudo adequados a questão da pesquisa Tabela 1 - Riscos relativos significantes de neoplasias em humanos imunodeficientes quando comparados à população geral viii 9 SUMÁRIO DEDICATÓRIA................................................................................... v AGRADECIMENTOS......................................................................... vi LISTA DE ABREVIATURAS............................................................ vii LISTA DE FIGURAS........................................................................ viii RESUMO........................................................................................... x INTRODUÇÃO................................................................................. 12 REVISÃO DA LITERATURA........................................................... 14 ANEXAÇÃO DO ARTIGO................................................................ 24 APÊNDICES................................................................................... 71 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.............................................. 72 ABSTRACT.................................................................................... 75 ix 10 RESUMO Introdução: Estudos demonstram uma relação entre a queda da imunidade e o aumento da incidência de câncer. Objetivo: Comparar a incidência de câncer em pacientes infectados pelo HIV e em transplantados com a da população geral. Métodos: Foi realizada revisão sistemática com metanálise, combinando descritores específicos nas bases de dados Pubmed, Scielo, Cancerlit e Google Scholar, buscando alta sensibilidade para responder o objetivo da pesquisa. Os artigos considerados de alta qualidade metodológica por apresentarem todos os critérios de inclusão foram avaliados por metanálise. Resultados: Foram incluídos 25 estudos envolvendo 866776 pessoas com HIV/AIDS e transplantados, em que foram diagnosticados 21260 novos casos de carcinoma. Observou-se que o risco para o surgimento de novos casos de câncer foi maior entre indivíduos com HIV/AIDS (SIR= 4, IC95% 3,78-4,24) e entre os transplantados (SIR= 3,28, IC95% 3,06-3,52) quando comparado com a população em geral. Conclusão: A incidência similar em ambas as populações pesquisadas sugere que o comprometimento do sistema imune, comum em ambas, é responsável pelo risco aumentado de novos casos de câncer. Investimentos em pesquisas que desenvolvam estratégias de prevenção mais eficazes para os dois grupos são necessários, pois podem contribuir para a redução da incidência e para a diminuição da mortalidade. Palavras-chave: Neoplasia, Incidência, HIV, AIDS, Transplante X 11 1 - INTRODUÇÃO A medicina baseada em evidências (MBE) acarretou uma mudança de paradigma na prática da saúde, em busca de sistematização e organização de conhecimentos com o objetivo de facilitar a tomada de decisão clínica que deve ser pautada na experiência do profissional, no desejo do paciente e na busca da melhor evidência disponível. 1,2,3 Nos dias atuais, a MBE tem sido um norte e um instrumento de decisão poderoso para os profissionais e gestores das políticas de saúde. Dentro deste panorama, são detectadas as doenças mais incidentes e as que mais agravos causam as populações, para que desta forma seja possível planejar intervenções com o intuito de minimizar estes agravos. 3 Diante disso, estudar a incidência de câncer em pacientes com HIV/AIDS e em transplantados através de metanálise, permite definir com maior grau de evidência se há maior risco de surgimento de novos casos de carcinoma nesses dois grupos. As neoplasias malignas, ou cânceres, representam um conjunto de doenças responsáveis por sete milhões de mortes anuais, ou seja, 12,5% de todos os óbitos no mundo. 4 No Brasil, as neoplasias estão em segundo lugar como causa de mortalidade geral (15,1%), superadas apenas pelas doenças cardiovasculares (31,6%) e à frente das causas externas (14,6%).5 Populações de indivíduos com perda da imunidade adaptativa celular, cujos principais exemplos são pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida 12 (AIDS) e receptores de transplantes de órgãos sólidos submetidos à terapia imunossupressora crônica, têm claramente um risco maior de desenvolver neoplasias relacionadas a vírus, como carcinoma do colo do útero associado ao vírus do papiloma humano (HPV), linfomas associados ao vírus de EpsteinBarr (EBV) e sarcoma de Kaposi associado ao herpesvírus humano tipo 8 (HHV8).6-10 No entanto, o aumento desses tumores reflete a ausência de resposta ao vírus e não necessariamente as neoplasias que eles causam. Portanto, a comprovação da imunovigilância em humanos deve ser buscada nos relatos de incidência de tumores sólidos sem associação viral conhecida nas populações de indivíduos com baixa imunidade. Neste caso, os dados nem sempre são concordantes6-13, e essas variações de resultados podem dificultar a elucidação do papel do sistema imune no desenvolvimento do câncer em humanos, o que será abordado nesta revisão sistemática. 13 2 - REVISÃO DA LITERATURA 2.1 REVISÃO SISTEMÁTICA: A revisão sistemática é um tipo de estudo secundário que sintetiza as evidências de estudos primários considerados de boa qualidade metodológica, sendo considerada atualmente uma fonte importante para elaboração de guias de conduta clínica. A revisão sistemática difere da revisão narrativa pelo seu aspecto mais específico com clara definição do método a ser seguido e pela possibilidade de alcançar resultados quantitativos através da metanálise. 1-3 A primeira revisão sistemática foi publicada no British Medical Journal em 1904 por Pearson com a síntese de dois estudos. O termo metanálise surgiu com Glass em 1976 na Revista Educational Research. Porém foi só a partir da década de 80 que as revisões sistemáticas se consolidaram na área da saúde com a publicação do livro Effetive Care During Pregnancy and Childbirth. 3 O Centro Cochrane foi criado no Reino Unido no ano de 1992, dando inicio a colaboração Cochrane que se tornou referência na sistematização e divulgação desta metodologia. Em 1997 foi publicada a primeira tese de doutoramento na Universidade Federal de São Paulo cujo desenho de estudo foi uma revisão sistemática com metanálise. Desde então, observa-se um crescimento exponencial no número de publicações associados ao método e a sua grande utilização na elaboração de guias de conduta clínica, conforme se comprova 14 com acesso aos grandes bancos de dados. A revisão sistemática é o elo que une a pesquisa e a boa prática clínica. 3 Os métodos científicos devem garantir sua reprodutibilidade. Desta forma a revisão sistemática deve ter seus passos bem estabelecidos, e segundo a colaboração Cochrane (2011) sua execução deve seguir os sete passos descritos abaixo 14-15: 1. Elaboração da pergunta da pesquisa 2. Localização e seleção dos estudos 3. Avaliação crítica dos estudos 4. Coleta de dados 5. Analise e apresentação dos dados 6. Interpretação dos resultados 7. Aperfeiçoamento e atualização A pergunta da pesquisa é o primeiro passo para realizar uma revisão sistemática e pode ser categorizada em quatro grupos na dependência da questão clínica, no que tange a etiologia, ao diagnóstico, ao tratamento ou ao risco. 1-3,14 Em sua essência a pergunta da pesquisa deve ser estruturada e conter a sigla PICO, a saber, P (população ou o paciente alvo da pesquisa), I (o indicador de risco ou de intervenção), C (a comparação ou o controle) e O (outcome ou desfecho do estudo). Partindo desta estruturação, a pergunta retrata os principais critérios de seleção da pesquisa, que reflete a combinação de aspectos associadas às questões clinicas com o desenho de estudo. 15 1-3,14 Os critérios de inclusão vão determinar os estudos que serão incluídos e excluídos da revisão, eles devem definir os tipos de participantes da pesquisa, o tipo de intervenção ou comparação e os desfechos de interesse. 14 Na revisão sistemática os sujeitos da pesquisa são os estudos primários, que são selecionados por método sistematizado e pré-estabelecido, após a definição da pergunta da pesquisa. Desta forma, qualquer desenho de estudo poderá ser incluído na revisão sistemática, e sua seleção dependerá da categorização quanto às questões da pergunta em risco, etiologia, diagnóstico ou tratamento. 16 Os desenhos de estudos devem ser apropriados para responder as questões da pesquisa, conforme abaixo (Figura 1): 16 Perguntas do Estudo Desenhos Estudo de risco ou prognóstico Estudos de coorte ou caso-controle Estudo de etiologia Estudos de coorte histórica ou caso-controle Estudo de diagnóstico Estudos transversais ou de coorte Estudo de tratamento Ensaios clínicos randomizados Figura 1 – Desenhos de estudo adequados a questão da pesquisa Reconhecer o desenho de estudo apropriado para questão da pesquisa é de extrema importância, pois tal fato influencia na definição da estratégia de busca, na seleção dos estudos e nos escores de avaliação de qualidade dos mesmos. 