INFECÇÃO PELO VÍRUS ZIKA E INFECÇÃO

INFECÇÃO PELO VÍRUS ZIKA E INFECÇÃO FETAL/MICROCEFALIA ASSOCIADA
AO VÍRUS ZIKA
David M. Morens, MD, Office of the Director, National Institute of Allergy and
Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD
Anthony S. Fauci, MD, Chief, Laboratory of Immunoregulation; Director, National
Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD
O Zika é um vírus transmitido por mosquito e intimamente relacionado com os vírus da
dengue, dentro da mesma família taxonômica do vírus da febre amarela. Embora a
maioria das infecções humanas pelo vírus Zika seja assintomática ou tão leve que
possa não ser reconhecida, cerca de 20% das infecções resultam em doenças tipo
dengue com febre, mialgia e erupção cutânea. Sendo há muito tempo um vírus
obscuro de poucas consequências para os humanos, desde 2013 o vírus Zika tem se
disseminado de maneira pandêmica e direcional desde o Sudeste da Ásia até as
Américas do Sul e Central e o Caribe (Fauci, Morens, 2016). Durante essa recente
disseminação pandêmica, o Zika tem sido temporal e geograficamente ligado dentro
de alguns países com o desenvolvimento de microcefalia (WHO, 2016a) e, em outras
localizações, com a síndrome de Guillain-Barré (Ioos, 2014; WHO, 2016a). Como se
sabe relativamente pouco sobre o próprio Zika, a compreensão atual do vírus e suas
características clínicas e patológicas se baseiam em uma combinação de informações
que evoluem rapidamente, mas que são incompletas, além da analogia com os mais
estudados flavivírus, os quais são intimamente relacionados ao Zika.
HISTÓRIA
Descoberto incidentalmente em 1947 durante vigilâncias feitas em mosquitos e
primatas em Uganda (Dick et al, 1952), o Zika permaneceu por muito tempo como um
vírus enzoótico obscuro confinado ao cinturão equatorial através da África e
disseminando-se, em algum momento indeterminado do passado, também para a Ásia
equatorial. O Zika circula de maneira enzoótica entre primatas selvagens e mosquitos
que vivem em árvores e, no passado, causou infrequentes infecções humanas
reconhecidas que “transbordaram” para os humanos. Até recentemente, não tinham
sido descritas complicações teratogênicas ou neurológicas do Zika. Ainda não se sabe
como um vírus enzoótico obscuro que há muito tempo é incapaz de se adaptar à
disseminação para humanos, subitamente, a partir de 2013, mudou completamente
em seu comportamento epidemiológico e sua expressão clínica.
VIROLOGIA
O Zika é um vírus RNA de fita simples e senso-positivo da família Flaviviridae
(“flavivírus”), a qual inclui não apenas muitos vírus transmitidos por artrópodes
(“arbovírus”), mas também muitos não-arbovírus, p. ex., vírus da hepatite C. Os
flavivírus transmitidos por artrópodes incluem 37 vírus transmitidos por mosquitos,
como os vírus da febre amarela, dengue, Oeste do Nilo e encefalite japonesa, além de
12 vírus transmitidos por carrapatos, como os vírus da encefalite transmitida por
carrapato e da febre hemorrágica de Omsk.
As glicoproteínas de superfície do Zika e de outros flavivírus contêm epítopos vírusespecíficos em seus domínios de ligação e fusão, bem como epítopos dos complexos
de flavivírus ou grupos de flavivírus que são compartilhados com outros e, em alguns
casos com todos, flavivírus. Isso tem grande importância para o diagnóstico
sorológico: em lugares onde há circulação de mais de um flavivírus ou onde são
usadas vacinas de flavivírus, as exposições de segunda ordem ou mais que ocorrem
após uma exposição inicial ao flavivírus levam a uma resposta de memória do sistema
imune amnésica. Isso resulta na circulação de anticorpos que são sorologicamente
reativos não apenas aos flavivírus de infecções passadas e atuais, mas também aos
flavivírus a que o indivíduo nunca foi exposto.
ECOLOGIA VIRAL E DO VETOR
Como a maioria dos arbovírus, o Zika existe há muito tempo em reservatórios
silvestres enzoóticos e tem apenas ocasionalmente infectado humanos que entram
nesses ambientes, p. ex., caçadores. Esses reservatórios de arbovírus incluem um ou
mais mosquitos ou carrapatos vetores e um ou mais hospedeiros vertebrados. Na
África, o Zika parece existir em um ciclo enzoótico que inclui primatas selvagens e
mosquitos Aedes africanus. Diferentemente de alguns outros flavivírus como o vírus
do Oeste do Nilo, não foram observados nem pássaros nem mamíferos domésticos
envolvidos no ciclo de reservatórios do Zika. Apesar dos gargalos aparentemente
severos impostos pela necessidade de que o Zika e outros flavivírus se adaptem a
cada 3 semanas em média a um hospedeiro muito diferente no contínuo ciclo de
manutenção vertebrado-mosquito-vertebrado, os estudos filogenéticos sugerem uma
capacidade paradoxal e significativa desses vírus para se adaptarem a novos nichos
ecológicos.
Na atual pandemia no hemisfério ocidental, acredita-se que o Zika seja transmitido em
grande parte pelo mosquito Aedes aegypti, o qual também é o vetor para os vírus da
febre amarela e da dengue, além do alfavírus não relacionado chikungunya. Porém, os
surtos de Zika têm atualmente sido também ligados à transmissão por dois outros
vetores mosquitos relacionados: Aedes hensilli e Aedes albopictus (Duffy e
colaboradores, 2009; Grard e colaboradores, 2014). Como o Aedes albopictus é muito
mais disseminado dentro dos Estados Unidos que o Aedes aegypti, sendo encontrado
em 32 estados (Morens, Fauci, 2014), a capacidade desse vetor para potencialmente
transmitir o Zika é de grande significância, demandando vigilância, agora que o vírus
está sendo introduzido nos Estados Unidos por viajantes.
O Aedes aegypti e o Aedes albopictus são mosquitos peridomésticos que ovipositam
(depositam ovos ou “procriam”) em reservatórios sólidos cheios de água encontrados
em habitações humanas e ao seu redor e em locais de coleta, p. ex., vasos de flores,
latas e garrafas descartadas, pneus de borracha. A amplitude de voo horizontal e
vertical desses mosquitos é limitada. Os riscos de transmissão do Zika e de outros
flavivírus não são generalizados em amplas áreas geográficas e nem especificamente
relacionados com problemas sanitários, de água parada, água estagnada ou
pântanos. Os riscos do Zika vêm de ambientes próximos (geralmente dentro de 15 m)
em que a pessoa vive, trabalha ou brinca e, particularmente, dentro das casas, em
suas varandas e nos jardins próximos das casas. Assim, a compreensão da bionômica
do mosquito vetor é de grande importância para o delineamento de abordagens de
controle e para o aconselhamento sobre a prevenção da infecção pelo Zika.
PATOGÊNESE E HISTÓRIA NATURAL
Relativamente pouco se sabe sobre o vírus Zika, pois, até recentemente, apenas um
punhado de casos humanos tinham sido encontrados. Porém, por analogia com a
dengue e outros flavivírus intimamente relacionados, acredita-se que a infecção por
Zika começa com a “picada” de um mosquito infectado. Ao procurar um pequeno vaso
sanguíneo, um mosquito fêmea pode injetar saliva infectada com Zika em tecidos
pericapilares, infectando as células de Langerhans e outras células dendríticas, as
quais se movem ao longo de canais linfáticos até um linfonodo regional. Dentro do
linfonodo, o vírus se multiplica em grande parte nos macrófagos e monócitos. Após um
período de incubação de vários dias, durante o qual a infecção linfática se dissemina,
episódios de viremia carregam o vírus livre e monócitos infectados pelo vírus por todo
o corpo, causando febre e sintomas clínicos. Os pacientes podem apresentar viremia
por até uma semana, durante o que a cultura viral e a reação em cadeia da polimerase
(PCR) para Zika costumam ser positivas.
