toxina botulínica no tratamento da fissura anal crónica

Rev Port Coloproct. 2010; 7(2): 54-59
Artigo Original
Original Article
TOXINA BOTULÍNICA NO
TRATAMENTO DA FISSURA
ANAL CRÓNICA: ANÁLISE
RETROSPECTIVA DE 93 CASOS
Resumo
B. ARROJA1
M. CANHOTO1
C. GONÇALVES1
F. SILVA1
I. COTRIM1
H. VASCONCELOS1
(1)Serviço de Gastrenterologia,
Hospital de Santo André EPE, Leiria
Correspondência
Bruno Arroja
Hospital de Santo André EPE, Serviço de
Gastrenterologia
Rua das Olhalvas – Pousos
2410 – 197 Leiria, Portugal
Contacto hospitalar: 244 817 000
Contacto pessoal: 91 9917216
E-mail: [email protected]
54
Introdução: A fissura anal crónica é uma patologia frequente em doentes
jovens e responsável por morbilidade significativa. Várias terapêuticas
médicas têm sido administradas nestes doentes, ainda que um número
significativo dos pacientes venha a necessitar de esfincterotomia cirúrgica
em última instância. A injecção intra-esfincteriana de toxina botulínica A
tem sido utilizada nos últimos 20 anos no tratamento de fissura anal crónica, exercendo uma desinervação química transitória permitindo assim um
relaxamento da musculatura esfincteriana anal com consequente cicatrização.
Material e Métodos: estudo retrospectivo observacional de uma coorte
de 93 doentes com fissura anal crónica tratados com toxina botulínica A
(Botox®) entre 1 de Janeiro 2006 e 30 de Junho de 2009 numa Unidade de
Gastrenterologia. O objectivo primário foi determinar a eficácia desta técnica na cicatrização da fissura anal crónica.
Resultados: 93 doentes com 46% do sexo masculino, média de idades de
47.4 anos. Após injecção de Botox® 58% dos doentes apresentaram cicatrização da fissura anal aos 3 meses. Dez doentes apresentaram recidiva
após cicatrização inicial. Foram referenciados a consulta de cirurgia 45
doentes (35 refractários + 10 recidivantes). Não se registaram complicações após a terapêutica.
Conclusões: a toxina botulínica A é uma arma terapêutica eficaz, segura e
com boa relação custo-benefício no tratamento da fissura anal crónica.
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Abstract
Background: Chronic anal fissure is a frequent disabling condition afflicting
otherwise healthy young individuals. Several conservative therapies have been
used to treat it although a significant percentage of patients will end up still
needing surgery. For the past 20 years, this condition has been treated with
botulinum toxin A which provides a transient chemical sphincterotomy
enabling anal fissure healing.
Patients and Methods: A retrospective observational cohort study of 93
patients with chronic anal fissure treated with botulinum toxin A (Botox®) in a
Gastroenterology Department between January/2006 and June/2009.
Primary outcome was to evaluate the efficacy of this therapeutic technique in
healing chronic anal fissures.
Results: 93 patients (46% males) with mean age 47.4 years-old. After injection
58% patients had fissure healing at 3 months. Ten of these patients had a
recurrence afterwards. Forty-five patients (35 refractory plus 10 recurrences)
were referred for surgical consultation. There were no complications recorded.
Conclusions: Botulinum toxin A is a safe and cost-efficient technique in the
treatment of chronic anal fissure.
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Introdução
A fissura anal constitui uma laceração do canal anal
estendendo-se da linha dentada até à margem anal.
Trata-se de uma patologia frequente e responsável por
elevada morbilidade em indivíduos jovens e geralmente
saudáveis (1,2).
Os sintomas típicos são a proctalgia e rectorragia associadas à defecação, muitas vezes a acompanhar casos de
obstipação. A dor da fissura anal consiste habitualmente
numa sensação de rasgadura/queimadura com intensidade e duração variáveis, que na maioria das vezes desaparece progressivamente para em seguida surgir noutro
acto defecatório (2). São mais comuns na comissura posterior, provavelmente por esta ser uma zona de menor
irrigação sanguínea e portanto mais predisposta a
ulceração com cicatrização difícil. Um aumento da tonicidade do esfíncter anal interno estará igualmente na
base da patogénese desta condição. Julga-se que a
redução da pressão anal através de esfincterotomia
melhore o aporte sanguíneo à anoderme facilitando
consequentemente a cicatrização da fissura (1-5).