3 2.1.1 REVISÃO SISTEMÁTICA COM ENFOQUE EM ESTUDOS LONGITUDINAIS Tradicionalmente, os estudos de intervenção ou ensaios clínicos randomizados têm sido muito valorizados, revestindo-se de enorme importância quando si busca a melhor opção terapêutica. Por outro lado, os estudos longitudinais também têm mostrado grande utilidade quando se quer responder questões etiológicas, de risco ou ainda diagnósticas sendo estas também de grande importância na prática clínica. 2, 14-15 A metodologia da revisão sistemática foi padronizada inicial e predominantemente para os ensaios clínicos, mas a necessidade em questões 17 específicas levou ao desenvolvimento de escores de avaliação qualitativa de estudos longitudinais possibilitando a confecção de revisões sistemáticas também para estes desenhos. 1,2,14,16 Nos dias atuais, considerando os aspectos mencionados, pode-se dizer seguramente que tanto os estudos observacionais (longitudinais) quanto os de experimentação (ensaios clínicos) forneceram informações importantes, que permitiram ao profissional de saúde oferecer ao seu paciente a melhor evidência científica disponível. 1,2,3,17,18 2.1.2 ESTRATÉGIAS DE BUSCA COM ENFOQUE EM ESTUDOS LONGITUDINAIS As estratégias de busca das revisões sistemáticas devem ser apropriadas e abrangentes de forma a responder a questão da pesquisa. Devem ser incluídos artigos publicados e não publicados, de literatura científica e leiga, em qualquer língua e período. Devido a tal abrangência torna-se essencial que estratégia seja definida após a avaliação de várias buscas visando à resposta da questão específica. 2 Os estudos primários são os principais alvos da revisão sistemática. Eles podem estar em bases de dados virtuais ou não, de forma que se faz necessário a complementação manual da busca em revistas, em banco de teses, em anais de congressos entre outros. Por outro lado, a busca virtual nas principais bases de dados é capaz de fornecer mais de 80% da literatura disponível. 2 18 As principais bases de dados disponíveis no campo da saúde são MedlinePubmed, Embase Scielo-Lilacs, porém outras bases devem ser inseridas em função do assunto pesquisado. Para cada base de dados existe uma forma específica de indexação, por exemplo, no medline utilizamos o MESH, ou seja, são locais em que estão indexadas as palavras chaves. Uma boa estratégia deve conter palavras indexadas e não indexadas. Considerando os aspectos mencionados, a estratégia de busca deve ser o mais sensível (para não perdermos artigos) e o mais específica (para não perdermos tempo) possível, adaptada para cada base de dados e ainda combinar descritores indexados e não indexados para responder questões clínicas. 2 Existem estratégias prontas para algumas bases de dados pautadas na categoria da pergunta, como por exemplo, no Clinical Queries do Pubmed onde selecionamos uma busca mais sensível ou mais especifica, após definir se a questão é de etiologia, diagnóstico, risco ou tratamento. 2 Pode-se concluir que a estratégia de busca é um processo interativo, onde os termos podem ser retirados e acrescidos, até encontrar uma busca sensível e precisa, para tal é fundamental o conhecimento consistente da questão da pesquisa. 2.1.3 SELEÇÃO DE ESTUDOS LONGITUDINAIS Após a busca dos artigos, estes devem passar por um processo de seleção. Esta é pautada nos critérios de inclusão definidos previamente no projeto. Estes critérios devem definir as características dos estudos que entrarão na 19 revisão sistemática no que tange ao desenho de estudo, as características da população, as variáveis de exposição de desfecho e de confundimento, assim como o tempo de seguimento. 1,3,17-18 A seleção dos estudos pode ser feita em dois tempos, inicialmente pela leitura de títulos e resumos, quando devem ser excluídos os artigos que nitidamente não respondem aos critérios de seleção. Posteriormente os artigos que não foram excluídos devem ser lidos integralmente para aplicação dos mesmos critérios. Após esta etapa restam os artigos que serão avaliados quanto à qualidade metodológica. 14 20 2.2. COMPARAÇÃO DA INCIDÊNCIA DE CÂNCER EM INFECTADOS PELO HIV E TRANSPLANTADOS COM A POPULAÇÃO GERAL A avaliação da imunovigilância em pacientes está restrita aos registros de incidência de câncer em pacientes com AIDS ou receptores de transplantes e, em ambos os casos, tais estudos não têm como foco esse tema e nem sempre há separação dos tumores que têm etiologia viral daqueles que teriam associação com a queda da imunidade em si. Pacientes imunodeficientes/imunossuprimidos têm claramente um risco maior de desenvolver neoplasias comprovadamente causadas por vírus; enquanto riscos elevados de algumas neoplasias tais como de mucosa, partes moles, laringe e leucemias podem pelo menos em parte ser creditadas a associações virais (Tabela 1). Esses estudos investigaram a incidência de câncer em pacientes com baixa imunidade e, por não focar especificamente o tema da imunovigilância, muitas vezes os grupos de neoplasias não são separados pela possível etiologia viral, daí porque na Tabela 1 foram incluídas categorias em que pelo menos parte dos casos pode ser creditada aos vírus. Os dados da Tabela 1 mostram aumento na incidência de tumores que não são notoriamente associados a vírus, como o melanoma e neoplasias primárias de pulmão, trato urinário, rim e tireóide. 19 21 Uma limitação desses estudos é que a estimativa de risco relativo baseia-se em registros de séries de pacientes transplantados ou com AIDS comparados à incidência esperada de câncer para a população geral. Essa comparação parte da premissa de que as populações de pacientes transplantados ou com AIDS diferem da população geral apenas pelo estado imunológico. Esses estudos não comparam fatores confundidores como 22 tabagismo, etilismo ou obesidade, e não é conhecido até que ponto estes outros fatores envolvidos na carcinogênese são mais ou menos freqüentes nestas populações avaliadas. Outro aspecto importante é que pacientes transplantados, freqüentemente, fazem uso de ciclofosfamida, que é um carcinógeno associado ao câncer de bexiga, o que explicaria o aumento na incidência desses tumores. Os tratamentos oncológicos possivelmente estão também associados com uma parcela das neoplasias secundárias de outros sítios, tais como: o câncer de tireóide e linfomas/leucemias. Além disso, prováveis associações entre vírus e tumores sólidos ainda estão em estudo e podem aumentar o espectro de neoplasias relacionadas à etiologia viral no futuro. 20,21 Por outro lado, alguns estudos apontam uma diminuição da incidência de neoplasias mamárias e de próstata nessas populações. 13 Como esses tumores tendem a ser hormônio-dependentes, essa diminuição pode ser associada a modificações no eixo hipotálamo-hipófise- gônadas, alterando os valores séricos dos hormônios sexuais envolvidos nessas neoplasias. Isso claramente ocorre com a redução dos níveis de estrógenos circulantes em pacientes tratados para rejeição de transplantes. 13 A obesidade e seus efeitos também são implicados nos cânceres de mama e próstata e não é conhecido o quanto este fator está alterado nas populações avaliadas. Os dados de humanos, especialmente quanto à imunovigilância, são mais difíceis de serem interpretados devido a diversos fatores potenciais de confusão nos estudos de seguimento dos pacientes transplantados ou com HIV/AIDS. A imunologia dos tumores, dessa, volta a ser um campo fértil de pesquisa atual com potencial impacto na compreensão da influência da queda 23 da imunidade sobre a carcinogênese e no desenvolvimento de novas estratégias de prevenção e tratamento para o câncer. Portanto, toda a comunidade médica deve estar atenta para a maior incidência de doenças malignas em pacientes com HIV/AIDS e em transplantados, com o objetivo de adotar medidas preventivas e seguimento mais rigorosos nesses grupos específicos. Ao agirem dessa forma, os médicos contribuirão para reduzir as taxas de incidência e a morbimortalidade nessa população. 24 3 – ANEXAÇÃO DO ARTIGO Artigo 1- AVALIAÇÃO DA INCIDÊNCIA DO CÂNCER GINECOLÓGICO E DAS LESÕES PRECURSORAS EM PACIENTES PORTADORAS DE HIV Evaluation of the incidence of gynaecological cancer and precursor lesions in HIV patients Periódico: FEMINA v39 n2, FEV 2011 Ricardo Ney Oliveira Cobucci1, Ana Katherine Gonçalves2, Paulo Henrique Moura Costa Lima3, Hugo Marcus Aguiar de Melo Rodrigues3, Catarine Fonseca Damasceno de Araújo4, Thaisa Geovanine de Carvalho4 1 Mestrando em Ciências da Saúde na Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN); Professor da Universidade Potiguar – UnP – Natal (RN), Brasil. 