Aula de Patogenese - ICB-USP

Patogênese Viral
Instituto de Ciências Biomédicas
Departamento de Microbiologia
Prof. Dr. Charlotte Marianna Hársi
BMM-280 - 2009
Patogênese Viral
• Como os vírus causam doença no hospedeiro?
• Virulência = capacidade do vírus causar doença
• Envolve um estudo das estratégias de replicação do
vírus; da organização dos tecidos e órgãos afetados;
da resposta imune do hospedeiro.
Virulência viral
• Virulência é a capacidade que um vírus possui em
causar doença no hospedeiro.
• Estirpes virulentas causam doença.
• Estirpes avirulentas ou atenuadas não causam
doença, mas são capazes de infectar organismos.
• A virulência depende:
– do vírus (alguns variantes são mais virulentos que
outros)
– da dose ou carga viral recebida pelo hospedeiro
– da via de inoculação
– da suscetibilidade do hospedeiro
Disseminação Viral - Entrada
• Portas de Entrada =
– Mucosa do sistema
respiratório, digestório,
urinário,
– conjuntiva/córnea
– pele
– Sangue: agulhas, picadas,
transfusão, sexual
A via respiratória é
provavelmente a mais
comum.
From Flint et al Principles of Virology ASM Press
Entrada via trato respiratório
• Área, superfície, do pulmão humano = 140 m2
• Mecanismos de defesa:
– Epitélio mucociliar, (células ciliadas, células que secretam
muco, linfócitos, macrófagos)
– Secreção de IgA
• A transmissão respiratória ocorre por:
– Aerosois - influenza
– Contato direto – rhinovirus
• A infecção pode ser
– localizada – rinovírus
– sistêmica – vírus influenza
– Gobbet cells - liberação de muco
- este pode ser “digerido” pela
neuraminidase do vírus Influenza.
–- Adenovírus se multiplicam em
células da camada basal e rompem
as ligações intercelulares para
passar para o lúmen.
From Flint et al Principles of Virology ASM Press
Células epiteliais e receptores virais.
• Muitos receptores virais são
moléculas de adesão:
– ICAM - 1 para Rhinovírus
– CAR- Coxsackie,AdenovirusReceptor - componente das
“tight junctions”
From Spear: Dev Cell 3:462-464 (2002)
Durante a infecção por adenovírus, um
excesso de proteínas virais é liberado
(fibras). Estas proteínas interagem com
o receptor CAR e rompem as junções
intercelulares, permitindo a liberação
dos novos vírus e disseminação pelo
epitélio.
From Walters et al Cell 110:789-799 (2002)
Entrada via trato alimentar
•
Virus que penetram e se multiplicam no trato alimentar
precisam ser resistentes a variações de pH, ação de
enzimas digestivas e a condições ambientais extremas.
Exemplos de vírus entéricos
Infecções localizadas:
•
•
O epitelio intestinal é recoberto por células polarizadas,
colunares, com microvilosidades. microvilli.
Rotavírus - diarréias
Parece uma excelente barreira, no entanto vírus como
os rotavírus, adenovírus e poliovírus se multiplicam
Coronavírus- diarréias
Norovírus- diarréias
muito bem neste epitélio.
Sistêmicos
Enterovírus - pólio - hepatite A
Reovírus - infecções
respiratórias e entéricas
Adenovírus - infecções
respiratórios, entéricas, renais
celulas M
- carreadoras na via
secretória de IgA por
transcitose.
- Usada por vários
patógenos para a entrada:
reovírus, coronavírus, HIV
(via anal)
From Flint et al Principles of Virology ASM Press
Disseminação viral
•
A infecção pode
ser localizada ou
sistêmica.
•
Sítio primário de
replicação - junto
à porta de entrada
•
Passagem para o
sistema linfático.
