Diabetes e o cérebro

Diabetes e o Cérebro
R3 Carolina Monteguti Feckinghaus
Dra. Rosangela Réa
Curitiba, 22 de novembro de 2013
Plano de aula

Introdução

Histórico

Relações do Diabetes e Cérebro

Relações do Diabetes e Doença de Alzheimer

Mensagens finais
O Brasil ocupa a
4ª posição entre os
países com maior
prevalência de
diabetes.
Prevalência de
DM2 no Brasil:
6,5%
Introdução

As complicações micro e macrovasculares do diabetes estão bem
estabelecidas: nefropatia, neuropatia, retinopatia e doença
cardiovascular.

O impacto do diabetes na função cognitiva não é compreendido em
detalhes.

O DM1 e o DM2 estão associados a declínio na função cognitiva.
Biessels et al. Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review. Lancet
Neurol. 2006.
Introdução

Estudos mostram que pacientes diabéticos tem maior
risco de desenvolver doença de Alzheimer.
Accardi et al. Can Alzheimer disease be a form of type 3 diabetes? Rejuvenation
Res. 2012

80% dos pacientes com doença de Alzheimer tem
alterações no metabolismo da glicose ou diabetes
instalado.
Biessels et al. Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review. Lancet Neurol. 2006.
Histórico

Em 1854 Claude Bernard propôs originalmente que o SNC regulava
o metabolismo da glicose.

Uma punção no assoalho do 4º ventrículo causava hiperglicemia
transitória, que era medida pelos níveis de glicose na urina.

Esse efeito seria mediado pela estimulação autonômica, que
enviaria impulsos para o fígado.
Bernard C. 1854 . Leçons de physiologie expérimentale appliquée à la médecine faites au Collège de France.
Baillère et Fils.Paris, France.296–313.
Histórico

O achado de que a pancreatectomia em cães causava
diabetes, mudou o foco da pesquisa do SNC para as
células pancreáticas.

A descoberta da insulina e do glucagon no começo do
século 20 provou a importância destes hormônios no
metabolismo da glicose.
Diabetes e o cérebro

O SNC integra informações neurais e hormonais que
são geradas como resposta à ingesta alimentar,
regulando a captação de glicose pelo fígado e tecidos
periféricos.

Sabe-se que a capacidade de resposta do SNC é
prejudicada pela obesidade e pelo excesso de ingesta
alimentar.
Pocai, A. et al. Restoration of hypotalamic lipid sensing normalizes energy
and glucose homeostasis in overfed rats. J. Clin. Invest 2006
Diabetes e o cérebro

Porte e colaboradores foram os primeiros a demonstrar o
efeito supressor da insulina sobre o apetite em ratos.

Pessoas obesas, diabéticas ou não, tem resistência à ação
da insulina e hiperinsulinemia compensatória. No entanto,
pacientes obesos tem aumento da ingesta alimentar apesar
da presença da hiperinsulinemia, sugerindo uma resistência à
ação da insulina não somente nos tecidos periféricos mas
também no SNC.
Porte et al. Central Regulation of Energy Homeostasis. The Key Role of Insulin. Diabetes, 2006
Fisiopatologia do diabetes
Conceito moderno:
Integração SNC e
tecidos periféricos
http://www.expertconsultbook.com
Williams online
Diabetes e o
cérebro

Os neurônios chave implicados no controle do metabolismo da
glicose estão localizados no núcleo arqueado, na porção
ventromedial do hipotálamo.

O núcleo arqueado realiza a mediação das ações da insulina,
leptina e ghrelina. Especificamente, os neurônios que liberam proopimelanocortina (POMC) e neuropeptideo Y (NPY), são
necessários para o controle da ingesta calórica, do metabolismo da
glicose e homeostase.
Diabetes e o cérebro

A POMC é um pró-peptídeo multifuncional que é processado em peptídeos
chave nos diferentes tecidos. No cérebro o α-MSH (α-Melanocyte
Stimulating Hormone) regula a ingesta alimentar e a homeostase.
Williams online Figure provided by Dr. Malcolm Low, University of Michigan, Ann Arbor, Mich.
Cone RD: Anatomy and regulation of the central melanocortin system. Nat Neurosci 2005.
Doença de Alzheimer

Corresponde a 50 -70% dos casos de demência.

Os casos de Alzheimer com início tardio podem ser
causados por fatores ambientais e por estilo de vida.
90% dos casos são esporádicos.