2 Professora Adjunta e Doutora pela Universidade Federal do Rio Grande do Norte – UFRN – Natal (RN), Brasil. 3 Estudantes de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Norte – UFRN – Natal (RN), Brasil. 4 Estudantes de Medicina da Universidade Potigualr – UnP – Natal (RN), Brasil. Endereço para correspondência Ricardo Ney Oliveira Cobucci Rua Guilherme Tinoco 1236 Apto 501 CEP 59022-070 Natal (RN), Brasil E-mail: [email protected] 25 Resumo Esta revisão sistemática tem como objetivo demonstrar a incidência do câncer ginecológico e de suas lesões precursoras em mulheres que vivem com HIV/AIDS. Foi realizada ampla pesquisa nas bases de dados, MedlinePubmed, Scielo-Lilacs e Embase. Após a aplicação dos critérios de elegibilidade, foram incluídos 15 estudos que pesquisaram a incidência de lesões intraepiteliais vulvares, vaginais e cervicais, bem como de carcinomas de mama, endométrio, ovário, vulva, vagina e colo uterino. Observou-se que mulheres infectadas por HIV têm maior risco de apresentarem lesões de vulva, vagina e colo, assim como câncer desses sítios. Por outro lado, essas mulheres apresentam menor incidência de carcinomas mamários, endometriais e ovarianos do que a população feminina geral. Palavras-chave: Neoplasias, Mulheres, HIV, Incidência 26 Abstract: The aim of this systematic review is to demonstrate the incidence of gynaecological cancer and intraepithelial lesions among women living with HIV/AIDS. A broad research has been done in Medline-Pubmed, Scielo-Lilacs and Embase databases. Fifteen studies that described the incidence of vulvar, vaginal and cervical intraepithelial lesions, as well as breast, ovary, endometrial, vulva, vagina and uterine cervical cancer met the inclusion criteria. Women living with HIV have a greater risk to develop vulvar, vaginal and cervical intraepithelial lesions, as well as cancer in these sites. However, they present a lower incidence of breast, endometrial and ovarian cancer than the general female population. Keywords: Neoplasms, Women, HIV, Incidence 27 Introdução A infecção pelo HIV (vírus da imunodeficiência adquirida) vem aumentando entre as mulheres, especialmente entre as mais jovens. Em 1985, havia 15 casos da doença em homens para um caso em mulheres. Hoje, a relação é de 1,5 homens para uma mulher1 (B). Em 2004, o Ministério da Saúde estimou que, no Brasil, cerca de 590 mil pessoas entre 15 a 49 anos de idade vivem com HIV/AIDS. Deste número, cerca de 210 mil são mulheres2. Mulheres provavelmente têm riscos de infecção e transmissão de DST e AIDS diferentes dos homens. Devido a fatores sociais, culturais, comportamentais e biológicos, as mulheres estariam mais vulneráveis à aquisição do vírus do HIV1 (B). Por outro lado, avanços no arsenal terapêutico têm aumentado a expectativa de vida de mulheres portadoras de HIV/AIDS. Dessa forma, cresce nessa população a incidência de doenças crônico-degenerativas, incluindo o câncer3 (C). Historicamente, apenas a ocorrência do Sarcoma de Kaposi, dos linfomas não Hodgkin e do câncer do colo uterino estavam relacionados ao diagnóstico de AIDS em pacientes infectados pelo HIV 4 (A). Mais recentemente, entretanto, tem-se verificado um significativo aumento na incidência de diversos tipos de câncer, sugerindo a imunodeficiência como importante fator de risco para o desenvolvimento de neoplasias 4,5 (A). O aumento do risco de desenvolvimento de neoplasia intraepitelial cervical (NIC), neoplasia intraepitelial vulvar (NIV), neoplasia intraepitelial 28 vaginal (NIVA) e câncer cervical, vaginal e vulvar invasivos em mulheres infectadas pelo HIV já está bem estabelecido6 (C). A imunossupressão, inerente às mulheres HIV positivas, parece ser um fator determinante para o desenvolvimento dessas neoplasias. Quanto menor a contagem de CD4, maior o risco de desenvolver NIC, NIV, NIVA, câncer cervical, vulvar e vaginal. A contagem de CD4 abaixo de 200 mm³ tem sido associada com o encontro de subtipos múltiplos de HPV e com o aumento da prevalência de subtipos de alto risco, como o HPV 186 (C). A imunossupressão aumenta a prevalência de infecções pelo HPV. Contudo, a persistência ou reativação dessas infecções, devido à vigilância imunológica prejudicada, seria a principal responsável pelo risco aumentado de câncer HPV induzido nessas mulheres4,5(A). Por outro lado, poucos estudos avaliam a incidência de outros tipos de câncer nessa população, como mama, ovário e endométrio. Esta revisão sistemática foi realizada com o objetivo de estudar a incidência dos carcinomas de mama, endométrio, ovário, vagina, vulva e colo de útero e das lesões préneoplásicas induzidas por HPV em mulheres portadoras do HIV. Metodologia Este é um trabalho de revisão sistemática de estudos realizados nos últimos dez anos pesquisados nos sites: PubMed, Scielo/Lilacs e Embase. Foram empregadas como palavras-chave: “cancer” and “incidence” and “HIV” and “AIDS” and “women”. 29 Após essa etapa, iniciou-se o processo de seleção dos estudos pela análise de títulos e resumos feita por todos os autores. O primeiro critério de inclusão utilizado foi a identificação de trabalhos potencialmente relevantes, considerando aqueles que estudaram a incidência de câncer ginecológico e/ou lesões pré-neoplásicas genitais em mulheres infectadas com HIV. Portanto, foram excluídos trabalhos nos quais se avaliou apenas a prevalência, bem como aqueles em que se estudou o risco para o surgimento de carcinoma em órgãos que não fazem parte do objetivo deste estudo. (Figura 1). Com o uso desses critérios de elegibilidade, foram selecionados 46 estudos. Os artigos incluídos no estudo passaram por avaliação qualitativa de dois revisores. Em caso de discordância entre os autores, o conflito foi resolvido pela posição de um terceiro pesquisador. Os revisores utilizaram a escala de Newcastle-Ottawa para avaliação da qualidade metodológica dos estudos. Essa escala pontua entre zero e nove pontos. Estudos com pontuação igual ou superior a seis foram considerados de boa qualidade metodológica. Após a avaliação concordante de pelo menos dois pesquisadores quanto à qualidade metodológica dos estudos, fez-se a coleta de dados para obtenção de medida-sumário, com elaboração de gráfico de floresta. Em seguida, calculou-se o Odds Ratio (OR) por Mantel-Haelszel, com intervalo de confiança de 95%, com tabulação e interpretação dos resultados por meio do programa Review Manager 5 (Figuras 2,3,4 ) 30 Resultados Foram encontrados 1.698 artigos na primeira busca com os descritores referidos anteriormente, sendo 1.357 no site PubMed, 184 no Embase e 157 nos sites Scielo/Lilacs. Destes, 79 foram encontrados tanto no PubMed quanto no Embase, e 35 estavam presentes nas três bases pesquisadas. Após a avaliação de títulos e resumos foram excluídos 1.652 artigos (Figura 1). Dentre os 46 artigos restantes, 15 apresentavam pontuação igual ou superior a seis pela escala de Newcastle-Ottawa após criteriosa avaliação (Tabela 4). Os artigos completos selecionados para esta revisão foram coortes que descreviam nos resultados dados sobre incidência de lesões pré-malignas e câncer genital em mulheres que vivem com HIV. Câncer de Mama A incidência do carcinoma (CA) mamário é pouco estudada em mulheres portadoras de HIV, uma vez que se trata de uma doença que não está relacionada com a presença de agentes oncogênicos – como os vírus que, com a queda da imunidade, potencializam o risco de desenvolvimento de lesões malignas. Nesta revisão, apenas duas coortes prospectivas pesquisaram o surgimento dessa enfermidade em soropositivas7,8 (B). A primeira delas, multicêntrica, acompanhou por seis anos dois grupos, um composto por 1.554 mulheres infectadas e o outro por 396 não infectadas. Nesse período, os pesquisadores relataram o aparecimento de cinco casos de CA no primeiro grupo e dois no segundo, constatando não haver maior risco entre as portadoras do vírus (p>0,05)7 (B). Na outra coorte, apenas com diagnósticos de 31 infecção, 85.268 mulheres foram acompanhadas por dois anos em múltiplos centros, verificando-se, ao final, a presença de CA em 313 mulheres; número menor que o da incidência esperada na população feminina, (SIR 0,69; IC95% 0,62 - 0,77), SIR=razão de incidência padronizada8 (B). Câncer de endométrio e de ovário A incidência desses dois tipos de carcinoma do trato genital inferior foi estudada apenas no estudo multicêntrico