Infecção pelo papilomavírus humano durante a gravidez

REvisão
Infecção pelo papilomavírus humano
durante a gravidez: o que há de novo?
Human papillomavirus infection during pregnancy: is there anything new?
Emilia Moreira Jalil 1
Geraldo Duarte 2
Patrícia Pereira dos Santos Melli 3
Silvana Maria Quintana 4
Palavras-chave
Infecções por Papilomavírus
Gravidez
Doenças sexualmente transmissíveis
Keywords
Papillomavirus infections
Pregnancy
Sexually transmitted infections
Resumo
Sabe-se que a infecção pelo papilomavírus humano (HPV) apresenta
ampla distribuição na população, sendo considerada a doença sexualmente transmissível (DST) mais frequente
mundialmente. Sua transmissão ocorre por exposição sexual em cerca de 98% dos casos e seu pico de positividade
é observado entre mulheres na idade reprodutiva, principalmente nos primeiros anos de atividade sexual. Taxas
de prevalência em gestantes variam de 5,5 a 65%, dependendo do meio semiótico utilizado e da população
avaliada. Apesar da possibilidade de as modificações fisiológicas da gravidez interferirem na evolução da infecção
pelo HPV, ainda é controverso se a gravidez provocaria maior vulnerabilidade a essa infecção. As condutas
diagnóstica e terapêutica perante as formas clínica e subclínica da infecção apresentam diferenças entre gestantes
e não gestantes. Uma das complicações mais temidas da transmissão materno-fetal do HPV é a papilomatose da
laringe, doença extremamente grave, mas felizmente rara. A positividade para o HPV nos recém-nascidos parece
ser transitória. A maioria deles elimina o vírus em curto espaço de tempo. Destaca-se que o pré-natal representa
excelente oportunidade de contato entre a mulher e o sistema de saúde, principalmente em populações menos
favorecidas, possibilitando o rastreamento de lesões pré-neoplásicas e das doenças sexualmente transmitidas,
dentre elas a infecção pelo HPV.
Abstract
It is know that human papillomavirus (HPV) infection has high distribution
within the population, being considered the most frequent sexually transmitted disease (STD) worldwide. Its
transmission occurs by sexual exposition in 98% of the cases and its highest positivity occurs in women’s
reproductive age, mainly during the first years of sexual activity. Prevalence rates at pregnancy varies from 5,5
to 65%, depending on the technique used and the studied population. Although pregnancy physiological
modifications can interfere in HPV infection, there are controversies about pregnancy being a cause of more
vulnerability to this infection. The diagnostic and therapeutic approaches to the clinical and subclinical forms
of infection during pregnancy are different compared to those followed in non-pregnant women. One of the
most feared complications of the maternal-fetal transmission is the respiratory papillomatosis, extremely serious,
but fortunately rare. The HPV positivity seems to be transitory in the newborn infants. The majority of them
eliminate the virus within a short period of time. It is worthwhile to mention that antenatal follow-up represents
an opportunity of contact between the woman and the health system, specially in less assisted populations,
making possible the screening of intraepithelial lesions and sexually transmitted diseases, among which is the
HPV infection.
Doutoranda da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP) – Ribeirão Preto (SP), Brasil
Professor titular da FMRP-USP – Ribeirão Preto (SP), Brasil
Médica assistente do Hospital das Clínicas da FMRP-USP – Ribeirão Preto (SP), Brasil
4
Professora doutora da FMRP-USP – Ribeirão Preto (SP), Brasil
1
2
3
Jalil EM, Duarte G, Melli PPS, Quintana SM
Introdução
A infecção pelo papilomavírus humano (HPV) apresenta
ampla distribuição entre a população, sendo considerada a doença sexualmente transmissível (DST) mais frequente em todo o
mundo. Considera-se que 75% da população sexualmente ativa
entrem em contato com um ou mais tipos de HPV durante sua
vida.1 Segundo as estimativas da Organização Mundial da Saúde,
aproximadamente 630 milhões de pessoas estão infectadas pelo
HPV, o que representa uma prevalência mundial de 9 a 13%.
Apesar de ser transitória na maioria dos casos, a infecção
pelo HPV é comum e significativa no grupo de mulheres com
vida sexual ativa. Dados da literatura mostram que o pico de
positividade para essa infecção ocorre em mulheres na idade
reprodutiva, principalmente nos primeiros anos de atividade
sexual.
