Florentino Mendes

Anestesia, imunomodulação e
recorrência de câncer. Quais as
evidências atuais?
Essa apresentação é isenta de conflitos de interesse.
Florentino Mendes
[email protected]
Câncer, sistema Imune e Anestesia
•
Imunovigilância:
Ø
Células tumorais reconhecidas são eliminadas.
•
Imunorresistência:
•
Imunotolerância:
•
Imunoseleção.
•
Imunossupressão.
J Allergy Clin Immunol 2010;125:S272-83.
Câncer e Anestesia
Tumor primário
Proliferação
angiogênese
Invasão
separação
Linfáticos
Veias
Capilares
Extravasamento
Aderência a
parede de vasos
Parada órgãos
Êmbolos/circulação
Interação com linfócitos,
plaquetas e outros
componentes do sangue
Transporte
Metástases
Condições
Microambiente
Proliferação
Angiogênese
BJA 2010;105:106-115.
Sistema Imunológico
Barreiras - (pele e mucosas).
Inata
(natural)
Cél. fagocíticas (neutrófilos, monócitos e macrófagos).
Cél. Liberam mediadores inflamatórios (basófilos, mastócitos
e eusinófilos).
Cél. Natural Killer – NK.
Adquirida
Linfócitos B
Linfócitos T
Complemento.
Proteínas de fase aguda.
Citocinas.
(Antígeno,Imunoglobulinas,
citocinas)
Goldman’s Cecil Medicine, 24Th Ed, 2012, p. 214-221.
Resposta Imunológica - Inata
Natural Killer
Receptor
ativador
Natural Killer
Receptor
inibitório
Sem
ataque
Molécula
Ubíquo
Morte
MHC
classe I
Perfurina
Granzimas
Célula normal
Célula anormal – falta moléculas MHC classe I
NEJM 2000;343:37-49.
Resposta Imunológica - Inata
TAs
NEJM 2008;358:2704-2715.
Sistema Imunológico
Citocinas
IL-1
Sintetizada monócitos e leucócitos.
Meia vida de 6 min. Ativa neutrófilos. Prot. C
FNT-α
Sintetizada monócitos, macrófagos e céls. T. Meia vida > 20min
(endotoxinas, LPS). Síntese induzida por IL-1. Prot. C
IL-6
Síntese induzida por FNT-α e IL-1. Pode ser detectada por dez
dias. Prot. C
IL-8
Monócitos, leucócitos, cél. Endoteliais. Responde FNT-α e IL-1.
Ativa ataque de leucócitos.
IL-10
Suprime profundamente a ativação de macrófagos. Inibe a
secreção de citocinas pelos mesmos.
IL-13
Inibe a ativação de macrófagos.
Br J Anaesth 2009; 102: 453–462.
Resposta Imunológica
LESÃO
KERATINÓCITOS
Vasodilatadores
Vasculatura
Sensibilização
nociceptores
Terminais nervosos
Nature 2010;1-10. Published online. Oct,14.
Resposta Imunológica
Fundamentals of Inflammation, 2010, p.1-456.
Câncer – Cirurgia Metástases
Manipulação do tumor.
2.Regulação angiogênese
1.
(angiostatina, endostatina)
.
Fator de crescimento tumoral.
4.Resposta inflamatória
.
5.Supressão da imunidade celular.
3.
(imunossupressão)
Ann Surg Oncol 2003,10:972-992.
Câncer e Anestesia
A imunidade celular
Não erradica o tumor primário.
Pode eliminar a doença residual..
BJA 2010;105:106-115.
Câncer - Metástases
Cél. tumorais
Imunossensíveis
Imunorresistênci
a
BJA 2010;105:106-115.
Câncer – Cirurgia - Metástases
Células NK
Reconhecem e lisam células
(Antígeno de superfície).
Primeira linha defesa contra tumores.
Primeira linha defesa contra metástases.
Anesth Analg 2010;110:1524-1526.
Câncer e Anestesia
Célula tumorais produzem PG – Mecanismo
para evitar a resposta celular do hospedeiro.
Inibidores de COX-2 têm efeito antitumoral.
