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Biotransformação
domingo, 10 de abril de 2011
BIOTRANSFORMAÇÃO DOS FARMACOS
A maioria das drogas é metabolizada antes da catabolização no organismo.
Após as reações de metabolização, todos os compostos formados tendem a ser mais hidrossolúveis e com menor atividade biológica.
Objetivo: gerar metabólitos inativos mais polarizados que serão prontamente excretados pelo organismo.
Podem gerar metabólitos potencialmente ativos e/ou tóxicos.
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Eliminação
A eliminação ocorre por dois processos:
Metabolismo: Conversão enzimática de uma substância em
outra dentro do organismo
Eliminação: saída do fármaco do organismo (quimicamente
inalterado ou através de seus metabólitos)
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Biotransformação
Mecanismos enzimáticos complexos que tem como objetivo
inativar compostos endógenos ativos (hormônios, enzimas,
neurotransmissores, etc) e eliminar substâncias estranhas
ao organismo (xenobióticos).
Fármacos
Carcinógenos
Venenos
Pesticidas
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Metabólito
Inativo
FÍGADO
CYP 450
Metabólito
Ativo
Desfechos do processo de biotransformação
I. Término da ação de uma substância
- Detoxificar
- Inativar compostos
II. Facilitar a excreção
- Formar produtos mais polares
- Formar produtos menos lipossolúveis
III. Ativar
- Ativar drogas originalmente inativas
- Alterar perfil farmacocinético
- Formar metabólitos ativos
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Conseqüências do metabolismo de drogas
Droga
Ativo
Inativo
Enzima
Substrato
maioria
Metabólito
Inativo
↓ lipossolúvel
↑ excretada
minoria
Ativo
Tóxico
Não-tóxico
Não-tóxico
Tóxico
Ativo
Igual, menos
ou mais ativo
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REAÇÕES DE FUNCIONALIZAÇÃO DA FASE I
Reações de oxidação, redução, e hidrólise. Introduzem ou expõe um grupo funcional no composto original (aumenta a polaridade da droga) e também um sítio que é utilizado em reações para o metabolismo de fase 2. O metabólito resultante pode ser farmacologicamente inativo, menos ativo ou, às vezes, mais ativo que a molécula original.
Quando o próprio metabólito é a forma ativa, o composto original é denominado pró-­‐droga. domingo, 10 de abril de 2011
REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO DA FASE II  Conjugação ou reações sintéticas em que um grupamento químico (polares e inativos) grande é ligado à molécula.  Isto aumenta a solubilidade em água e facilita a excreção do metabólito.  O sítio para ligação pode decorrer da fase 1 ou a droga pode possuí-­‐lo naturalmente (fármaco susceptível à conjugação).
 Os grupos mais freqüentes envolvidos na formação de conjugados são: glicuronil, sulfato, metil, acetil, glicil, e glutamil.
 Fenômeno de recirculação entero-­‐hepática.
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domingo, 10 de abril de 2011
Reações de Fase I
São catabólicas
As reações de fase I produzem grupos reativos (e.g. OH,
COOH e NH2) que as vezes podem ser mais tóxicos.
Esses grupos reativos servem de ponto de ataque para as
reações de conjugação.
Reações de Fase II
São anabólicas (também conhecidas como reação de
síntese).
Resultam em compostos inativos (exceção: sulfato de
minoxidil).
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Exemplo do ácido acetilsalicílico que por hidrólise é metabolizado a ácido salicílico (que ainda possui atividade farmacológica) e depois é conjugado ao ácido glicurônico ou a glicina, gerando, portanto, dois metabólitos diferentes, que já não apresentam atividade e são mais hidrossolúveis, sendo facilmente excretados pelos rins.
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Exemplos de ativação metabólica
Metabólitos ativos
Ac. Acetilsalicílico → Ác. Salicílico
Diazepam → nordazepam + oxazepam
Metabólitos tóxicos
Isoniazida → Acetominofen
Pró-drogas (originalmente inativas)
cortisona → hidrocortisona
prednisona → predinisolona
paration → paraoxon
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LOCAL DE BIOTRANSFORMAÇÃO  Localizam no =gado, embora todo tecido tenha aFvidade metabólica (natureza enzimáFca).
 Rins, trato gastro-­‐intesFnal, pele e pulmões.
 M e ta b o l i s m o d e p r i m e i ra p a s s a g e m : re d u z significantemente a disponibilidade das drogas.
 Família da enzima citocromo P450 é o principal catalisador das reações de biotransformação (no re]culo endoplasmáFco hepáFco).