Estão descritas múltiplas opções terapêuticas no tratamento da fissura anal crónica: anestésicos e corticóides
tópicos, bloqueadores dos canais de cálcio em formulação oral ou tópica, pomadas de nitroglicerina, toxina
botulínica A (TB-A), dilatação anal ou esfincterotomia
lateral interna aberta ou fechada. Esta última tem sido
considerada o “gold standard” terapêutico e nenhuma
das restantes opções validadas apresenta uma maior
eficácia do que a cirurgia (2-7). Por outro lado, a cirurgia é
aquela com maior morbilidade e risco de complicações
a longo prazo, sendo a incontinência fecal a mais temida (2-4,8).
Desde 1989 que se encontra aprovado um método de
desinervação química transitória do esfíncter anal mediante o uso de toxina botulínica A (TB-A), disponível sob
várias formulações com resultados similares (1,5,9-12). O
modo de actuação deste fármaco consiste na inibição
da libertação de acetilcolina e noradrenalina no terminal nervoso pré-sináptico da junção muscular bloqueando a neurotransmissão (1,13).
A TB-A tem muito poucos efeitos laterais indesejáveis.
Foram descritos casos de incontinência para gases (até
14%) e/ou fezes (até 7%), geralmente transitória. Mais
raramente poderão ocorrer hematomas, prolapso
hemorroidário, epididimite, inflamação aguda local,
trombose perianal (1-7,10,14-16).
Estão reportadas na literatura taxas de cicatrização com
TB-A entre 50-75% ao fim de um ano (8,10,15,17) e 47% ao
final de 3 anos (18), existindo variabilidade entre os estudos conforme o número de doentes incluídos, dosagem
de TB-A, local de injecção e a duração da vigilância após
a administração da toxina. Aparentemente existe uma
tendência para a recidiva da patologia ao longo do
tempo nos estudos referidos, e esta tendência parece
acentuar-se em doentes que apresentem uma maior
duração dos sintomas e/ou alterações marcadas nos
estudos manométricos das pressões anais (18).
Adicionalmente, alguns estudos constataram que apesar de não se obter uma cicatrização completa do leito
fissural, pode ocorrer uma melhoria clínica significativa
em 8-12% dos doentes submetidos a tratamento com
TB-A (7,17).
Infelizmente existem poucos estudos prospectivos randomizados comparando as diferentes modalidades terapêuticas entre si (2,4,19-23).
Outros trabalhos demonstraram superioridade, equivalência ou até inferioridade da TB-A face à pomada de
nitroglicerina (NTG) (15,19). É de referir que até 20% de
doentes no grupo da NTG apresentaram queixas de
cefaleias o que é um factor limitativo importante desta
modalidade terapêutica (15,17,21-24).
Material e Métodos
Através da consulta do processo clínico procedeu-se à
colheita dos dados referentes aos doentes a quem foi
administrada TB-A (Botox®) para tratamento de fissura
anal crónica no período de tempo compreendido entre
1 de Janeiro de 2006 e 30 de Junho de 2009. Nos casos
em que se verificou escassez de dados no processo clínico (nomeadamente no “follow-up” dos doentes), recorreu-se a entrevista telefónica.
O diagnóstico de fissura anal crónica consistiu na
existência de sintomas (dor lancinante aguda na defecação, prurido anal e rectorragia) com mais de 2 meses
de duração e confirmação por exame objectivo proctológico de critérios morfológicos que caracterizam esta
patologia, nomeadamente a presença de marisca sentinela, papila anal hipertrófica e espasmo anal.
Critérios de inclusão: fissura não complicada (inexistência de abcesso, fístula ou neoplasia do canal anal);
ausência de doença inflamatória intestinal associada;
presença de sintomas (dor, rectorragia, prurido, ardor).
Os doentes foram devidamente informados sobre o
modo de actuação bem como de possíveis efeitos laterais decorrentes desta terapêutica e assinaram declaração de consentimento informado previamente à
administração de TB-A.