que selecionou 85.268 mulheres portadoras de HIV, observadas de 2003 a 2005. Desenvolveram câncer de endométrio 31 (SIR 0,57; IC95% 0,39 - 0,81), número menor que o esperado na população geral, o que aconteceu igualmente com a neoplasia de ovário, incidente em 42 (SIR 1,05; IC95% 0,75 - 1,42)8 (B). Câncer de vagina e de vulva A incidência dos carcinomas in situ e invasivo de vagina e vulva foi estudada em uma coorte em que, por dez anos, foram acompanhadas 96.303 mulheres com diagnóstico de AIDS. Entre elas, houve o aparecimento de 23 casos de CA in situ de vagina, 100 casos de CA in situ de vulva e 16 casos de CA invasivo de vulva, representando um maior risco de desenvolvimento desses carcinomas no grupo com AIDS (SIR 27,2; IC95% 22,6 - 32,5)9(B). Câncer de colo de útero A incidência do carcinoma cervical foi descrita em quatro estudos incluídos nesta revisão. No primeiro estudo, 2.232 mulheres, 1.760 portadoras do vírus, foram acompanhadas por dez anos; entre as infectadas, três novos 32 casos de CA de colo foram diagnosticados (taxa de incidência=21,4/100.000 pessoas-ano), e não houve nenhum entre as soronegativas. Todavia, não houve diferença significativa entre os grupos (p=0,59)10 (B). A outra coorte seguiu 1.950 mulheres por seis anos, com 1.554 infectadas entre elas. Ao final, diagnosticou-se apenas um caso de CA entre as últimas7 (B). Já Dorrucci et al.11 (B), durante sete anos, pesquisaram novos casos de CA de colo entre 133 mulheres que vivem com HIV, constatando que seis (4,5%) desenvolveram a doença. Finalmente, Chatuverdi et al. 9 (B), entre as 96.303 mulheres diagnosticadas com AIDS, verificaram o surgimento de 516 novos casos de câncer cervical. Essas duas últimas pesquisas concluíram que a incidência foi maior entre as mulheres infectadas, comparando com a população feminina (p<0,05). Ao considerarmos todas as coortes, verificamos que 99.750 estavam infectadas pelo HIV; dentre elas, 526 (0,52%) desenvolveram carcinoma cervical. Lesões intraepiteliais de vulva e vagina A incidência da NIV e da NIVA foi avaliada apenas em uma coorte que acompanhou por seis anos 277 americanas, sendo 189 infectadas com HIV. Foi observada uma taxa de 1,96 casos de NIV/NIVA por 100 pessoas-ano (16/189) no grupo das infectadas, enquanto entre as soronegativas a taxa foi de 0,26 casos por 100 pessoas-ano (1/88), com p=0,0312 (B). 33 Lesões intraepiteliais de colo uterino A incidência de NIC foi a mais estudada nos estudos incluídos nesta revisão sistemática, pois 9 entre os 15 selecionados descreveram em seus resultados o surgimento dessas lesões. Ao acompanharem por três anos 246 mulheres portadoras de HIV e 381 sem infecção no Senegal, Hawes et al.13(B) constataram que no primeiro grupo, 40 (16%) desenvolveram lesões de alto grau (HSIL), enquanto no outro grupo houve 35 (9%) casos. Em outra pesquisa semelhante, Schuman et al.14 (B) observaram durante cinco anos 640 americanas soropositivas e 373 soronegativas. Entre as infectadas, foram diagnosticadas 224 (35%) lesões intraepiteliais, o que representou 11,5 casos por 100 pessoas-ano. No outro grupo, foram diagnosticadas com lesão 34 (9%) mulheres, o que resultou na taxa de 2,6 casos por 100 pessoas-ano (p<0,001). Em estudo multicêntrico com 1.198 mulheres acompanhadas por sete anos, observou-se incidência de 9% de lesão intraepitelial no grupo infectado com HIV e de 3% no grupo sem infecção. Entretanto, ao se separar o primeiro grupo de acordo com os valores do CD4, verificou-se que a taxa caiu para 4% nas portadoras do vírus com valores de CD4 superiores a 500, provando que essas lesões são mais incidentes em imunocomprometidas15 (B). Pesquisa realizada no Brasil com 203 mulheres demonstrou uma incidência de NIC de 15,2% entre as portadoras do HIV (15 casos/99), comparada a uma taxa de 3,8% (4/104) entre as soronegativas, com p<0,05 16 (B). 34 Moscicki et al. e Ahdieh et al.17-19 (B) fizeram pesquisas semelhantes com o objetivo de determinar a incidência de HSIL. Na primeira coorte, a taxa foi de 0,076 caso por pessoa-ano no grupo de infectadas e 0,017 no outro grupo, com p<0,001, enquanto na segunda as taxas foram, respectivamente, de 13,4% e de 2,4%, com p<0,001. Por fim, outras três coortes prospectivas pesquisaram o surgimento de NIC em pacientes com e sem infecção. Conley et al.20 (B) encontraram uma taxa de 1,2% (5 casos/385 com HIV), enquanto Delmas et al. 21 (B) descreveram uma incidência cumulativa de 29,5% (70/229 com HIV). Ellerbrock et al.22 (B), por sua vez, apresentaram taxa de 20% (67 casos) nas mulheres com o vírus e de 5% (16 casos) nas soronegativas. Conclusão As neoplasias de mama, ovário e endométrio em mulheres portadoras de HIV foram menos incidentes quando comparadas com a população feminina em geral. Tal fato pode ser explicado, segundo alguns autores, em função de o diagnóstico desse tipo de câncer ser feito, predominantemente, em mulheres com idade mais avançada. Considerando que a população infectada pelo vírus morre mais precocemente, entende-se que isso justifica a menor incidência. Por outro lado, as lesões intraepiteliais de vulva, vagina e colo de útero induzidas pelo HPV, bem como os carcinomas desses órgãos genitais, são muito mais incidentes nas mulheres com diagnóstico de infecção pelo HIV, principalmente entre aquelas que apresentam contagem de CD4 menor que 200. Isso se explica pela vulnerabilidade maior dessa população para contrair o 35 HPV, indiscutivelmente o agente causador, bem como pela relação bem estabelecida entre queda da imunidade e aparecimento dessas lesões. Portanto, toda a comunidade médica deve estar atenta para a maior incidência de doenças pré-malignas e malignas induzidas pelo HPV nas mulheres infectadas com HIV, com o objetivo de adotar medidas preventivas e seguimento mais rigorosos nesse grupo específico. Ao agirem dessa forma, os médicos contribuirão para reduzir as taxas de incidência e a morbimortalidade nessa população. Leituras suplementares: 1. Rosenthal RM, Silveira MF, Brum VMA. Associação entre índice de células CD4 e alterações ginecológicas em mulheres HIV-positivo. DST J Bras Doenças Sex Transm. 2008;20(2):104-7. 2. Brasil. Ministério da Saúde. [Internet]. AIDS no Brasil. Available from: http://www.aids.gov.br/data/Pages/LUMIS13F4BF21PTBRIE.htm. http://www.aidshiv.com.br/estatisticas/ 3. Lewden C, May T, Rosenthal E, Burty C, Bonnet F, Costagliola D, et al. Changes in causes of death among adults infected by HIV between 2000 and 2005: The "Mortalité 2000 and 2005" surveys (ANRS EN19 and Mortavic). J Acquir Immune Defic Syndr. 2008;48(5):590-8. 36 4. Grulich AE, van Leeuwen MT, Falster MO, Vajdic CM. Incidence of cancers in people with HIV/AIDS compared with immunosuppressed transplant recipients: a meta-analysis. Lancet. 2007;370(9581):59-67. 5. Vajdic CM, van Leeuwen MT. What types of cancers are associated with immune suppression in HIV? Lessons from solid organ transplant recipients. Curr Opin HIV AIDS. 2009;4(1):35-41. 6. Henriques AP, Magalhães V, Tenório T. Infecções genitais em mulheres infectadas pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) acompanhadas no hospital das clínicas da UFPE. NewsLab. 2005;72:12. 7. Hessol NA, Seaberg EC, Preston-Martin S, Massad LS, Sacks HS, Silver S, et al. Cancer risk among participants in the women's interagency HIV study. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004;36(4):978-85. 8. Goedert JJ, Schairer C, McNeel TS, Hessol NA, Rabkin CS, Engels EA. Risk of breast, ovary, and uterine corpus cancers among 85.268 women with AIDS. Br J Cancer.2006 Sep 4; 95(5):642-8. 9. Chaturvedi AK, Madeleine MM, Biggar RJ, Engels EA. Risk of human papillomavirus-associated cancers among persons with AIDS. J Natl Cancer Inst. 2009;101(16):1120-30. 37 10. Massad LS, Seaberg EC, Watts DH, Minkoff H, Levine AM, Henry D, et al. Long-term incidence of cervical cancer in women with human immunodeficiency virus. Cancer. 2009;115(3):524-30. 11. Dorrucci M, Suligoi B, Serraino D, Tirelli U, Rezza G, Italian HIVSeroconversion Study. Incidence of invasive cervical cancer in a cohort of HIV-seropositive women before and after the introduction of highly active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr. 2001;26(4):377-80. 12. Jamieson DJ, Paramsothy P, Cu-Uvin S, Duerr A, HIV Epidemiology Research Study Group. Vulvar, vaginal, and perianal intraepithelial neoplasia in women with or at risk for human immunodeficiency virus. Obstet Gynecol. 2006;107(5):1023-8. 13. Hawes SE, Critchlow CW, Sow PS, Touré P, N'Doye I, Diop A, et al. Incident high-grade squamous intraepithelial lesions in Senegalese women with and without human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) and HIV-2. J Natl Cancer Inst. 2006;98(2):100-9. 