Rocchi et al. Causative and susceptibility genes for Alzheimer’s disease: a review. Brain Res.
2003.

A Doença de Alzheimer de início tardio é caracterizada
não somente pelos marcadores neuropatológicos, mas
também por lesões vasculares, hiperglicemia,
hiperinsulinemia, resistência a insulina, intolerância
a glicose, adiposidade, aterosclerose e hipertensão.
Haan, M. N. Therapy Insight: type 2 diabetes mellitus and the risk of late-onset Alzheimer’s
disease. Nat. Clin. Pract. Neurol. 2006.
Janson eta al. Increased risk of type 2 diabetes in Alzheimer Disease. Diabetes. 2004
Doença de Alzheimer

Marcadores neuropatológicos: placas senis (depósitos
de beta-amilóide) e emaranhados neurofibrilares
compostos pela proteína Tau.

É raro haver doença de Alzheimer de causa genética,
até o momento foi descrita mutação autossômica
dominante nos genes que codificam o precursor da
proteína amilóide (APP), presenilina 1 e presenilina 2.
Gotz et al. Amyloid-induced neurofibrillary tangle formation in Alzheimer’s disease. Int. J. Dev.Neurosci. 2004.
Monte, S. Brain Insulin Resistance and Deficiency as Therapeutic Targets in Alzheimer's
Disease. Curr Alzheimer Res. 2012
Diabetes e Doença de Alzheimer

Estudos mostram que pacientes com diabetes tem risco
2 a 3 vezes maior que a população geral de desenvolver
Doença de Alzheimer.
Accardi et al. Can Alzheimer disease be a form of type 3 diabetes? Rejuvenation Res. 2012
Feldman, et al. How does diabetes accelerate Alzheimer
disease pathology? Nature Reviews. 2010
Diabetes e Doença de Alzheimer

Estudos mostram que pacientes com diabetes tem risco
2 a 3 vezes maior que a população geral de desenvolver
Doença de Alzheimer.
Accardi et al. Can Alzheimer disease be a form of type 3 diabetes? Rejuvenation Res. 2012

Estudos com RNM em pacientes idosos com DM2
mostram aumento no risco de desenvolvimento de
atrofia do hipocampo e a gravidade das lesões aumenta
com a duração e evolução do diabetes.
Korf et al. Brain aging in very old men with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006.
Feldman, et al. How does diabetes accelerate Alzheimer
disease pathology? Nature Reviews. 2010
Diabetes e Doença de Alzheimer

Evidências crescentes suportam a teoria de que a
doença de Alzheimer representa uma doença
metabólica, na qual o metabolismo da glicose e a
produção de energia estão comprometidos.
Hoyer S. Glucose metabolism and insulin receptor signal transduction in Alzheimer disease. Eur J
Pharmacol.2004

Diabetes tipo 3 ?

A doença de Alzheimer é caracterizada por resistência
progressiva à ação da insulina no cérebro.
Steen et al. Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling
mechanisms in Alzheimer's disease--is this type 3 diabetes? J Alzheimers Dis. 2005
Monte, S. Brain Insulin Resistance and Deficiency as Therapeutic Targets in Alzheimer's Disease. Curr Alzheimer Res. 2012
Diabetes e Doença de Alzheimer

Hipocampo é a região cerebral que é mais prejudicada
tanto no diabetes como na doença de Alzheimer.
Machida et al. The insyulin regulatory network in adult hippocampus and pancreatic endocrine
system. Stem Cells, 2012

A insulina, o IGF-1 e seus receptores são expressos no
SNC, especialmente em locais envolvidos com funções
cognitivas, como o hipocampo.
Steen et al. Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling
mechanisms in Alzheimer's disease--is this type 3 diabetes? J Alzheimers Dis. 2005
Diabetes e Doença de Alzheimer

A deficiência de insulina observada no DM1 pode contribuir
para que haja déficit cognitivo.

Foi demonstrada atenuação da memória espacial e da
potenciação de longa duração (LTP) após a indução de
diabetes tipo 1 em ratos, com uma injeção intravenosa de
estreptozotocina.

Essas alterações de memória e LTP podem ser prevenidas
com o tratamento com insulina.
Brands, et al. The effects of type 1 diabetes on the cognitive performance.
Diabetes Care. 2005
Diabetes e Doença de Alzheimer

A alteração na secreção de insulina, que acontece no DM2, afeta a
expressão e o metabolismo do beta-amilóide, causando aumento na
sua produção, alteração nas sinapses e morte neuronal.
Li et al. Common pathological processes in Alzheimer disease and type 2 diabetes: a review.
Brain Res. 2007.