Tratamento
Diluiu-se TB-A (Botox®, Allergan, Irvine, Califórnia) em
NaCl numa concentração de 50 U/ml. Com o doente em
posição geno-peitoral ou em decúbito lateral esquerdo,
palpou-se o esfíncter anal interno injectando-se o produto com uma agulha 27-G. Cada doente recebeu 0.4
mL de solução contendo TB-A (total de 20U) administrada em 2 injecções equitativas (0.2 mL) às 3 e 9 horas do
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esfíncter anal interno. Não foi necessária sedação ou
analgesia. Os doentes com queixas de obstipação foram
concomitantemente medicados com terapêutica laxante. Nenhum dos doentes tratados com Botox® manteve aplicação de pomadas tópicas após a injecção
intra-esfincteriana
Desenho do Estudo e Objectivos
Retrospectivo, observacional, descritivo, não interventivo.
Objectivo primário: determinar a eficácia da TB-A no
tratamento da fissura anal crónica, definida como cicatrização completa da fissura aos 3 meses após a
injecção de TB-A. Definiu-se melhoria parcial como a
ausência de sintomas aos 3 meses, mas com
manutenção de fissura não cicatrizada.
Objectivos secundários: caracterizar os doentes com fissura anal e o acompanhamento prestado a estes
doentes.
recorrerem ao Serviço de Gastrenterologia em caso de
dúvidas/complicações durante e após o período de
acompanhamento.
Os doentes com cicatrização aos 3 meses tiveram alta
da consulta. Alguns destes doentes vieram a apresentar
recorrência das queixas com confirmação de recidiva
pelo que foram enviados a consulta de cirurgia proctológica. Aqueles que ao final de 3 meses mantiveram
sintomatologia e ausência de cicatrização foram igualmente referenciados à consulta de cirurgia. Esta consulta foi efectuada num prazo máximo de 3 meses após a
sua solicitação, tendo os doentes sido medicados com
manipulado de nitroglicerina 0.2% ou pomadas de
chinchocaína e/ou corticóides durante este período.
Estatística
Utilizou-se folha de cálculo Excel para inserção de dados
e análise estatística.
Acompanhamento
Resultados
Procedeu-se a avaliação clínica pós-terapêutica aos 3
meses.
Não se efectuaram segundas administrações de TB-A.
Foi oferecida a possibilidade, a todos os pacientes, de
Entre 1 de Janeiro de 2006 e 30 de Junho de 2009 foram
submetidos a terapêutica com TB-A 93 doentes com fissura anal crónica, sendo 46% do sexo masculino, com
média de idades de 47.4 anos (Quadro I).
Quadro I - Caracterização dos doentes incluídos.
n
Género (masculino)
Sintomatologia clínica
Proctalgia
Hematoquésia
Prurido anal
Corrimento anal
Duração das queixas
< 3 meses
>3 e < 6 meses
>6 e < 12 meses
> 12 meses
Localização da Fissura
Comissura posterior
Comissura anterior
Referenciação à consulta de Proctologia
Medicina Geral e Familiar
Serviço de Urgência
Gastrenterologia Geral
Cirurgia Geral
Medicina Interna
Terapêuticas prévias efectuadas
Manipulado de NTG
Outras pomadas proctológicas*
Esfincterotomia lateral interna
Toxina Botulínica A
*Chinchocaína, lidocaína, corticóides
56
%
43
46,2
91
69
11
9
97,8
74,2
11,8
9,7
16
20
33
24
17,2
21,5
35,5
25,8
74
19
79,6
20,4
52
15
14
11
1
55,9
16,1
15
11,8
1,1
63
48
5
1
67,7
51,6
4,7
1,1
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A referenciação à consulta de Proctologia foi efectuada
em 56% dos casos pelo médico de família.
As queixas mais frequentes foram a proctalgia (98%) e
rectorragia (74%). A maioria das fissuras foi descrita na
comissura posterior (79.6%).
Previamente à terapêutica com TB-A, aproximadamente
85% dos doentes haviam sido submetidos a outro tipo
de abordagens terapêuticas. Sessenta e oito por cento
dos doentes haviam efectuado formulações tópicas de
nitroglicerina a 0.2% e 52% haviam aplicado outras
pomadas proctológicas (corticóides, chinchocaína).
Cerca de 57% realizaram combinações terapêuticas. Do
total de doentes, cinco apresentavam antecedentes
prévios de esfincterotomia lateral interna por fissura
anal.