14. Schuman P, Ohmit SE, Klein RS, Duerr A, Cu-Uvin S, Jamieson DJ, et al. Longitudinal study of cervical squamous intraepithelial lesions in human immunodeficiency virus (HIV)-seropositive and at-risk HIVseronegative women. J Infect Dis. 2003;188(1):128-36. 38 15. Harris TG, Burk RD, Palefsky JM, Massad LS, Bang JY, Anastos K, et al. Incidence of cervical squamous intraepithelial lesions associated with HIV serostatus, CD4 cell counts, and human papillomavirus test results. JAMA. 2005;293(12):1471-6. 16. Auge APF, Piato S, Frade AB, Paes RP, Moura CMC, Santos ALD, et al. Frequência de neoplasia intra-epitelial cervical em portadoras do vírus da imunodeficiência humana. Rev Bras Ginecol Obstet. 2000;22(9):5737. 17. Moscicki AB, Ellenberg JH, Crowley-Nowick P, Darragh TM, Xu J, Fahrat S. Risk of high-grade squamous intraepithelial lesion in HIVinfected adolescents. J Infect Dis. 2004;190(8):1413-21. 18. Ahdieh L, Klein RS, Burk R, Cu-Uvin S, Schuman P, Duerr A, et al. Prevalence, incidence, and type-specific persistence of human papillomavirus in human immunodeficiency virus (HIV)-positive and HIVnegative women. J Infect Dis. 2001;184(6):682-90. 19. Ahdieh L, Muñoz A, Vlahov D, Trimble CL, Timpson LA, Shah K. Cervical neoplasia and repeated positivity of human papillomavirus infection in human immunodeficiency virus-seropositive seronegative women. Am J Epidemiol. 2000;151(12):1148-57. 39 and - 20. Conley LJ, Ellerbrock TV, Bush TJ, Chiasson MA, Sawo D, Wright TC. HIV-1 infection and risk of vulvovaginal and perianal condylomata acuminata and intraepithelial neoplasia: a prospective cohort study. Lancet. 2002;359(9301):108-13. 21. Delmas MC, Larsen C, van Benthem B, Hamers FF, Bergeron C, Poveda JD, et al. Cervical squamous intraepithelial lesions in HIVinfected women: prevalence, incidence and regression. European Study Group on Natural History of HIV Infection in Women. AIDS. 2000;14(12):1775-84. 22. Ellerbrock TV, Chiasson MA, Bush TJ, Sun XW, Sawo D, Brudney K, et al. Incidence of cervical squamous intraepithelial lesions in HIV-infected women. JAMA. 2000;283(8):1031-7. 40 Descritores: Cancer and incidence and HIV and AIDS and women encontramos: PubMed = 1.357 artigos Embase = 184 artigos Scielo/Lilacs = 157 artigos Total = 1698 artigos análise de títulos e resumos: trabalhos potencialmente relevantes 46 artigos estudos de prevalência e/ou cujo foco não faz parte do objetivo deste estudo 1.652 artigos aplicação da escala Newcastle-Ottawa (pontuação mínima = 6) 20 artigos atingiram a pontuação mínima 26 artigos não atingiram a pontuação mínima 5 artigos estavam presentes em mais de uma base de pesquisa 15 artigos selecionados para a revisão Figura 1 - Processo utilizado na seleção dos artigos, desde a busca até a avaliação de qualidade. 41 Risco Relativo para Câncer de Mama Figura 2 – Comparação do risco relativo para Câncer de Mama entre mulheres infectadas e não infectadas pelo HIV 42 Risco Relativo para NIV/NIVA Figura 3: Comparação do risco relativo para NIV/NIVA entre mulheres infectadas e não infectadas pelo HIV 43 Risco Relativo para NIC Figura 4- Comparação do risco relativo para NIC entre mulheres infectadas e não infectadas pelo HIV 44 Tabela 4 – Características dos estudos incluídos na revisão sistemática Autor/ano Dese Local nho Critério n de Per Tempo da Método Incidência diagnóstico Coort Multic Mulhere 2009 e êntric s prosp o vivem ectiva Ottawa 2.6 391 que 23 10 Citologia,c (HIV anos olposcopia negativa: e biópsia IR=0/100,00 com 8 0 HIV e Pessoas- soroneg ano para Ca ativas de colo vs. HIV positiva(3 casos) IR=21.4/100 ,000 pessoasano; p=0.59) Hawes, Coort Sene Mulhere 2006 e gal s 1.1 489 que 16 prosp vivem ectiva com 3 anos Citologia e 16%(40/246 teste DNA- )HIV+com HPV HSIL 9%(35/381) 45 em Newcastlle- inclusão Massad, Escore 9 HIV e HIV - com soroneg HSIL ativas Jamieson, Coort EUA Mulhere 280 03 6 anos 2006 e s prosp vivem HPV, ectiva com genitoscopi lesão que HIV Citologia , 8,5% 8 teste DNA- (16/189) e a e biópsia HIV+ com intraepitelial soroneg vulvar, ativas vaginal,ou com perianal risco de (1,96 contrair 100 hiv pessoasano por para mulheres com HIV) e 1,1% (1/88) HIV(0,26 por 100 pessoasano para mulheres sem 46 HIV) P=0,03 Schuman, Coort EUA Mulhere 2003 e s prosp vivem ectiva com 5 que 1.3 297 anos 10 Citologia e (35%; 7,5 teste DNA- 224/640) HPV HIV+ COM SIL HIV e (9%; soroneg 34/373) ativas HIV11,5 casos entre as HIV positivas 2,6 e casos entre as HIV negativas para cada 100 pessoasano de observação (odds ratio = 4,5; IC95%, 3,1-6,4; p<0,001) Harris, 2005 Coort Multic Mulhere 1.1 Não e êntric s que 98 cita 7 anos Citologia e Incidência teste DNA- de 9% SIL 47 9 prosp o ectiva vivem HPV entre com HIV+ com HIV e CD4<200,o soroneg u entre 200 ativas e 500 e de 4% com CD4>500 e de 3% entre as HIVHessol,2004 Coort Multic Mulhere e êntric s prosp o vivem e com DNA-HPV ectiva 2.6 683 6 anos que 28 HIV Citologia,c Incidência olposcopia de câncer teste cervical e 6,5 de 0,064%,1ca so, HIV+ e soroneg 0% HIV- ativas Câncer de mama de 0,32%,5 casos,HIV+ e de 0,51%,2 casos,HIV- Auge, 2000 Coort e Brasil Mulhere s 203 0 1 ano que 48 Citologia,c Incidência olposcopia de SIL de 6 prosp vivem ectiva com e biópsia 15\99 (15,2%) em HIV e HIV+ e de soroneg 4\104(3,8%) ativas em HIV- (P<0,05) Dorrucci, Coort 2000 e Itália Mulhere Citologia,c Incidência s olposcopia de prosp soroneg e biópsia cervical ectiva ativas que 483 350 7 anos 6,5 câncer de 4,5%(6\133) se tornara m infectad as durante o estudo. Goedert, Coort Multic Mulhere 2006 e êntric s prosp o vivem o 313\85268 com cita (SIR O,69) ectiva 85.2 que 68 2 anos Nã HIV Biópsia Câncer dirigida mama Câncer de 6 de endométrio 31\85268- 49 SIRO,57 Câncer de ovário 42\85268SIR1,05 Moscicki, Coort Multic Adolesc 2004 e êntric entes prosp o que ectiva 411 15 4 anos 5 Citologia e HSIL em 8,5 teste DNA- HIV+ HPV 37\172(21,5 vivem %) com HIV – 4\84 HIV e e em (4,8%) soroneg Incidência: ativa (HIV infectado vs. HIV não- infectado = 0.076 vs. 0.017 casos/pesso a-ano, P< .001) Conley, Coort EUA Mulhere 2002 e s prosp vivem e ectiva com DNA-HPV que 925 19 3 Citologia,c SIL 2 ANOS olposcopia (1%) 50 5\385 6,5 em teste HIV + e 0% em HIV- HIV e soroneg ativas Ahdieh, Coort EUA Mulhere 2000 e s prosp vivem ectiva com 0 que 5 Citologia e HSIL ANOS teste DNA- 24\184(13,4 HPV 6 %) em HIV+ e HIV e 2\84(2,4%) soroneg em HIV- ativas p<0,001 Delmas, Coort multic Mulhere 2000 e êntric s prosp o vivem ectiva 268 423 que 11 4 anos 3 Citologia e SIL = 70 6,5 teste DNA- mulheres HPV com casos com novos entre HIV 229, incidência cumulativa de 29,5%. Ellerbrock, Coort EUA Mulhere 2000 e s prosp vivem ectiva com que HIV 925 27 4 anos 2 Biópsia e 20% (67) 7 citologia das cervical infectadas e 5% (16) das e não- soroneg infectadas ativas tiveram SIL; 51 Chaturvedi, Coort multic >15 96.3 Nã 10 2009 e êntric anos 03 o anos prosp o com ectiva Biópsia cita 516/96303 = 6 0,005 – Câncer diagnós Cervical tico 139/96303 = de AIDS 0,0015 – Câncer de vagina ou de vulva n: número de participantes; perda: perda de seguimento. 52 Artigo 2 – COMPARATIVE INCIDENCE OF CANCER IN HIV- AIDS PATIENTS AND TRANSPLANT RECIPIENTS Periódico: Cancer Epidemiology Status da publicação: accept a,b Ricardo Ney Oliveira Cobucci M.D, a,b Humberto Saconato M.D, Ph.D, a Paulo Henrique Lima, aHugo Marcus Rodrigues, aTardelli Lapaz Prudêncio, c José Eleutério Junior M.D., Ph.D., a*Ana Katherine da Silveira Gonçalves M.D,Ph.D a Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, Brazil b Universidade Potiguar, Natal, Brazil c Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, Brazil * Corresponding author: Ana Katherine da Silveira Gonçalves Rua Major Laurentino de Morais 1218/1301, Natal -RN, Brazil Zip code 59020-390, Brasil. phone - Fax: 55-84-32224131. E-mail: [email protected] 53 Abstract: Background: Studies have found a relationship between decreased immunity and increased incidence of cancer. Methods: A systematic review of observational studies evaluating the incidence of cancer in both organ recipients and people with HIV/AIDS compared with the general population. Eligible studies were searched up to March 2011 in the following databases: Pubmed, Embase, Scielo, Cancerlit and Google scholar. In this study, the Standardized incidence ratios (SIR) of cancer in people with HIV/AIDS and of organ transplant recipients were compared with those found among the general population. Results: Twenty-five studies of transplant and HIV-associated cancer risk, involving 866 776 people with HIV/AIDS or organ recipients and 21 260 new cases of cancer, were included. The risk for development of new cancer cases were higher among people with HIV/AIDS (SIR=4, IC95% 3.78-4.24) and who received organs (SIR=3.28, IC95% 3.06-3.52) when compared with the general population. Conclusion: Similar SIR in both immunocompromised populations suggests that the weakened immune system is responsible for the increased risk of new cases of cancer among these groups. Research investments are needed to develop effective cancer prevention strategies in these populations. Keywords: Neoplasm; Incidence; HIV; Acquired Immunodeficiency Syndrome; Transplants 54 1. Introduction: Several population-based studies comparing cancer risk in HIV/AIDS patients with the general population have shown that infected people are at higher risk for specific types of cancer (1-3). This fact is predominantly observed when the cancer is related to a known or suspected infectious cause (1). Studies of cancer risk in other immunosuppressed people, such as transplant recipients receiving iatrogenic immune suppression, have shown similar findings. Although highly divergent, both groups have been found to be at high risk of non-Hodgkin lymphoma, Kaposi’s sarcoma, non-melanoma skin cancers, and to a lesser extent, ano-genital cancers as well as Hodgkin lymphoma (4-7). Lifestyle-related cancer risk factors differ substantially between these two groups: when cancer incidence patterns are found to be similar, immune deficiency is probably the primary cause (1). Despite advances in medical science, cancer is now one of the leading causes of death in both immunosuppressed populations (6, 9-10). Kaposi’s sarcoma, non-Hodgkin lymphoma and cervical cancer have long been associated with immune suppression caused by HIV-AIDS (11). Recent studies have shown increased risk of a very wide, and remarkably similar, range of cancers in both populations (12). The purpose of this study is to evaluate the incidence of cancer in HIV/AIDS patients and organ transplant recipients, compared with the general population. Results will hopefully shed light on carcinomas of highest incidence in these two groups and lead to specific strategies to reduce the risk of new cancer cases in these immunosuppressed patients. 55 2. Methods This study adhered to MOOSE guidelines (13). Inclusion Criteria Studies meeting the following criteria were included: (1) Cohort studies of people with HIV/AIDS, or of solid organ transplant recipients; (2) Adult subjects; and (3) Data on cancer incidence in immunosuppressed populations compared to incidence rates of the general population using SIRs. Search and Selection of Literature Eligible studies were identified by searching the following databases: Pubmed, Embase, Scielo, Cancerlit and Google scholar. The studies were identified by a literature search of databases following medical subject heading terms and\or text words: “HIV”, “AIDS”, “transplant”, “incidence,” cohort” and “cancer”. Reference lists of the identified publications for additional pertinent studies were reviewed. No language restrictions were imposed. Three researchers (PHL, HMR and TLP) searched for articles published up to March 2011. After searching the databases, 1565 potentially relevant HIV\AIDS papers were identified, 1536 of which were excluded: 706 after review of the title and 830 after review of the abstract. For transplant recipients, the broad search identified 1168 papers: 705 of which were excluded after title review and 453 after abstract review. Reviews were done by ROC, HS and JEJ; disagreements were solved by a fourth reviewer (AKSG). Thus, 19 papers for people with HIV/AIDS and 10 papers for transplant recipients met the criteria and were reviewed in full. There were no articles in languages other than 56 English which, based on the abstract review, met the criteria. After full review we found 04 repeated articles and there were 19 reports of cancer incidence in HIV/AIDS patients and 6 in transplant recipients. (Figure 1) Data Extraction Various study characteristics were extracted from the original studies and included in the systematic review. The data included the first authors’ last names, year of publication, country, follow-up period, cohort entry, number of subjects, positive cancer cases and study design. (Tables 1 and 2). SIRs and their 95% confidence limits for all cancer types among HIV patients and transplant recipients compared to the general population were abstracted from each study . Three blind reviewers (ROC, HS and AKSG) used the inclusion criteria to choose eligible articles. Disagreements were solved by means of mutual consensus. Analysis Data were entered in Review Manager (RevMan) 4.2. This software allows the user to enter protocols as well as complete reviews, including text, characteristics of studies, comparison tables, and study data, as well as to perform meta-analysis of the data entered. The total SIR for each study was analyzed overall, using fixed and random effects models and tested for the heterogeneity of effects using the Chi-squared test in RevMan 4.2. This determined the incidence of cancer in HIV/AIDS patients and transplant recipients and compared the result with the SIR found in the general population. 3. Results. Twenty-five reports of transplant and HIV-associated cancer risk, involving 866 57 776 HIV/AIDS patients or organ recipients and 21 260 new cases of cancer were included. The design features of the chosen cohort studies on cancer incidence in HIV/AIDS and organ transplant patients are indicated in tables 1 and 2. The SIRs for infection related cancers caused by Epstein-Barr virus, Human herpesvirus 8, Human Papillomavirus, Hepatitis viruses B and C and Helicobacter pylori were found to be higher in HIV/AIDS patients and transplant recipients than in the general population. Hodgkin’s and non-Hodgkin lymphoma occurred at markedly increased rates in both populations, the same way as Kaposi´s sarcoma. Although non-melanoma skin cancer occurred at increased rates in both populations, it was more markedly increased in transplant recipients than in people with HIV/AIDS. A similar pattern was seen for lip cancer. For prostate cancer (SIR= 1. 06), risk was decreased in people with HIV/AIDS, and was no different from population rates in transplant recipients . Colorectal cancer was not increased in people with HIV/AIDS (SIR=0. 8), but was increased in transplant recipients (SIR=11. 78). Breast cancer rates (SIR=1) were no different from population rates in both groups. By contrast, rates of lung cancers (SIR=6. 3) were increased in both . A few cancers only occurred at increased rates in transplant recipients, including kidney cancer (SIR=7. 3) and thyroid (SIR=5). Cancers that occurred at increased rates in HIV/AIDS patients only included brain cancer (SIR=4. 4). The risk for development of new cancer cases is higher among people with HIV/AIDS and those who received organs when compared with the general population, as shown in the forest plot charts (Figures 2 and 3) where the SIRs 58 were analyzed jointly in both populations. The first chart (Figure 2) condensed all included studies to show that compared with the general population transplant recipients have greater risk of developing cancer (SIR=3.28,IC95% 3.06-3.52). Likewise, the second graph (Figure 3) demonstrates that cancer incidence is higher in people with HIV/AIDS (SIR=4, IC95% 3.78-4.24). 4. Discussion We combined data from 25 studies to estimate the relative incidence of cancers among people with HIV/AIDS and transplant recipients and compared them to the general population. Our data indicate that an extensive range of cancers occurs at an increased incidence both in people with HIV/AIDS and in transplant recipients. Despite results showing increased risk of non-AIDS cancers among people with HIV/AIDS, causes remain unclear. HIV-associated immune suppression may increase susceptibility to cancers that are caused by oncogenic viruses. In this study, greatest SIRs were observed in cancer sites that had an infectious etiology. Human herpesvirus 8 is recognized as a necessary cause of Kaposi’s sarcoma, and this cancer occurred at greatly increased rates in both populations. Anal, vaginal, penile, nasopharyngeal, laryngeal and oral cancers are all associated with Human papillomavirus infection. All of them occurred at a greater rate among the HIV infected than in the general population. While liver cancer is associated with hepatitis B and hepatitis C virus, nasopharyngeal cancer and Hodgkin lymphoma are both associated with Epstein-Barr virus; the incidence rates for these three cancer types were all found to be substantially higher than in the general population. Thus, it can be said that HIV patients and organ recipients may be disproportionately infected with oncogenic viruses (14). 