O conhecimento das características peculiares dessa infecção
durante a gravidez é necessário para uma abordagem adequada,
já que muitas vezes o pré-natal consiste em oportunidade única
de contato entre a mulher e a rede de assistência à saúde. Este
artigo visa a revisar os principais tópicos que envolvem a infecção
pelo HPV durante a gravidez à luz dos conhecimentos atuais.
Foram revisados trabalhos publicados entre 1991 e 2007.
Epidemiologia da infecção pelo HPV
durante a gravidez
Diversos fatores podem influenciar na prevalência e na
incidência da infecção pelo HPV, destacando-se as características da população avaliada e o método diagnóstico utilizado.
Considerando-se essas variáveis, as taxas de prevalência em
gestantes variam de 5,5 a 65% (Tabela 1), conforme divulgado
por Medeiros et al.2 Dados preliminares de um estudo brasileiro
multicêntrico, realizado em seis capitais, mostrou prevalência
de 33,4% no grupo de gestantes.3 Em estudo realizado recentemente avaliando gestantes adolescentes e utilizando técnicas de
Tabela 1 - Prevalência da infecção pelo HPV em gestantes*
Estudo
Bandyopahyay et al., 2003
Pakarian et al., 1994
Puranen et al., 1997
Smith et al., 2004
Tenti et al., 1999
Tseng et al., 1998
Watts et al.,1998
Xiaoping et al., 1998
Xu et al.,1995
Total
*Modificada a partir de Medeiros et al., 2005.
132
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Prevalência (%)
36,8
65,0
39,0
30,0
5,5
22,5
63,0
35,6
53,3
24,3
biologia molecular para diagnóstico, o DNA-HPV foi detectado
em 51,7% das pacientes.4
Segundo dados da literatura, o padrão de redução nas taxas
de infecção pelo HPV com o aumento da idade observado em
mulheres fora do período gestacional foi constatado também
em mulheres grávidas.5
Armbruster-Moraes et al.,6 em estudo que avaliou alterações
citológicas escamosas de origem indeterminada (ASCUS), detectaram o material genético do HPV (DNA-HPV) em 48%
das amostras.
Diversos estudos foram realizados na tentativa de estabelecer se há diferença na prevalência da infecção pelo HPV entre
gestantes e não gestantes, porém os resultados são controversos. Enquanto alguns autores relatam aumento na detecção do
DNA-HPV durante a gravidez,7,8 outros mostram não haver
tal relação.9,10 Recentemente, em um estudo longitudinal, foi
observado que não houve diferença na prevalência da infecção
em mulheres portadoras do vírus da imunodeficiência humana
(HIV) comparando-se as taxas de infecção antes, durante e
depois da gravidez.11
Em relação aos efeitos da influência da idade gestacional sobre
a infecção pelo HPV, também não há consenso na literatura pertinente. Alguns trabalhos demonstraram aumento proporcional
da positividade para o DNA-HPV com a idade gestacional,12
ao passo que outros não detectaram estas diferenças.13 Trabalho
realizado com gestantes e não gestantes não encontrou diferença
na prevalência entre os dois grupos, porém demonstrou redução
significativa da carga viral com a evolução da gravidez.5
Sobre a prevalência da infecção pelos HPVs de alto risco (HRHPVs) separadamente, manteve-se a discrepância nos relatos:
houve trabalhos mostrando aumento desses subtipos virais em
mulheres grávidas8,13 e outros que não identificaram diferença10,11
ou até mesmo redução dos HR-HPVs durante a gestação.9
Já se sabe que a infecção pelo HIV aumenta a prevalência da
infecção pelo HPV e das lesões intraepiteliais (LIE) cervicais. Tal
interação pode ser observada também em gestantes. Um estudo
tailandês realizado em população de gestantes infectadas pelo
HIV identificou infecção pelo HPV em 35,5% das pacientes,14
taxa semelhante à encontrada por Minkoff et al.11 em grande
estudo prospectivo. Em população de gestantes infectadas pelo
HIV acompanhada no Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo,
observou-se que, utilizando a técnica de reação em cadeia da
Polimerase (PCR), 77% delas eram positivas para o HPV.