A TB-A foi eficaz na cicatrização das fissuras anais aos 3
meses em 58% dos casos, com melhoria parcial a ser
registada em 3% dos doentes (Figura 1). Após os 3
meses, 10 doentes inicialmente respondedores apresentaram recidiva. Foram referenciados a consulta de
cirurgia 36 doentes com fissuras refractárias e 10
doentes com fissuras recidivantes sintomáticas perfazendo um total de 46 doentes. Destes, 10 não necessitaram de cirurgia por se verificar cicatrização da fissura
à data desta consulta e outros 3 faltaram à consulta e
não foi possível obter dados do “follow-up” por entrevista telefónica (Quadro II).
Quadro II - Evolução dos doentes enviados à consulta decirurgia.
n
Total de doentes referenciados
Fissuras refractárias
Fissuras recidivantes
46
36
10
Evolução
Intervencionados
Não necessitaram de cirurgia*
Recusaram cirurgia
“Follow-up” desconhecido
30
10
3
3
* Não necessitaram de cirurgia por apresentarem cicatrização da fissura à data
da consulta de cirurgia.
Considerando todas as fissuras cicatrizadas aos 3 meses
e aquelas até à data de consulta de cirurgia, apurou-se
uma eficácia global da TB-A de 58.1% e uma taxa de
ineficácia completa de 35.5% (Figura 2).
As fissuras da comissura anterior cicatrizaram em 63%
contra 43% na comissura posterior. Os 15% de doentes
que realizaram TB-A como primeira opção terapêutica
não apresentaram taxas de cicatrização sustentada
superior àqueles que efectuaram algum outro tipo de
tratamento proctológico prévio.
Não se registaram complicações decorrentes do tratamento com toxina botulínica A.
Discussão
Eficácia
Eficácia parcial
Ineficácia
Figura 1 - Eficácia da TBA aos 3 meses.
Eficácia
Ineficácia
Ineficácia parcial
Desconhecido
Figura 2 - Eficácia global da TB-A.
O objectivo primário de todas as terapêuticas propostas
para a fissura anal tem por princípio quebrar o círculo
vicioso da inflamação, dor e espasmo do esfíncter anal
(1,5)
.
O tratamento ideal deverá ser seguro, eficaz, sem efeitos
laterais e se possível barato (6,16).
Apesar de a grande maioria das referências bibliográficas se referir à esfincterotomia lateral interna como o
“gold standard” da terapêutica desta patologia, são também concordantes ao afirmar que esta modalidade é
aquela que traz complicações mais incapacitantes,
nomeadamente a incontinência fecal (3-6,25).
Nos últimos anos a abordagem terapêutica na fissura
anal crónica tem como primeiras opções os tratamentos
conservadores em detrimento da cirurgia (1,2,7,25,26).
Uma vez que as pomadas de nitroglicerina parecem ter
eficácia (2,7,17,21,24), estão comercializadas em meio extrahospitalar e são de fácil acesso, os autores sugerem uma
sequência de tratamento que deverá iniciar-se pelo
manipulado de NTG seguido de toxina botulínica A e
finalmente a cirurgia. Esta estratégia é custo-efectiva e
poderá reduzir o número de intervenções cirúrgicas em
até 88% assim como o risco de complicações mais
graves advindas desta opção, garantindo simultaneamente uma poupança de recursos significativa, pelo que
deverá ser implementada (6,7).
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Em caso de disponibilidade de tratamento com TB-A, é
aceitável a escolha desta como primeira linha de tratamento, principalmente em doentes com factores de
risco acrescidos para incontinência ou intolerantes a
formulações de NTG (18,24).
O risco de recorrência de fissura é 5.8 vezes superior
para a terapêutica com toxina botulínica quando comparada com a esfincterotomia lateral interna (3). A menor
taxa de recorrência descrita para a cirurgia quando
comparada com a toxina botulínica (1-29% versus 052%) é explicada pelo facto de esta última produzir uma
desinervação química transitória (1-3,9,13).
Uma vez que o espasmo muscular se parece dever ao
esfíncter anal interno, o racional disponível sugere que
será preferível a administração da TB-A neste músculo
(2,27)
. No entanto, alguns relatos também têm atribuído
eficácia à administração da droga no esfíncter anal
externo, eventualmente por difusão da toxina para o
esfíncter interno (1,2,5,8).
A grande maioria das publicações reporta uma administração de TB-A em doses entre 10-30 U, não parecendo haver um maior risco de complicações com doses
acrescidas (7,9,15-21,25-27).