O principal componente dos emaranhados neurofibrilares é a
proteína Tau hiperfosforilada.

A hiperfosforilação da proteína Tau é observada em amostras de
necropsias cerebrais de pacientes com DM2.
Liu et al. Brain glucose transporters, O-GlcNAcylation and phosphorylation of tau in diabetes and
Alzheimer disease. J. Neurochem. 2009.
Feldman, et al. How does diabetes accelerate Alzheimer
disease pathology? Nature Reviews. 2010
AGES (produtos de glicação avançada)
Stress oxidativo

O metabolismo anormal da glicose leva a produção de
espécies reativas de oxigênio (ROS) e espécies
reativas de nitrogênio (RNS).

Esses radicais livres promovem peroxidação lipídica e
proteica podendo levar a morte celular. Esse processo
está aumentado em pacientes com Alzheimer e
diabetes.
Pratico, et al. Lipid peroxidation and oxidative imbalance: early functional events in Alzheimer’s
disease. J. Alzheimer’s Dis . 2004
Disfunção mitocondrial

Diabetes e doença de Alzheimer estão associados com disfunção
mitocondrial.

A mitocôndria é essencial para a produção de ATP e manutenção da
homeostase do cálcio, que são necessários para a função neuronal
adequada.

O DM1 e DM2 estão associados com aumento dos níveis de cálcio
intracelular.

Excesso de cálcio na mitocôndria leva a aumento na produção de radicais
livres (ROS).

Nos tecidos cerebrais de pacientes com doença de Alzheimer, há aumento
da concentração de cálcio nos neurônios dos emaranhados neurofibrilares.
Levy, et al. Diabetes mellitus: a disease of abnormal celular calcium metabolism? Am. J Med. 1994
Colesterol e Apoliproproteína E (APOE)

77% das pessoas tem o alelo APOE ε3. 15% tem o alelo
APOE ε4.

O alelo APOE ε4 confere maior risco de desenvolvimento de
doença de Alzheimer, e esse risco pode ser exacerbado pela
presença de diabetes.

A APOE ε4 e beta-amilóide atuam em conjunto na
degeneração neural de camundongos com sintomas
semelhantes a doença de Alzheimer.
Peila, R., et al. Type 2 diabetes, APOE gene, and the risk for dementia and related pathologies.
Diabetes 2002.
Liu et al. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms and therapy.
Nat. Rev. Neurol 2013
Feldman, et al. How does diabetes accelerate Alzheimer
disease pathology? Nature Reviews. 2010
Perspectivas de tratamento
GLP-1 (glucagon-like peptide 1)
A administração de Liraglutide em camundongos resultou
em prevenção de déficits de memória e diminuição de
deposição de beta-amilóide.

Evidências crescentes provam que o GLP-1 tem efeito
neuroprotetor.

McClean, et al. The diabetes drug liraglutide prevents degenerative processes in a mouse
model of Alzheimer's disease. J. Neurosci. 2011
Perspectivas de tratamento
Agonistas do PPAR
(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors)
Estudos
recentes com agonistas do PPAR sugerem que estas
drogas podem prevenir a neurotoxicidade induzida pela
deposição de beta-amilóide nos neurônios do hipocampo.
Estudos
com Rosiglitazona, agonista do PPAR-γ, sugerem que
esta droga utilizada no tratamento do diabetes, pode melhorar o
aprendizado e a memória.
Pipatpiboon, et al. PPARγ agonist improves neuronal insulin receptor function in hippocampus and brain
mitochondria function in rats with insulin resistance induced by long term high-fat diets. Endocrinology 2012.
Perspectivas de tratamento
Inibidores da GSK3 (glicogênio quinase sintase 3)
A
inibição da GSK3 pode inibir a agregação de betaamilóide e a hiperfosforilação da Tau. Pode ser uma
estratégia promissora no tratamento de doenças neurodegenerativas.
Hernández, et al. GSK3: a possible link between beta amyloid peptide and tau
protein. Exp. Neurol. 2011
Mensagens finais

Há mecanismos moleculares e fatores ambientais que
interligam o diabetes e a doença de Alzheimer,
evidenciando como o diabetes pode exacerbar a doença
de Alzheimer e vice-versa.

O entendimento desses mecanismos e suas relações
são fundamentais para o desenvolvimento de novas
drogas e estratégias para a prevenção da Doença de
Alzheimer.