59 Furthermore, Helicobacter pylori is estimated to cause over 60% of all stomach cancers and rates were roughly doubled in both populations, providing support for the role of suppressed immunity in their etiology (1). Some cancers found to have higher incidence in both populations are ambiguously associated with infectious organisms. Two of the latter, lip cancer and non-melanoma skin cancer, were enormously increased in transplant recipients, but not so in HIV/AIDS patients (4). For most of the epithelial cancers, including cancer of the colon, rectum, breast, ovary, and prostate, there was little evidence of increased risk in either population. However, rates of lung cancer were increased in both populations. One study reported the prevalence of cigarette smoking to be 59% among HIV/AIDS patients in New York State, which is three times the prevalence in the general population (15). Elevated total SIRs were observed for several smoking related cancers, including lung, kidney, stomach, laryngeal and oral cancers. While some studies suggest that the increased risk of lung cancer among HIV infected individuals is likely explained by differences in smoking consumption (16), other studies have shown an increase in lung cancer, even after accounting for differences in smoking (17). Apart from shared immune deficiency, there are various possible explanations for the similarity in the pattern of cancer incidence between the two studied populations. The absence of increased risk for breast and prostate cancer, two cancers commonly diagnosed through screening, supports the idea that both groups behave similarly despite different immunosuppressive mechanisms. Differences in cancer risk factors could nevertheless explain some differences in cancer patterns. For example the higher exposure to sexually transmitted 60 oncogenic viruses in people with HIV/AIDS probably explains higher rates of Kaposi’s sarcoma as well as liver and anal cancer. Differences in lifestyle, such as rate of tobacco smoking, are also substantially different between these two populations. Kidney transplant recipients have tobacco consumption similar to that found in the general population whereas people with HIV/AIDS approximately double population rates. (3) In comparing the data between these two groups and the general population, some limitations in the source data must be considered. Firstly, our data from transplant recipients came almost exclusively from renal transplant recipients. Secondly, whereas the transplant studies were of fairly homogeneous design, the HIV/AIDS studies varied considerably. Since immune deficiency fluctuates substantially during the natural history of HIV infection, and is also affected by treatment, the degree of immune deficiency probably differed between the studies, impeding meta-analysis as a result. Thirdly, some studies did not report data covering all cancer types. Finally, we believe that the striking similarity in patterns of increased cancer risk indicates that immune deficiency is the probable explanation for the higher cancer risk. The increased incidence of cancer found at a large range of sites suggests a broader than previously appreciated role for the immune system in the prevention of cancers related to infection. If immune deficiency is associated with such a broad range of cancer types, then cancer is likely to become an increasingly important cause of morbidity and mortality in people with HIV/AIDS and transplant recipients. Investments are needed to develop effective strategies for cancer prevention in these populations. 61 5. References 1. Grulich AE, van Leeuwen MT, Falster M, Vajdic CM. Incidence of cancers in people with HIV/AIDS compared with immunosuppressed transplant recipients: a meta-analysis. Lancet. 2007 Jul;370(9581):59-67. 2. Engels EA, Biggar RJ, Hall HI, Cross H, Crutchfield A, Finch JL, et al. Cancer risk in people infected with human immunodeficiency virus in the United States. International Journal of Cancer. 2008 Jul 1;123(1):187-94. 3. Biggar RJ, Chaturvedi AK, Goedert JJ, Engels EA, Hivaids CMS. AIDSRelated cancer and severity of immunosuppression in persons with AIDS. Journal of the National Cancer Institute. 2007 Jun 20;99(12):962-72. 4. Vajdic CM, McDonald SP, McCredie MRE, van Leeuwen MT, Stewart JH, Law M, et al. Cancer incidence before and after kidney transplantation. JamaJournal of the American Medical Association. 2006 Dec 20;296(23):282331. 5. Villeneuve PJ, Schaubel DE, Fenton SS, Shepherd FA, Jiang Y, Mao Y. Cancer incidence among Canadian kidney transplant recipients. American Journal of Transplantation. 2007 Apr;7(4):941-8. 6. Taylor DO, Edwards LB, Boucek MM, Trulock EP, Waltz DA, Keck BM, et al. Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Twenty-third official adult heart transplantation report - 2006. Journal of Heart and Lung Transplantation. 2006 Aug;25(8):869-79. 7. Serraino D, Piselli P, Busnach G, Burra P, Citterio F, Arbustini E, et al. Risk of cancer following immunosuppression in organ transplant recipients and in HIV-positive individuals in southern Europe. Eur J Cancer. 2007 Sep;43(14):2117-23. 62 8. Vajdic CM, van Leeuwen MT. What types of cancers are associated with immune suppression in HIV? Lessons from solid organ transplant recipients. Current Opinion in HIV & AIDS. 2009;4(1):35-41. 9. Lewden C, May T, Rosenthal E, Burty C, Bonnet F, Costagliola D, et al. Changes in causes of death among adults infected by HIV between 2000 and 2005: The "Mortalite 2000 and 2005" surveys (ANRS EN19 and Mortavic). Jaids-Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 2008 Aug 15;48(5):590-8. 10. Stephen McDonald LE, Brian Livingston editor. Deaths [chapter 3]. 2007. 11. Frisch M, Biggar RJ, Engels EA, Goedert JJ. Association of cancer with AIDS-related immunosuppression in adults. JAMA. 2001 Apr 4;285(13):173645. 12. Serraino D, Zucchetto A, Suligoi B, Bruzzone S, Camoni L, Boros S, et al. Survival After AIDS Diagnosis in Italy, 1999-2006: A Population-Based Study. Jaids-Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 2009 Sep 1;52(1):99-105. 13. Stroup DF, Berlin JA, Morton SC, Olkin I, Williamson GD, Rennie D, et al. Meta-analysis of observational studies in epidemiology: a proposal for reporting. Meta-analysis Of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE) group. JAMA. 2000 Apr 19;283(15):2008-12. 14. Parkin DM. The global health burden of infection -associated cancers in the year 2002. International Journal of Cancer. 2006 Jun 15;118(12):3030-44. 15. Tesoriero JM, Gieryic SM, Carrascal A, Lavigne HE. Smoking Among HIV Positive New Yorkers: Prevalence, Frequency, and Opportunities for Cessation. Aids and Behavior. 2010 Aug;14(4):824-35. 63 16. Hessol NA, Seaberg EC, Preston-Martin S, Massad LS, Sacks HS, Silver S, et al. Cancer risk among participants in the women's interagency HIV study. Jaids-Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 2004 Aug 1;36(4):978-85. 17. Kirk GD, Merlo C, O' Driscoll P, Mehta SH, Galai N, Vlahov D, et al. HIV infection is associated with an increased risk for lung cancer, independent of smoking. Clinical Infectious Diseases. 2007 Jul 1;45(1):103-10. 18. Lyter DW, Bryant J, Thackeray R, Rinaldo CR, Kingsley LA. Incidence of human immunodeficiency virus-related and nonrelated malignancies in a large cohort of homosexual men. Journal of Clinical Oncology. 1995 Oct;13(10):25406. 19. Serraino D, Pezzotti P, Dorrucci M, Alliegro MB, Sinicco A, Rezza G. Cancer incidence in a cohort of human immunodeficiency virus seroconverters. Cancer. 1997 Mar 1;79(5):1004-8. 20. Johnson CC, Wilcosky T, Kvale P, Rosen M, Stansell J, Reichman L, et al. Cancer incidence among an HIV-infected cohort. American Journal of Epidemiology. 1997 Sep 15;146(6):470-5. 21. Franceschi S, Dal Maso L, Arniani S, Crosignani P, Vercelli M, Simonato L, et al. Risk of cancer other than Kaposi's sarcoma and non Hodgkin's lymphoma in persons with AIDS in Italy. British Journal of Cancer. 1998 Oct;78(7):966-70. 22. Grulich AE, Wan XN, Law MG, Coates M, Kaldor JM. Risk of cancer in people with AIDS. AIDS. 1999 May 7;13(7):839-43. 64 23. Gallagher B, Wang ZY, Schymura MJ, Kahn A, Fordyce EJ. Cancer incidence in New York State acquired immunodeficiency syndrome patients. American Journal of Epidemiology. 2001 Sep 15;154(6):544-56. 