A eventual administração de injecções subsequentes de
TB-A descrita em alguns estudos (por exemplo em
doentes com refractariedade, recidiva, melhoria sintomatológica sem cicatrização ou renitência à intervenção cirúrgica), poderá permitir uma maior eficácia
mais do que a administração de doses mais elevadas de
TB-A (26-28). Não estão, contudo, definidas as doses a
administrar nem o intervalo de tempo entre as mesmas.
Caberá ao médico e ao doente decidirem o plano terapêutico nestes casos particulares, uma vez que os trabalhos disponíveis na literatura defendendo estas possibilidades são escassos e não totalmente esclarecedores.
Na nossa série, a TB-A apresentou uma eficácia aos 3
meses de 58%, equiparando-se a valores obtidos em
algumas séries (7-10,14,15,17,18) e sendo inferior relativamente
a outras (1,9,21,26,27). É de salientar a escassez de estudos
prospectivos com amostras significativas. A maioria das
séries mencionadas aponta para uma redução progressiva da eficácia à medida que os tempos de “follow-up”
se vão prolongando. Curiosamente, constatou-se na
nossa série casos de cicatrização de fissuras com períodos mais prolongados de acompanhamento ainda que
este valor seja ultrapassado pelo número de recidivas.
Porém, e uma vez que estes doentes estiveram medicados com pomadas tópicas durante o período de espera
até à consulta de cirurgia, admite-se como possibilidade
remota que uma acção terapêutica sinérgica tenha contribuído para estes resultados em certa medida inesperados. Será importante ainda notar que três doentes referenciados à consulta de cirurgia faltaram à mesma.
Poder-se-á especular acerca dos motivos que justificam
esta atitude, sendo um deles a eventual melhoria clínica
58
no intervalo que mediou a consulta de Gastrenterologia
e a de Cirurgia.
Tendo em conta os resultados obtidos, os autores consideram que será prudente adoptar um plano de vigilância que inclua observações aos 1, 3 e 4-6 meses
após a injecção de toxina botulínica, antes de uma eventual referenciação à consulta de Cirurgia. Constituirão
excepções a esta proposta de vigilância os doentes
muito sintomáticos ou aqueles com leitos de fissura de
grandes dimensões aos 3 meses.
Na nossa instituição a TB-A encontra-se disponível em
ampolas de 100 U com custo unitário de cerca de 150
euros. Recomendamos, se possível, a optimização do uso
deste fármaco reunindo-se num mesmo dia o maior
número de doentes para tratamento.
Declaração de conflitos de interesse: Os autores não receberam patrocínios para a elaboração deste artigo.
Bibliografia
1. Trzcinski R, Dziki A, Tchorzewski M. Injections of
Botulinum A toxin for the treatment of anal fissures.
Eur J Surg. 2002;168:720-23.
2. Amaro P, Duarte A. Fissura anal parte I: Fundamentos
Teóricos. Revista Portuguesa de Coloproctologia
2009; 6(1):18-26.
3. Shao WJ, Li GC, Zhang ZK. Systematic review and
meta-analysis of randomized controlled trials comparing botulinum toxin injection with lateral internal sphincterotomy for chronic anal fissure. Int J
Colorectal Dis. 2009;24:995-1000.
4. Iswariah H, Stephens J, Rieger N, Rodda D, Hewett P.
Randomized prospective controlled trial of lateral
internal sphincterotomy versus injection of botulinum toxin for the treatment of idiopathic fissure in
ano. ANZ J Surg. 2005;75:553-5.
5. Jost WH, Schimrigk K. Therapy of anal fissure using
botulin toxin. Dis Colon Rectum. 1994;37:1321-4.
6. Essani R, Sarkisyan G, Beart RW, Ault G, Vukasin P,
Kaiser AM. Cost-saving effect of treatment algorithm for chronic anal fissure: a prospective analysis.
J Gastrointest Surg. 2005;9:1237-43.
7. Lindsey I, Jones OM, Cunningham C, George BD,
Mortensen NJ. Botulinum toxin as second-line therapy for chronic anal fissure failing 0.2 percent glyceryl trinitrate. Dis Colon Rectum. 2003;46:361-6.
8. Wollina U. Treatment of anal fissures with botulinum
toxin. Zentralbl Chir. 2008;133:123-8.
9. Jost WH. One hundred cases of anal fissure treated
with botulin toxin: early and long-term results. Dis
Colon Rectum. 1997;40:1029-32.