O uso regular da terapia antiretroviral (TARV) altamente
ativa não foi capaz de induzir a eliminação do HPV nem de
alterar a história das LIE cervicais em mulheres não grávidas.15
Infecção pelo papilomavírus humano durante a gravidez: o que há de novo?
Hipoteticamente, poder-se-ia deduzir que a TARV utilizada
durante a gravidez também não seria capaz de modificar a
história natural da infecção pelo HPV em mulheres grávidas
infectadas pelo HIV. No entanto, não existem estudos específicos
sobre esse tópico.
A infecção pelo HPV durante a gravidez
As modificações fisiológicas da gravidez, incluindo alterações imunológicas, podem interferir na infecção pelo HPV. A
observação clínica mostra aumento das lesões condilomatosas
nesse período tanto no número de mulheres acometidas quanto
no tamanho e quantidade das lesões.16 As condutas diagnóstica
e terapêutica perante as formas clínica e subclínica da infecção
durante a gestação apresentam divergências em relação àquela
seguida em mulheres não grávidas. Vários aspectos da infecção
pelo HPV durante o ciclo gravídico-puerperal permanecem
controversos.
Sugere-se que há maior suscetibilidade a algumas infecções
durante a gravidez. Uma das explicações para esse fato é que
as alterações imunes que ocorrem durante a gravidez tendem
a manter normal a resposta humoral, enquanto suprimem a
imunidade celular, favorecendo principalmente a infecção por
patógenos intracelulares. Outro fator sugerido é a participação
dos hormônios no aumento da replicação do HPV. Como vários
deles estão aumentados durante a gravidez, haveria maior vulnerabilidade à infecção pelo HPV nesse período. Essa hipótese
baseia-se na detecção de receptores para esteroides no genoma
do vírus. Como relatado anteriormente, não houve comprovação
de tais hipóteses em estudos clínicos abordando a influência da
gestação na história da infecção pelo HPV e não há consenso na
literatura sobre esse tópico.
A ocorrência de complicações obstétricas, como abortamento,
ruptura prematura de membranas, prematuridade, corioamnionite, parecem decorrer de condições associadas ao HPV e
não dele propriamente, sendo essencial o tratamento de outras
infecções presentes durante o pré-natal.16
Lesões subclínicas e gravidez
O rastreamento para câncer cervical é realizado rotineiramente durante o pré-natal de acordo com as recomendações
do Ministério da Saúde. Alterações citológicas são detectadas
em cerca de 5% das gestações, casos em que a paciente deve
ser encaminhada para a colposcopia. A realização do exame
colposcópico durante a gravidez é dificultada pelas alterações
que ocorrem no trato genital inferior (deciduose), que podem
confundir profissionais menos experientes com lesões cervicais
de alto grau. Entretanto, essa dificuldade não se torna um empecilho ao uso da técnica.17
Segundo dados de Palle et al.,18 o estudo anatomopatológico
foi negativo para neoplasia intraepitelial em 34% dos casos com
alteração citológica em gestantes, mostrando a importância do
tripé diagnóstico mesmo durante a gravidez (citologia, colposcopia
e histologia). Apesar do receio existente, a realização de biópsias
cervicais já mostrou ser segura durante a gravidez, associada a
um risco muito baixo de sangramento genital.17 Além disso, o
exame colposcópico não associado à biópsia cervical apresenta
um risco significativo de subestimar a severidade da lesão.
A abordagem conservadora das LIE cervicais durante a gravidez está baseada em uma grande coorte, realizada ao longo de
15 anos, que concluiu ser adequado assumir conduta expectante
perante as LIE em gestantes, postergando o tratamento para
o período puerperal.19 O acompanhamento das LIE durante a
gravidez é factível porque existe possibilidade de regressão no
puerpério associada a risco mínimo de progressão para carcinoma
de colo. As taxas de regressão relatadas na literatura variam de
12 a 70%. Portanto, a conduta atual para mulheres grávidas com
LIE cervical é expectante, com acompanhamento colpocitológico
a cada 8 a 12 semanas.16,20 A biópsia cervical pode e deve ser
realizada a fim de se determinar o grau da lesão, podendo ser
repetida caso haja suspeita de progressão.