Durante a viremia humana, a picada de um mosquito não infectado pode levar à
infecção viral do intestino do mosquito. Após um período de incubação extrínseca de 2
semanas o mosquito, agora com infecção de suas glândulas salivares também, pode
procurar outro repasto de sangue e disseminar o vírus adiante pela injeção da saliva
no próximo humano suscetível que encontrar. Entre o quinto e o sétimo dias de
infecção, a viremia humana começa a desaparecer, resultando na incapacidade de
transmitir o vírus adiante. As infecções humanas pelo Zika têm sido com pouca
frequência relatadas ou suspeitadas como sendo resultantes de acidentes
laboratoriais, doação de sangue e transmissão sexual. O Centers for Disease Control
and Prevention (CDC) recomendou que durante períodos de exposição ao Zika, os
parceiros masculinos de gestantes se abstenham do sexo ou usem preservativos
(Oster et al, 2016). O relato da detecção do vírus Zika vivo na urina e na saliva levou à
especulação sobre a transmissão direta entre pessoas, embora não tenha sido
demonstrado que esse tipo de transmissão ocorra. Como quase qualquer vírus que
cause infecção aguda associada com viremia, presume-se que o Zika possa também
atravessar a placenta para a exposição dos fetos (ver adiante). As evidências in vitro
de que o vírus Zika faz a mediação de potencialização da infecção dependente de
anticorpos, um fenômeno epidemiologicamente ligado à febre hemorrágica da dengue
(Fagbami e colaboradores, 1987; Morens, 1994), tem significado incerto em relação à
circulação do Zika em populações com imunidade significativa à dengue. Até o
momento, não há evidências de doença mais grave por Zika ou de apresentações
clínicas diferentes pelo Zika, em pessoas com imunidade para dengue/flavivírus.
QUADRO CLÍNICO
Os estudos iniciais de vigilância epidemiológica e de desafio em humanos
caracterizaram o Zika como uma doença leve ou inaparente do tipo dengue (i. e., com
febre, injeção conjuntival, um ou mais episódios de erupção cutânea macular ou
maculopapular, dor retro-orbital, dores musculares, artralgias, lombalgia e prostração).
Quando presente, é provável que a erupção cutânea ao redor do primeiro ou segundo
dias de doença seja transitória, macular, mais proeminente na face e com aspecto de
rubor. Uma erupção mais distintiva pode aparecer quando a febre desaparece ou logo
após isso, sendo geralmente de cor rosa, finamente maculopapular e mais
proeminente no tronco que nas extremidades. O fenômeno de Köbner, no qual as
lesões são mais pronunciadas em áreas de pressão ou lesão da pele, é comumente
visto. Embora haja significativa variabilidade entre os indivíduos, as maculopápulas
são tipicamente finas, confluentes e, algumas vezes, indistintas; pode ser difícil
apreciar mesmo pelo toque com a ponta dos dedos; e elas podem facilmente passar
despercebidas em pessoas de pele escura. Pode-se observar a formação de uma
floculação fina, mas nunca uma descamação em camadas ou pedaços, cerca de uma
semana após a doença aguda. Não há enantema. As mialgias são mais observadas
em grupos musculares grandes, como o quadríceps. A dor retro-orbital aos
movimentos dos músculos extraoculares pode ser intensa. A febre é comum, mas não
costuma exceder 40,0°C e pode recorrer em um padrão de “sela” (ou de “corcova de
camelo”) ao redor do quinto dia. Astenia e prostração com duração de vários dias é
comum. Outras queixas comuns incluem anorexia, desconforto gastrintestinal e
paladar alterado ou metálico. Em mais de 60 anos de observação, não foram
observadas nem febre hemorrágica e nem mortes agudas por Zika. Os casos de Zika
diagnosticados nos Estados Unidos devem ser imediatamente notificados às
autoridades de saúde estatais e locais.