10. Daniel F, de Parades V, Siproudhis L, Atienza P.
Botulinum toxin and chronic anal fissure.
Gastroenterol Clin Biol. 2006;30:687-95.
Rev Port Coloproct. 2010; 7(2): 54-59
11. Brisinda G, Cadeddu F, Mazzeo P, Maria G. Botulinum
toxin A for the treatment of chronic anal fissure.
Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2007;1:219-28.
12. Brisinda G, Albanese A, Cadeddu F, Bentivoglio AR,
Mabisombi A, Marniga G, et al. Botulinum neurotoxin to treat chronic anal fissure: results of a randomized "Botox vs. Dysport" controlled trial. Aliment
Pharmacol Ther. 2004;19:695-701.
13. Jones OM, Brading AF, Mortensen NJ. Mechanism of
action of botulinum toxin on the internal anal
sphincter. Br J Surg. 2004;91:224-8.
14. Jost WH. Ten years' experience with botulin toxin in
anal fissure. Int J Colorectal Dis. 2002;17:298-302.
15. Witte ME, Klaase JM. Favourable results with local
injections of botulinum-A toxin in patients with
chronic isosorbide dinitrate ointment-resistant anal
fissures. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1513-7.
16. Madaliński MH, Sławek J, Duzyński W, Zbytek B,
Jagiełło K, Adrich Z, et al. Side effects of botulinum
toxin injection for benign anal disorders. Eur J
Gastroenterol Hepatol. 2002;14:853-6.
17. Charúa Guindic L, Fonseca Muñoz E, Guerra Melgar
LR, Avendaño Espinosa O, García Pérez NJ, Charúa
Levy E. Treatment of chronic anal fissure with botulinic toxin type A. Rev Gastroenterol Mex.
2007;72:22-8.
18. Arroyo A, Perez F, Serrano P, Candela F, Calpena R.
Long-term results of botulinum toxin for the treatment of chronic anal fissure: prospective clinical
and manometric study. Int J Colorectal Dis.
2005;20:267-71.
19. Fruehauf H, Fried M, Wegmueller B, Bauerfeind P,
Thumshirn M. Efficacy and safety of botulinum toxin
a injection compared with topical nitroglycerin
ointment for the treatment of chronic anal fissure: a
prospective randomized study. Am J Gastroenterol.
2006;101:2107-12.
20. Tranqui P, Trottier DC, Victor C, Freeman JB.
Nonsurgical treatment of chronic anal fissure: nitroglycerin and dilatation versus nifedipine and botulinum toxin. Can J Surg. 2006;49:41-5.
21. Brisinda G, Maria G, Bentivoglio AR, Cassetta E, Gui D,
Albanese A. A comparison of injections of botulinum toxin and topical nitroglycerin ointment for
the treatment of chronic anal fissure. N Engl J Med.
1999;341:65-9.
22. Nelson R. Non surgical therapy for anal fissure.
Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct
18;(4):CD003431.
23. Siproudhis L, Sébille V, Pigot F, Hémery P, Juguet F,
Bellissant E. Lack of effficacy of botulinum toxin in
chronic anal fissure. Aliment Pharmacol Ther.
2003;18:515-24.
24. Sajid MS, Vijaynagar B, Desai M, Cheek E, Baig MK.
Botulinum toxin vs glyceryltrinitrate for the medical
management of chronic anal fissure: a meta-analysis. Colorectal Dis. 2008;10:541-6.
25. Floyd ND, Kondylis L, Kondylis PD, Reilly JC. Chronic
anal fissure: 1994 and a decade later-are we doing
better? Am J Surg. 2006;191:344-8.
26. Godevenos D, Pikoulis E, Pavlakis E, Daskalakis P,
Stathoulopoulos A, Gavrielatou E, et al. The treatment of chronic anal fissure with botulinum toxin.
Acta Chir Belg. 2004;104:577-80.
27. Brisinda G, Maria G, Sganga G, Bentivoglio AR,
Albanese A, Castagneto M. Effectiveness of higher
doses of botulinum toxin to induce healing in
patients with chronic anal fissures. Surgery.
2002;131:179-84.
28. Jost WH, Schrank B. Repeat botulin toxin injections
in anal fissure: in patients with relapse and after
insufficient effect of first treatment. Dig Dis Sci.
1999;44:1588-9.
59