Lesões clínicas e gravidez
Como referido anteriormente, as lesões HPV-induzidas sofrem
influência das alterações fisiológicas da gestação. Acredita-se
que a imunomodulação e o aumento da vascularização durante a
gestação facilitem o surgimento e exacerbação das lesões condilomatosas.16 Por se tratarem de lesões de alta transmissibilidade,
é recomendado realizar o tratamento dessas lesões habitualmente
antes da 34ª semana de gestação a fim de permitir a cicatrização
adequada do local antes do parto.21
Dentre as possibilidades de controle da infecção pelo HPV, os
tratamentos físicos são preferidos durante o período gestacional.
Podem ser utilizados eletrocauterização, criocauterização, laser de
CO2 e métodos cirúrgicos. O laser de CO2 vem sendo utilizado
com sucesso durante a gestação, permitindo inclusive a abordagem de lesões extensas com efeito estético bastante satisfatório e
sem complicações obstétricas relacionadas à técnica. Para aqueles
que não têm acesso à laserterapia, a destruição das lesões com
bisturi de alta frequência é uma boa alternativa.21
A podofilina, podofilotoxina e 5-fluoracil são contraindicados durante a gestação por seus efeitos embriotóxicos.16
FEMINA | Março 2009 | vol 37 | nº 3
133
Jalil EM, Duarte G, Melli PPS, Quintana SM
O ácido tricloroacético (ATA) não tem sua farmacocinética bem
estabelecida, sendo preterido em relação a outras opções. Não
existem estudos bem controlados sobre o uso do imiquimod em
mulheres grávidas, portanto seu uso também não é recomendado
durante a gestação.
Infecção latente e gravidez
Com o desenvolvimento das técnicas de biologia molecular,
foi possível detectar o DNA do HPV mesmo em mulheres assintomáticas. Diversos estudos foram realizados com o objetivo
de determinar a relação custo-benefício do uso de técnicas de
biologia molecular na detecção do HPV. Atualmente, a Captura
Híbrida II, capaz de detectar 13 HPVs de alto risco (HR-HPV),
tem sido associada à citologia cervical para rastreamento de
lesões pré-malignas em mulheres com mais de 30 anos. O uso
de técnicas de biologia molecular teria o mesmo papel em mulheres grávidas ou não para fins clínicos, mas não modificam as
condutas preconizadas.
Hoje, as técnicas de biologia molecular são utilizadas em
protocolos de pesquisa a fim de se determinar com maior
acurácia a prevalência da infecção pelo HPV em gestantes e a
possibilidade de influência da gestação na positividade para
o vírus. Tem sido relatado que a maioria das gestantes com
infecção pelo HPV apresenta citologia normal, dado que está de
acordo com informações obtidas para a população sexualmente
ativa, da qual 10% é positiva para o HPV, mas não apresenta
alterações citológicas.1
Ainda não está definida a importância do diagnóstico da
infecção latente em gestantes. Aparentemente, são infecções
transitórias e sem maior significado para o desenvolvimento
de doenças na maioria dos casos.9 O papel dessa forma de
infecção para a transmissão vertical, bem como das infecções
subclínicas, ainda não está estabelecido, como será exposto
a seguir.
Tabela 2 - Risco Relativo da Transmissão Materno-fetal do
HPV de acordo com o tipo de parto (vaginal versus cesárea)*
Estudo
RR
IC 95%
valor de p
Bandyopahyay et al., 2003
0,9
0,2-4,3
0,6
Puranen et al., 1997
1,5
0,8-2,6
0,04
Smith et al., 2004
9,3
1,1-73,0
<0,01
Tenti et al., 1999
6,9
0,4-105,0
0,1
Tseng et al., 1998
1,8
0,9-3,5
0,07
Xiaoping et al., 1998
1,5
0,5-3,9
0,3
Xu et al.,1995.
1,6
0,8-3,4
0,6
* Modificada a partir de Medeiros et al., 2005.
(1)
Risco relativo; (2) Intervalo de confiança
134
FEMINA | Março 2009 | vol 37 | nº 3
(1)
(2)
Transmissão vertical
Sabe-se que a complicação mais temida decorrente da transmissão materno-fetal do HPV é a papilomatose de laringe (PL),
lesão extremamente grave, mas felizmente rara. Sua incidência
é de 2 a 43 casos em 1 milhão de crianças. Ao avaliar mulheres
que apresentavam história de condilomatose durante a gestação,
Silverberg et al.22 detectaram risco de 6,9 casos em 1.000 nascidos vivos. Esse estudo identificou a presença de condilomatose
durante a gestação como o principal fator de risco associado à PL,
aumentando o risco cerca de 230 vezes. A duração do trabalho
de parto maior do que dez horas foi associada a maior risco de
PL, porém de maneira bem menos significativa. Vale destacar
que a cesárea não alterou o risco para a PL quando comparada
ao parto vaginal.