Câncer mama COX-2.
BJA 2010;105:106-115.
Câncer – Cirurgia - Metástases
Mastectomia
Coorte, retrospectivo, N = 319. Câncer de mama.
Cetorolaco dose única antes da cirurgia.
Seguimento de 4,5 anos.
Recorrência (6%) X (17%) controle.
Anesth Analg 2010;110:1630-1643.
Câncer e Anestesia
Lidocaina - concentrações clínicas
inibem a proliferação tumoral.
Inibe a habilidade invasiva da célula
cancerígena.
Ropivacaina - suprime o crescimento
de células neoplásicas
BJA 2010;105:106-115.
Imunossupressão - Anestesia
Órgãos linfoides. Fibras simpáticas.
Suprimem / Inibem a resposta imune.
Ø
Agonistas adrenérgicos.
Ø
↑ Cortisol.
Bloqueio com Anestésico Local.
Curr Opin Anaesthesiol 2001;14:685-691.
Imunossupressão - Anestesia
Prostatectomia Radical
Coorte retrospectivo, seguimento 2,8 a 12,8 a, PSA
N
Geral opióides
Peridural + Geral
Risco de Recorrência
123
103
↓ 57% (IC95% 17-78%)
Anesthesiology 2008; 109:180–187.
Câncer – Cirurgia - Metástases
Prostatectomia radical, retrospectivo, N = 261.
AG + Peridural torácica X AG + Cetorolaco-Morfina
Sem diferença:
Recorrência bioquímica câncer.
Sobrevivência câncer.
Sobrevida.
Anesthesiology 2010;113;570-576.
Câncer – Cirurgia - Metástases
Opioides
Estimulam angiogênese (COX-2).
PGE2
Receptores µ3, expressos imunócitos, regulam
atividade NK.
Receptores µ3 expressos células tumorais.
Anesth Analg 2010;110:1524-1526.
Câncer e Anestesia
Existe associação entre
transfusões alogênicas de
sangue e câncer.
(
Blood Rev 2007; 21: 327–48.
J Surg Res 2011; 166:275–259.
Resposta Inflamatória - Crônica
Resposta Vascular
Resposta Tecidual
Células
plasma
Anticorpo
Fibroblasto
Tr
an
s
mi
gr
aç
ão
Linfócito
Macrófago
Liberação de quimiocinas e fator ativador
de linfócitos, monócitos e macrófagos.
Colágeno
Fundamentals of Inflammation, 2010, p.1-456.
Endotélio
Início
Invasão - Proliferação
Ativação
Células endoteliais
Macrófagos
Mastócitos,
Fibroblastos
Produção/Liberação
Citocinas
Quimiocinas
FVDE
Fatores Angiogênicos
•
•
•
•
•
FVCE – Fator vascular crescimento do endotélio
FCP – Fator de crescimento plaquetário
FCF – Fator de crescimento fibroblasto
FNT-α – Fator de necrose tumoral
Adenosina
Diferenciação - Maturação
Formação do
tubo
Dissociação da
junção das células
endoteliais
Digestão proteolítica
da membrana basal
Restauração da
junção endotelial
Deposição da
Membrana basal
Migração e
proliferação
celular
Fatores Angiostáticos
•
•
•
•
•
Endostatina
Angiostatina
Angiopoietina-2
IFN-γ (interferon gamma)
Óxido nítrico
Dauphinee SM, Karsan A. Endothelial Dysfunction and Inflammation. 2010,1-243.
Resposta Imunológica - Inata
J. Leukoc. Biol. 2009; 86:1065–1073.
Câncer e Anestesia
Metanálise, N = 185, 5 ECR
Anestesia: Espinal X Geral
Ø
Sem influência na função de linfócitos
NK.
( Of Clinical Anesthesia 2012;24:3-7.
Journal
Resposta Imune Transoperatória
Alteram ou suprimem a resposta
imune após cirurgia.
Medo, ↑estresse, trauma tecidual,
hipotermia, sangramento e
transfusão, ↑cortisol e
catecolaminas, hiperglicemia.
Curr Opin Anaesthesiol 2006;19:423–428.