DIAGNÓSTICO/DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Em uma “pura” epidemia de Zika, o diagnóstico pode ser confiavelmente feito
clinicamente. Infelizmente, porém, dengue e chikungunya, que causam quadros
clínicos semelhantes e são transmitidos pelas mesmas espécies de mosquito, têm
sido epidêmicas nas Américas, confundindo o diagnóstico clínico específico, incluindo
o diagnóstico em viajantes que retornam para os Estados Unidos e Europa a partir de
regiões de epidemia. Recentemente foram feitas recomendações diagnósticas para
médicos e profissionais de laboratório pelo CDC (CDC, 2016). Durante a doença
aguda, o diagnóstico pode ser feito por isolamento do vírus ou por PCR para Zika,
exames que costumam estar disponíveis apenas em laboratórios de referência,
incluindo os departamentos de saúde do estado ou o CDC. O IgM anti-Zika se
desenvolve durante ou ao final da doença clínica, mas costuma ser inespecífico por
fazer reação cruzada com outros flavivírus e não está amplamente disponível
comercialmente.
Para os pacientes que estão recuperados, o diagnóstico sorológico de Zika ocorrida no
passado recente ou distante pode ser problemático devido à reação cruzada com
outros flavivírus ou vacinas para flavivírus. Embora o alfavírus chikungunya cause uma
doença clínica semelhante e seja transmitido pelo mesmo vetor, ele não faz reação
cruzada sorológica com o Zika. Poliartralgia de pequenas articulações e artralgia
persistente de grandes articulações favorecem um diagnóstico de infecção por um
alfavírus como o chikungunya (Morens, Fauci, 2014) ou, na Austrália, pelo vírus do rio
Ross. Outras doenças febris agudas que entram no diagnóstico diferencial incluem
influenza, leptospirose e, em áreas sem vacinação adequada, sarampo e rubéola. Nos
Estados Unidos, o diagnóstico laboratorial de infecção por Zika deve ser
imediatamente notificado às autoridades de saúde estatais e locais (CDC, 2016).
TRATAMENTO
A base do manejo de pacientes é o repouso no leito e cuidados de suporte. Quando
há co-circulação de múltiplos arbovírus, o diagnóstico viral específico pode ser
importante para prever e evitar/manejar complicações. Por exemplo, na dengue o
ácido acetilsalicílico deve ser evitado para reduzir a possibilidade de complicações
hemorrágicas e os pacientes devem ser monitorados quanto a elevações do
hematócrito indicativas de febre hemorrágica iminente, de modo que se possam
instituir medidas terapêuticas para preservar a vida. Na infecção por chikungunya, os
pacientes devem ser monitorados e manejados para artralgias agudas e para artrite
crônica. O CDC recomenda que, em algumas situações, e particularmente em
gestantes, a febre e a dor devem ser tratadas apenas com paracetamol (Oduyebo e
colaboradores, 2016).
MANEJO DE GESTANTES, MULHERES QUE TENTAM GESTAR E FETOS/BEBÊS
QUE POSSAM TER SIDO EXPOSTOS À INFECÇÃO POR ZIKA
A associação temporal-geográfica no Brasil entre a epidemia de Zika e a
(aparentemente epidêmica) microcefalia (WHO, 2016a) causou alarme disseminado e
declarações de uma “emergência de saúde pública de preocupação internacional” pela
Organização Mundial de Saúde (WHO, 2016b). Em um pequeno mas crescente
número desses bebês com microcefalia ou de fetos abortados foi encontrada a
infecção por Zika ou sequências de RNA do Zika, algumas vezes em tecido neural,
sugerindo fortemente a infecção ativa. Como a teratogenicidade – incluindo a
microcefalia – tem sido associada com muitos diferentes vírus de RNA e de DNA que
causam infecção materna com viremia e cruzamento da placenta pelo vírus, é
plausível uma ligação causal entre Zika e microcefalia.