24. Phelps RM, Smith DK, Heilig CM, Gardner LI, Carpenter CCJ, Klein RS, et al. Cancer incidence in women with or at risk for HIV. International Journal of Cancer. 2001 Dec 1;94(5):753-7. 25. Grulich AE, Li YM, McDonald A, Correll PKL, Law MG, Kaldor JM. Rates of non-AIDS-defining infection before and cancers in people with HIV after AIDS diagnosis. AIDS. 2002 May 24;16(8):1155-61. 26. Allardice GM, Hole DJ, Brewster DH, Boyd J, Goldberg DJ. Incidence of malignant neoplasms among HIV-infected persons in Scotland. British Journal of Cancer. 2003 Aug 4;89(3):505-7. 27. Del Maso L, Franceschi S, Polsel J, Braga C, Piselli P, Crocetti E, et al. Risk of cancer in persons with AIDS in Italy, 1985-1998. British Journal of Cancer. 2003 Jul 7;89(1):94-100. 28. Burgi A, Brodine S, Wegner S, Milazzo M, Wallace MR, Spooner K, et al. Incidence and risk factors for the occurrence of non-AIDS-defining cancers among human immunodeficiency virus-infected individuals. Cancer. 2005 Oct 1;104(7):1505-11. 29. Newnham A, Harris J, Evans HS, Evans BG, Moller H. The risk of cancer in HIV-infected people in southeast England: a cohort study. British Journal of Cancer. 2005 Jan 17;92(1):194-200. 30. Mbulaiteye SM, Katabira ET, Wabinga H, Parkin DM, Virgo P, Ochai R, et al. Spectrum of cancers among HIV-infected persons in Africa: The Uganda AIDS-cancer registry match study. International Journal of Cancer. 2006 Feb 65 15;118(4):985-90. 31. Goedert JJ, Schairer C, McNeel TS, Hessol NA, Rabkin CS, Engels EA, et al. Risk of breast, ovary, and uterine corpus cancers among 85 268 women with AIDS. British Journal of Cancer. 2006 Sep 4;95(5):642-8. 32. Galceran J, Marcos-Gragera R, Soler M, Romaguera A, Ameijide A, Izquierdo A, et al. Cancer incidence in AIDS patients in Catalonia, Spain. European Journal of Cancer. 2007 Apr;43(6):1085-91. 33. Chaturvedi AK, Madeleine MM, Biggar RJ, Engels EA. Risk of Human Papillomavirus-Associated Cancers Among Persons With AIDS. Journal of the National Cancer Institute. 2009 Aug 19;101(16):1120-30. 34. Birkeland SA, Lokkegaard H, Storm HH. Cancer risk in patients on dialysis and after renal transplantation. Lancet. 2000 May 27;355(9218):1886-7. 35. Kyllönen L , Salmela K, Pukkala E. Cancer incidence kidneytransplanted population. Transpl Int. 2000;13(SUPPL1):394-8. 36. Adami J, Gabel H, Lindelof B, Ekstrom K, Rydh B, Glimelius B, et al. Cancer risk following organ transplantation: a nationwide cohort study in Sweden. British Journal of Cancer. 2003 Oct 6;89(7):1221-7. 66 in a 67 68 69 70 71 4.comentários, críticas e conclusões 5. APÊNDICES Produção científica no período do curso de pós-graduação em nível de mestrado do Centro de Ciências da Saúde pelo aluno Ricardo Ney Oliveira Cobucci sob orientação da Prof Dr. Ana Katherine da Silveira Gonçalves AVALIAÇÃO DA INCIDÊNCIA DO CÂNCER GINECOLÓGICO E DAS LESÕES PRECURSORAS EM PACIENTES PORTADORAS DE HIV .Femina;39(02), fev. 2011. COMPARATIVE INCIDENCE OF CANCER IN HIV- AIDS PATIENTS AND TRANSPLANT RECIPIENTS. Cancer Epidemiology,CANEP-D11-00270R1 (accept) COBUCCI, R. N. O. ; GONCALVES, A. K. S.; LIMA, P.H.M.C ; RODRIGUES, H.M.A.M ; ARAÚJO, C.F.D ; CARVALHO, T.G ; GIRALDO,P.C ; ELEUTÉRIO JR.,J ; AMARAL, R.L.G . Avaliação da Incidência do Câncer Ginecológico e das Lesões Precursoras em Pacientes Portadoras de HIV. In: VIII CONGRESSO DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE DST, IV CONGRESSO BRASILEIRO DE AIDS E I CONGRESSO ALAC/IUSTI LATINO AMERICA, 2011, Curitiba. Anais do VIII CONGRESSO DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE DST, IV 72 CONGRESSO BRASILEIRO DE AIDS E I CONGRESSO ALAC/IUSTI LATINO AMERICA, 2011. . GONCALVES, A. K. S.; COBUCCI, R.N.; RODRIGUES, H.M.A.M ; LIMA, P.H.M.C ; PRUDÊNCIO, T.L.S . INCIDENCE'S EVALUATION OF GYNAECOLOGICAL CANCER AND PRECURSOR LESIONS IN PATIENTS WITH HIV. 2011. 14th World Congress of Cervical Pathology and Colposcopy-IFCPC 6-anexos-moose 73 7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: 1-Manchikanti L, Singh V, Smith HS, Hirsch JA. Evidence-based medicine, systematic reviews, and guidelines in interventional pain management: part 4: observational studies. Pain Physician. 2009 Jan-Feb;12(1):73-108. 2- Halidich AB. Meta-analysis in medical research. Hippokratia. 2010 Dec;14(Suppl 1):29-37. 3- Bernardo WM. Revisão sistematica na prática clinica baseada em evidencia.Femina.2008; Jun 335-43. 4- Organização Mundial da Saúde. WHO cancer control programme. l. 2006: OMS 2006. [Acessado em 15/11/2011]. Disponível em: http://www.who.int/cancer/en 5-Sistema Único de Saúde (SUS). Mortalidade proporcional por grupos de causas - ano 2003. Ministério da Saúde, Brasil, 2006. [Acessado em 15/11/2011]. Disponível em: http://tabnet.datasus.gov.br 6-Frisch M, Biggar RJ, Engels EA, Goedert JJ. Association of cancer with AIDS-related immunosuppression in adults. JAMA. 2001;285(13):1736-745. 7-Gallagher B, Wang Z, Schymura MJ, Kahn A, Fordyce EJ. Cancer incidence in New York State acquired immunodeficiency syndrome patients. Am J Epidemiol. 2001;154(6):544-56. 8-Penn I. Sarcomas in organ allograft recipients. Transplantation. 1995;60(12):1485-491. 74 9-Pham SM, Kormos RL, Landreneau RJ, Kawai A, Gonzalez- Cancel I, Hardesty RL, et al. Solid tumors after heart transplantation: lethality of lung cancer. Ann Thorac Surg. 1995;60(6):1623-626. 10-Stewart T, Tsai SC, Grayson H, Henderson R, Opelz G. Incidence of de-novo breast cancer in women chronically immunosuppressed after organ transplantation. Lancet. 1995;346(8978):796-98. 11-Birkeland SA, Storm HH, Lamm LU, Barlow L, Blohme I, Forsberg B, et al. Cancer risk after renal transplantation in the Nordic countries, 1964-1986. Int J Cancer. 1995;60(2):183-89. 12- Biggar RJ, Kirby KA, Atkinson J, McNeel TS, Engels E. Cancer risk in elderly persons with HIV/AIDS. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004;36(3):86168. 13-Hollenbeak CS, Todd MM, Billingsley EM, Harper G, Dyer AM, Lengerich EJ. Increased incidence of melanoma in renal transplantation recipients. Cancer. 2005;104(9):1962-967. 14- The Cochrane Colaboration[homepage on internet]. Inc.:[update 2011 march]. Avaiable from:http://www.mrcbsu.cam.ac.uk/cochrane/handbook 15-Clarke M.What is so important about systematic review.Acta Psichiatric Scand.2000 Oct;102(4):239-40 16-Bracken MB. Steroids for acute spinal cord injury (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2007. Oxford: Update Software. 17- DiPietro NA. Methods in epidemiology: observational study designs. Pharmacotherapy. 2010 Oct;30(10):973-84. 18-Gunasekara FI, Carter K, Blakely T. Change in income and change in 75 self-rated health: Systematic review of studies using repeated measures to control for confounding bias. Soc Sci Med. 2011 Jan;72(2):193-201. Epub 2010 Nov 20. 19- Gazdar AF, Butel JS, Carbone M. SV40 and human tumours: myth, association or causality? Nat Rev Cancer. 2002;2(12):957-64. 20- Del Valle L, Enam S, Lara C, Miklossy J, Khalili K, Gordon J. Primary central nervous system lymphoma expressing the human neurotropic polyomavirus, JC virus, genome. J Virol. 2004;78(7):3462-469. 21- Delbue S, Pagani E, Guerini FR, Agliardi C, Mancuso R, Borghi E, et al. Distribution, characterization and significance of polyomavirus genomic sequences in tumors of the brain and its covering. J Med Virol. 2005;77(3):447-54. 76 8-ABSTRACT: Background: Studies have found a relationship between decreased immunity and increased incidence of cancer. Methods: A systematic review of observational studies evaluating the incidence of cancer in both organ recipients and people with HIV/AIDS compared with the general population. Eligible studies were searched up to March 2011 in the following databases: Pubmed, Embase, Scielo, Cancerlit and Google scholar. In this study, the Standardized incidence ratios (SIR) of cancer in people with HIV/AIDS and of organ transplant recipients were compared with those found among the general population. Results: Twenty-five studies of transplant and HIV-associated cancer risk, involving 866 776 people with HIV/AIDS or organ recipients and 21 260 new cases of cancer, were included. The risk for development of new cancer cases were higher among people with HIV/AIDS (SIR=4, IC95% 3.78-4.24) and who received organs (SIR=3.28, IC95% 3.06-3.52) when compared with the general population. Conclusion: Similar SIR in both immunocompromised populations suggests that the weakened immune system is responsible for the increased risk of new cases of cancer among these groups. Research investments are needed t develop effective cancer prevention strategies in these populations. Keywords: Neoplasm, Incidence, HIV, Acquired Immunodeficiency Syndrome, Transplants 77