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As reações oxidativas são de dois tipos:
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Reações oxidativas não-microssomais
Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase
Etanol
Acetaldeído
Acetato
Xantina oxidase
Hipoxantina → Xantina →
Ác. Úrico
Monoamino oxidase
Metabolismo das catecolaminas e serotonina
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Reações oxidativas microssomais
participação de:
- Citocromo P450
- Ferro
- NAD (dinucleotídeo nicotinamida adenina)
- Flavoproteína
- Oxigênio
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Citocromo P450
- Principal mecanismo para metabolização de produtos
endógenos e xenobióticos.
- Importante fonte de variabilidade inter-individual no
metabolismo de drogas.
- Relacionado a efeitos tóxicos de
determinados fármacos
- Envolvido no mecanismo de
interação entre as drogas.
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Nomenclatura dos Citocromos P450
Exemplo: CYP1A2
CYP1 (família): apresenta homologia > 40% na
seqüência de aminoácidos. Existem 14 famílias
descritas em humanos
CYP1A (subfamília): apresenta homologia > 55%.
Existem 30 subfamílias descritas em humanos
CYP1A2 (enzima específica).
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Exemplos de CYP450
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Ex. formacao de compostos reativos
ACETOMINOFENO
ACETILBENZOQUINONA
CYP 2E1
Acetimidoquinona é uma molécula instável que deve se
reduzir para se estabilizar.
Sua redução é obtida pela oxidação de um outro
composto (GLUTATIONA).
Quando a glutationa se esgota, lipídios da membrana
celular são oxidados, causando lise celular
CITOTOXICIDADE
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FATORES QUE AFETAM A BIOTRANSFORMAÇÃO DOS FÁRMACOS  Fatores gené,cos, ambientais e fisiológicos.
 polimorfismos geneFcamente determinados nas oxidações e conjugações de fármacos.  o uso concomitante de outras drogas.
 a exposição a poluentes ambientais e substâncias químicas industriais.
 doença, o estado clínico e a idade.
Responsáveis pela menor eficácia, prolongamento dos efeitos e toxicidade.
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INDUÇÃO ENZIMÁTICA
 Exposição a certos fármacos e a poluentes industriais que podem levar ao aumento da síntese enzimas envolvidas na biotransformação de drogas.  Centenas de drogas, inclusive analgésicos, anFconvulsivantes, hipoglicemiantes orais, sedaFvos e tranqüilizantes além de hidrocarbonetos da fumaça de cigarro e ingestão crônica e excessiva de etanol esFmulam a sua própria biotransformação e a de outras drogas.
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INDUÇÃO ENZIMÁTICA
Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da droga.
-­‐ Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos.
-­‐ Aumenta a depuração hepática da droga.
-­‐ Diminui a meia-­‐vida sérica da droga.
-­‐ Diminui as concentrações séricas da droga livre e total.
-­‐ Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos.
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CYP 2C19
AMITRIPTILINA
CITALOPRAM
DIAZEPAM
IMIPRAMINA
OMEPRAZOL
FLUOXETINA
FLUVOXAMINA
CIMETIDINA
CETOCONAZOL
CARBAMAZEPINA
RIFAMPICINA
Substrato
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Rifampicina (tratamento da tuberculose)
-Aumenta a atividade da CYP 2C19
-Aumenta a velocidade do metabolismo
do Omeprazol (tratamento de úlcera).
-Aumenta a velocidade de excreção
-Diminui a concentração do Omeprazol
no sangue
Inibidor
Indutor
INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
 Resulta em níveis elevados de fármacos originais, efeitos farmacológicos prolongados e maior incidência de toxicidade da droga.
 Competição entre dois fármacos pelo local ativo da mesma enzima pode diminuir o metabolismo de um desses agentes, dependendo das concentrações relativas de cada substrato e de suas afinidades pela enzima.
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INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
A inibição das enzimas microssomais:
-­‐ Diminui a velocidade de produção de metabólitos.
-­‐ Diminui a depuração total.
-­‐ Aumenta a meia vida da droga no soro.
-­‐ Aumenta as concentrações séricas da droga livre e total.
-­‐ Aumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos.
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INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
Os inibidores clinicamente importantes da biotransformação de drogas incluem:
• Exposição aguda ao etanol.
• Cloranfenicol e alguns outros antibióticos.
• Cimetidina.
• Dissulfiram.
• Propoxifeno.
• Metronidazol.
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CYP 2C9
WARFARINA
IBUPROFENO
FLUCONAZOL
CETOCONAZOL
METRONIDAZOL
ITRACONAZOL
FLUOXETINA
RITONAVIR
FENOBARBITAL
RIFAMPICINA
Substrato
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Fluconazol (tratamento de fungos)
-Diminui a atividade da CYP 2C9
-Diminui a velocidade do
metabolismo do Warfarina
(anticoagulante).
