Marcadores Moleculares Análise Genética Forense SNP
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Marcadores Moleculares • RFLP (Restriction fragment length polymorphism) • AFLP (Amplified fragment length polymorphism) SNPs SN s • RAPD (Random amplification of polymorphic DNA) • VNTR (Variable number tandem repeat) • SSRs (Simple Sequence Repeats / Microsatellite) • STR (Short tandem repeat) • SNP (Single nucleotide polymorphism) Felipe R. da Silva • SFP (Single feature polymorphism) Embrapa Recursos Genéticos e Biotecnologia Biologia Computacional MO640A Felipe R. da Silva Unicamp, 1º Sem. 2009 Análise Genética Forense SNP • Polimorfismo devido à mudança de um único nucleotídeo – Polimorfismo = variação de sequência entre indivíduos – Responde pela maior parte da variação genética entre indivíduos – InDels são tratados como SNPs Felipe R. da Silva Biologia Computacional MO640A Unicamp, 1º Sem. 2009 Biologia Computacional MO640A Felipe R. da Silva Frequência Alélica Unicamp, 1º Sem. 2009 Haplótipo • Seleção Natural • combinação de alelos em vários loci que são transmitidos em conjunto • Mutação – conjunto de SNPs (na mesma cromátide) associados • Deriva Genética estatisticamente • Fluxo Gênico AA Felipe R. da Silva Biologia Computacional MO640A Unicamp, 1º Sem. 2009 AT TT GG AG AG AG TG TG TG GC AG AC AG TC ou AC TG TG TG CC AC AC AC TC TC TC Felipe R. da Silva Biologia Computacional MO640A Unicamp, 1º Sem. 2009 1 Ligação Gênicas (Linkage) Desequilíbrio de Ligação • Associaçao não aleatória de alelos entre dois (ou mais) loci Não necessariamente no mesmo cromossomo Felipe R. da Silva Biologia Computacional MO640A Biologia Computacional MO640A Felipe R. da Silva Unicamp, 1º Sem. 2009 Unicamp, 1º Sem. 2009 Aplicações de SNPs • Descoberta de genes e mapeamento • Teste de polimorfismo através de candidatos por associação (correlação) • Estimativa de Risco/Diagonóstico Farmacogenomica Farmacogenom ca • Predição de Resposta • Teste de homogeneidade / desenho experimental • Identificação de função gênica Felipe R. da Silva Biologia Computacional MO640A Unicamp, 1º Sem. 2009 Objetivo: aumento do índice terapêutico Eficácia em um paciente Eficácia: Dose (mg/kg) 0 % pacientes curados com determinada dose Toxicidade: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Efficacy % pacientes i t com efeitos f it colaterais l t i com determinada dose Índice terapêutico – faixa de dose na qual a droga apresenta máxima eficiência e baixa toxicidade . Felipe R. da Silva Biologia Computacional MO640A Unicamp, 1º Sem. 2009 Felipe R. da Silva Biologia Computacional MO640A Unicamp, 1º Sem. 2009 2 Eficácia na população Dose (mg/kg) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Toxicidade em um paciente 9 paciente 1 paciente 2 paciente 3 paciente 4 paciente 5 paciente 6 paciente 7 paciente 8 paciente 9 paciente 10 Dose (mg/kg) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 toxicidade Biologia Computacional MO640A Felipe R. da Silva 1 2 3 4 5 6 7 8 Unicamp, 1º Sem. 2009 Uso da Informação Genética para aumentar o Índice Terapêutico Toxicidade na população Dose (mg/kg) 0 Biologia Computacional MO640A Felipe R. da Silva Unicamp, 1º Sem. 2009 Dose (mg/kg) 0 9 paciente 1 paciente 2 paciente 3 paciente 4 paciente i 5 paciente 6 paciente 7 paciente 8 paciente 9 paciente 10 1 2 3 4 5 6 IT original 7 8 9 paciente 1 paciente 2 paciente 3 paciente 4 paciente 5 paciente 6 Felipe R. da Silva Biologia Computacional MO640A Unicamp, 1º Sem. 2009 Como a Farmacogenômica pode auxiliar na melhora do Índice Terapêutico ? ©2003 Gus Rosania Felipe R. da Silva Índice Terapêutico com Farmacogenômica Biologia Computacional MO640A Unicamp, 1º Sem. 2009 Polimorfismos no Genoma Humano ganho Estratificação de Pacientes • Elimina pacientes que não respondem à droga • Eli Elimina i pacientes i t que têm tê efeitos f it colaterias graves • 255 loci • 24 variantes em >10% indivíduos Terapia Individualizada • Ajusta a dose para o limiar de eficácia, evitando a toxicidade individual. ©2003 Gus Rosania Felipe R. da Silva perda • 39 indivíduos saudáveis não parentes pa e tes Iafrate et al., Nat Genet. 36, 949 (2004) Biologia Computacional MO640A Unicamp, 1º Sem. 2009 Felipe R. da Silva Biologia Computacional MO640A Unicamp, 1º Sem. 2009 3 Encontrando SNPs associados com a resposta Respostas Individuais SNP: single nucleotide polymorphism Patient 1 Good response No response Patient 2 No response Patient 3 Good response response Good Patient 4 No response Patient 5 No response Patient 6 Good Good response response Patient 7 Good response response Good Patient 8 Good response response Good Patient 9 Good response response Patient 10 Good Patient 11 No response Patient 12 No response Felipe R. da Silva Biologia Computacional MO640A Unicamp, 1º Sem. 2009 Felipe R. da Silva ATGCTTCCCTTTTAAA ATTGTTCCCTTTTAAA ATTGTTGCCTTTTAAA ATGGTTGCCTTTTAAA ATAGTTGCCTTTTAAT ATAGTTGCCTTTTAAT ATGATTGCCTTTTAAA ATGATTGGCTTTTAAA ATGTTTCGCTTTTAAA ATGTTTTGCTTTTAAA ATTTTTTGCTTTTAAA ATCTTTTGCTTTTAAA 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14Computacional 15 16 Biologia MO640A Unicamp, 1º Sem. 2009 4
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