•
Passagem para o
sangue - viremia
•
Sítio secundário
de multiplicação órgãos alvo ou
sistêmica, vário
órgãos envolvidos
From Flint et al Principles of
Virology ASM Press
Disseminação hematogênica
Após entrada na corrente sangüínea os vírus se disseminam por via
hematogênica.
•
•
•
Presença de vírus no sangue = viremia
Vírus livres no soro ou dentro de linfócitos.
Os vírus passam do epitélio para o sangue via
sistema linfático.
Viremia
Ativa - produzida pela replicação do vírus
Passiva - causada pela injeção de vírus na
corrente sangüínea.
Figuras:
A - Multiplicação viral (viremia) e resposta
imune por anticorpos
B - Viremia e disseminação para os órgãos alvo
From Flint et al Principles of
Virology ASM Press
Exotoxina viral
•O rotavírus é o principal vírus causador de diarréia em crianças.
•Uma proteína viral, não estrutural, sintetizada durante a multiplicação do vírus, a
NSP4, tem uma ação semelhante a enterotoxinas
•Esta proteína desencadeia uma via de sinalização na mucosa intestinal que leva
à elevação do potencial de Ca2+ que aumenta a secreção de Cloro = diarréia
•Este mecanismo é
diferente daquele causado
por enterotoxinas
bacterianas.
• Numa segunda etapa:
a lise das células em
escova, do epitelio
intestinal, isto é, as
células produtoras de
lactase, levam ao
acúmulo de lactose no
lúmem que é
compensado pela
liberação de água =
diarréia osmótica
Transporte de vírus pelos nervos
-As proteínas motoras (quinesinas e dineínas) fazem
parte do sistema intracelular de transposte de
organelas, caminhando sobre os microtúbulos.
- Este sistema é usado para o transporte de vírus do
citoplasma para o núcleo.
- Vírus herpes são transportados pelos axônios até
atingirem os gânglios nervosos onde permanecem em
latência.
Danos celulares ou teciduais causados
por vírus
• Lise celular
• Apoptose
• Bloqueio da síntese de proteínas celulares, do
transporte pelas membranas
• Despolimerização do citoesqueleto
• Formação de sincícios
• Interrupção do ciclo mitótico
• Transformação celular - proliferação celular
Imunopatologia
• Muitas patologias causadas por vírus são na realidade
conseqüência da resposta imune do hospedeiro.
• Muitas imunopatologias são causadas pela ação de
células T citotóxicas (CD8+ CTL)
• Na infecção pelo vírus da hepatite B, que não é lítico, as
células infectadas são destruídas por células T CD8+,
iniciando o quadro clínico = icterícia.
• Na miocardite por vírus coxsackie B, as perforinas
produzidas por células T CD8 causam a lise celular.
Aumento da patogenia causada por
anticorpos
• Dengue hemorrágica:
– A dengue normalmente é branda ou assintomática.
– 4 sorotipos sem proteção cruzada.
– Numa segunda infecção, anticorpos não específicos (contra
outro sorotipo) se ligam ao novo vírus ou células infectadas
por estes vírus e via receptores Fc facilitam a fagocitose por
monocitos
– Monócitos infectados  liberação de citocinas 
células T  mais citocinas  leva a liberação de plasma e
à hemorragia  choque ou morte
Infecção aguda
Liberação
de vírus
Sintomas
Carga viral
Infecção aguda
Título de anticorpos
Ex: poliomielite
- sarampo, rubéola,
- resfriados, gripe
- hepatite A
Infecção latente ou persistente
Infecção persistente com dois quadros clínicos distintos:
- catapora na infância e herpes-zoster no idoso
Infecção latente com recorrência
- herpes simplex - volta sempre que há queda de resistência
- hepatite C - crônica ativa
Infecção crônica ou lenta
Infecção crônica com altos títulos virais:
- HIV - carga viral alta o tempo todo - AIDS no final
Infecção crônica, de evolução lenta com baixos títulos virais:
- papilomavírus - carcinoma de colo uterino
- HTLV - leucemia