Em meta-análise sobre a transmissão vertical do HPV, foram
observadas taxas de infecção mais baixas com a cesariana em
relação ao parto vaginal (Tabela 2). Entretanto, a cesárea não foi
capaz de proteger o recém-nascido (RN) da contaminação, não
sendo recomendada para esta finalidade.2 A via de parto continua
dependente das condições obstétricas, sendo indicada a cesárea
somente nos casos de grandes condilomas com obstrução do
canal de parto ou risco de hemorragia catastrófica.
Diversos estudos avaliaram a infecção pelo HPV em RNs
nos primeiros dias de vida. As taxas variaram de 1,6 a 73%. Em
meta-análise realizada por Medeiros et al.2, o risco relativo de
infecção dos RNs de mães positivas para o HPV variou significativamente (Tabela 3). Muitos autores têm questionado se essas
altas taxas refletem realmente infecção ou apenas contaminação
dos RNs.23 Independentemente dessa questão, a positividade
para o HPV nos neonatos parece ser transitória, e a maioria dos
RNs elimina o vírus em pouco tempo.24
A detecção do DNA-HPV no líquido amniótico, nas membranas
fetais e no material trofoblástico é variável. A confirmação de tais
resultados seria útil na determinação das vias de contaminação
Tabela 3 - Risco de transmissão materno-fetal do HPV*
Estudo
Bandyopahyay et al., 2003
Pakarian et al., 1994
Puranen et al., 1997
Smith et al., 2004
Tenti et al., 1999
Tseng et al., 1998
Watts et al.,1998
Xiaoping et al., 1998
Xu et al.,1995
RR(1)
2,5
1,8
8,2
4,6
40,8
42,2
0,3
40,8
12,2
* Modificada a partir de Medeiros et al., 2005.
(1)
Risco relativo; (2) Intervalo de confiança.
IC 95%(2)
0,9-6,7
0,6-5,2
3,7-17,0
1,2-18,4
24,5-6803,0
13,0-132,0
0,08-1,4
2,5-667,0
1,8-81,0
valor de p
0,1
0,3
<0,001
0,01
<0,001
<0,001
0,2
<0,001
<0,001
Infecção pelo papilomavírus humano durante a gravidez: o que há de novo?
pelo HPV, sendo identificado se a infecção ocorreria apenas no
canal de parto ou também durante a vida intrauterina, seja via
ascendente, seja transplacentária.
Segundo dados atuais da literatura, o HPV não tem transmissão hematogênica, pois não faz viremia. Além disso, o vírus
não é excretado no leite, não sendo possível sua transmissão
através da amamentação.
Conclusões
A gestação apresenta peculiaridades em relação à infecção
pelo HPV, refletindo-se nas diferenças no manejo da gestante
em comparação à não-gestante. A observação clínica favorece a
hipótese de que há aumento na frequência de lesões HPV-induzidas
durante a gravidez, o que não é consenso na literatura.
O pré-natal representa uma oportunidade de contato entre
o sistema de saúde e a mulher, principalmente em populações
menos favorecidas. O rastreamento de lesões pré-neoplásicas
e das DST é essencial para a quebra no ciclo de disseminação
dessas doenças.
Mesmo com todos os avanços obtidos, existem lacunas do
conhecimento acerca da infecção pelo HPV durante a gravidez
que necessitam de esclarecimento como, por exemplo, o papel
da infecção latente para a transmissão vertical. Faz-se necessária
a realização de mais estudos abordando o tema a fim de esclarecer
aspectos ainda controversos dessa infecção no ciclo gravídicopuerperal. Com o emergir de novos conhecimentos, as condutas
atualmente estabelecidas podem ser modificadas com vistas a
melhorar o bem-estar da mulher durante a gestação e minimizar
seus riscos durante e após a gravidez.
Leituras suplementares
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