Curiosamente, porém, muitos outros flavivírus que infectam humanos, incluindo vírus
intimamente relacionados como dengue, que infectaram centenas de milhões de
pessoas e que foram estudados epidemiologicamente em centenas de milhares de
pessoas, apenas raramente foram associados com teratogenicidade significativa (Tsai,
2006). Estudos da patogênese e da história natural do Zika após a infecção fetal são
urgentemente necessários, mas serão difíceis de serem delineados ou conduzidos em
humanos ou animais experimentais. Se for comprovado que a relação causal entre
Zika e microcefalia ocorre com alta incidência, como sugerem os dados preliminares
das autoridades brasileiras, a magnitude do problema também deve ser medida por
estudos epidemiológicos que possam controlar efeitos da incidência basal e de viés
potencial no relato, diagnóstico, uso de ultrassonografia, aplicação de critérios
diagnósticos e outros fatores.
Nas conceituações clássicas de teratogenicidade, acredita-se que o maior risco para o
feto ocorra durante o período de maior desenvolvimento dos órgãos, cerca de 6-14
semanas para o cérebro fetal, e antes do desenvolvimento do sistema imune fetal, de
modo consistente com dados de teratogenicidade para outros vírus que identificam o
período de maior risco como sendo dentro do primeiro trimestre (Fuccillo, Sever,
1973). Porém, a patogênese e história natural da (suspeita) microcefalia pelo Zika
ainda não foram estabelecidas. A relativa ausência de relatos de dano a órgãos fetais
específicos além do cérebro e olho aumentam a possibilidade de que o Zika poderia
causar dano fetal não por alteração teratogênica no desenvolvimento dos órgãos, mas
por meio de encefalite viral agressiva não controlada pelo sistema imune fetal (que
poderia reconhecer o vírus como “parte de si” devido à infecção no primeiro trimestre)
ou por anticorpos antivirais maternos que atravessam a placenta.
Até que estejam disponíveis melhores informações, o CDC recomenda que gestantes
considerem postergar a viagem para locais de circulação do Zika, se possível, e que,
se essas gestantes ou mulheres que estão tentando engravidar tiverem que viajar,
elas devem consultar seu médico antes da viagem e planejar a tomada de precauções
extensivas para evitar a exposição ao mosquito (Oduyebo e colaboradores, 2016).
Com relação à infecção maternal por Zika conhecida ou suspeitada, as mulheres
devem ser avaliadas por seu médico quanto à possível infecção congênita e
acompanhadas ao longo da gestação. As diretrizes para a avaliação e testagem de
lactentes com infecção congênita por Zika, microcefalia associada ao Zika ou
calcificações fetais intracranianas foram recentemente publicadas pelo CDC (Oduyebo
e colaboradores, 2016; Staples e colaboradores, 2016).
PREVENÇÃO
Não há vacina para Zika em fase avançada de desenvolvimento, mas várias
plataformas de vacinas existentes usadas para flavivírus relacionados estão sendo
rapidamente adaptadas ao Zika para acelerar o normalmente longo processo de
desenvolvimento de vacinas. Contudo, uma vacina efetiva para o Zika que poderia ser
aprovada para uso geral ainda deve demorar alguns anos. As melhores medidas
preventivas contra o Zika são sem dúvida telas, ar condicionado, remoção regular do
lixo e remoção dos locais na casa/jardim onde possa ocorrer o acúmulo de água
parada que oferece ao mosquito o local para a procriação, bem como medidas de
proteção pessoal como o uso de repelentes contra insetos e a cobertura da pele com
roupas. Como as informações sobre Zika e a microcefalia associada estão crescendo
rapidamente, espera-se que a compreensão da doença pelo Zika e as recomendações
para os médicos também mudem. Os profissionais de saúde que tratam pacientes
com Zika ou aqueles preocupados com a exposição ao Zika devem frequentemente
consultar as informações atualizadas fornecidas pelo CDC, departamentos de saúde
estatais e locais, sociedades de profissionais e a literatura publicada sobre pesquisas
em medicina e saúde pública.
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