-Diminui a velocidade de excreção
- Aumenta a concentração do
Warfarina no sangue
Inibidor
Indutor
POLIMORFISMO GENÉTICO
 Diferenças genéticas na capacidade da pessoa em metabolizar um determinado fármaco.
 Metabolizadores rápidos e lentos: diferenças fenotípicas na quantidade de drogas excretada através de uma via excretora polimorficamente controlada.
 São herdadas como traço autossômico recessivo.
 Associa-­‐se a grande incidência dos efeitos adversos em uma determinada população.
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POLIMORFISMOS GENÉTICOS
 Variações nas seqüências de DNA que ocorrem na população geral de forma estável
 Freqüência de 1% ou superior (1 a cada 1.250 pb)
 Deleções, mutações, substituições de base única (SNP -­‐ 90%) ou variações no número de seqüências repetidas
 Podem afetar a seqüência de aminoácidos da proteína e alterar a função da mesma
 Podem alterar a expressão e/ou a atividade de sítios de ligação de medicamentos
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Enzima P450
Enzima P450
Exemplos de reações adversas
associadas a alelos variantes das
enzimas P450
CIP1A2
Antipsicóticos – dicinesia tardia
CIP2C9
Varfarina – hemorragia;
Fenitoína – toxicidade hepática;
Tolbutamina – hipoglicemia
CIP2C19
Diazepam – sedação prolongada
CIP2D6
Metoprolol – taquicardia;
Nortriptilina – confusão mental;
Opióides – dependência
CIP3A4
Epidofolotoxinas – leucemia
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Enzimas
metabolizadoras
Frequência do
Fármacos
fenótipo variante metabolizados
responsável pelo
metabolismo lento
Efeito do
polimorfismo
N- acetiltransferase 52% entre
Isoniazida
2
americanos
Hidralazina
brancos
Procainamida
17% de japoneses
Aumento do efeito
Tipurina Smetiltransferase
Aumento do efeito
(toxicidade)
~1 em 300 brancos Mercaptopurina
~1 em 2500
Azatiopurina
asiáticos
Catecol
~25% dos brancos Levodopta
O- metiltransferase
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Aumento do efeito
POLIMORFISMOS GENÉTICOS
Varfarina: Anticoagulante (Prevenção de eventos tromboembólicos) Uso monitorado pelo tempo de protrombina (baixa faixa terapêutica e riscos de complicações)
-­‐ Grande variabilidade na resposta terapêutica (adesão ao tratamento, doenças sistêmicas, interações medicamentosas, dieta, estágio da doença e variações genéticas)
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 DOENÇA:
 Alteração da função hepática normal por qualquer e n f e r m i d a d e p o d e l e v a r a a l t e r a ç õ e s d a biotransformação no fígado.
 IDADE E SEXO:
 Desde o desenvolvimento fetal já é possível detectar taxas de enzimas funcionais.
 Os sistemas enzimáticos de fase I e fase II começam a amadurecer gradativamente depois das duas primeiras semanas de vida, embora o padrão de desenvolvimento seja variável para as diferentes enzimas.
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Idosos: diminuição da massa, fluxo sanguíneo, capacidade enzimática e funcional do fígado diminuição da biotransformação.
M u l h e r e s : m e n o r c a p a c i d a d e d e biotransformação de alguns fármacos (oxidação de estrógenos)
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EXCREÇÃO DOS FÁRMACOS
 As drogas podem ser excretadas por vias incluindo os rins (urina), o trato gastrintestinal (bile e fezes), os pulmões (ar exalado), glândula mamária e suor, sendo as mais comuns a via renal e fecal.
 A pele e o cabelo não são órgãos de excreção, mas servem de depósito para algumas substâncias.
 São eliminados inalterados ou em sua forma metabólica.
domingo, 10 de abril de 2011
Cinética de eliminação de drogas
domingo, 10 de abril de 2011
Cinética de eliminação de drogas
domingo, 10 de abril de 2011
Depuração renal e meia-vida
domingo, 10 de abril de 2011
Filtração glomerular
A filtração glomerular só permite a passagem de moléculas
com PM < 20000. Albumina = 68000
Secreção tubular
Até 20% do fluxo plasmático é filtrado. 80% restante passa
pelo capilares peritubulares. Secreção ativa de ácidos e
bases.
A eliminação de um fármaco mediada por transportadores
pode efetuar a depuração máxima de uma droga.
Penicilina – 80% ligada a ptn plasmática. Velocidade alta de
depuração.
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