Câncer de boca associado ao Papilomavírus Humano (HPV)

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAUÍ
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM ODONTOLOGIA
MESTRADO EM ODONTOLOGIA
DISCIPLINA: TECNOLOGIA APLICADA À ODONTOLOGIA
PROFESSORAS: PROFªDRªCARMEM DOLORES VILARINHO SOARES DE MOURA
PROFªDRªCARMEN MILENA RODRIGUES SIQUEIRA CARVALHO
Luana Carmem Lino Gomes
Priscila Ferreira Torres
Câncer de
boca
Epidemiologia
Fatores de
risco
Características
clínicas
HPV
Classificação
Mecanismo
de infecção
Mecanismo
de ação
Associação
com CCEO
Câncer de Boca
Introdução
Câncer de lábio
CÂNCER DE BOCA
Cavidade bucal
Palato duro
Língua
Mucosa jugal
Assoalho de boca
Lábio
http://www.larousse.fr/encyclopedie/divers/bouche/17744
INCA, 2012
Câncer de Boca
Introdução
As neoplasias que envolvem a cavidade oral
representam de 2-3% de todas as malignidades.
Lee et al., 2010;
Câncer de Boca
Introdução
Carcinoma oral de células escamosas
Neoplasia maligna mais comum (90%)
Fatores de risco: tabagismo, etilismo, radiação,
irritantes crônicos e vírus
Luo et al., 2007
Epidemiologia do câncer de boca
 Aumenta com a idade;
 Mais comum em homens que mulheres
Rosenquist et al. , 2007; Pereira et al., 2010; Imagem: google imagem
Epidemiologia do câncer de boca
 Segundo o INCA a estimativa de novos casos de câncer de boca
em 2012 é de :
o 14.170 pessoas,
o 9.990 homens
o 4.180 mulheres
 O número de mortes em 2009 foi de 6.510, sendo 5.136 homens
e 1.394 mulheres.
Epidemiologia do câncer de boca
WHO, 1995
Características clínicas do câncer de boca
 Fatores de risco
Álcool
Tabagismo
Radiação
Irritantes crônicos
Pereira et al., 2010; Imagem: google imagem
Câncer de Boca
Alguns pacientes desenvolvem esta neoplasia sem exposição a
esses fatores de risco, fato que sugere o envolvimento de outros
fatores etiológicos, tais como agentes virais como o papilomavírus
humano de alto risco.
Herrero et al., 2003; Luo et al., 2007.
Características clínicas do câncer de boca
 Lesões pré-cancerígenas
Hunter et al., 2006; Imagem: google imagem
Características clínicas do câncer de boca
 Lesões pré-cancerígenas
Hunter et al., 2006; Imagem: google imagem
Características clínicas do câncer de boca
 O Carcinoma de células escamosas bucal tem uma
apresentação clínica variada
o
o
o
o
o
Exofítica
Endofítica
Leucoplásica
Eritoplásica
Eritroleucoplásica
Neville, 2008
Características clínicas do câncer de boca
 Localização
o A língua (lateral e posterior) e os lábios
o 47% e 18% respectivamente
Lee et al., 2010; Rosenquist et al., 2007; Tinoco et al, 2004
Características clínicas do câncer de boca
 Metástases
 O carcinoma do lábio inferior e assoalho da boca – nodos
submentonianos
 Regiões posteriores da boca – jugular superior e nodos
digastricos
Neville, 2008
Características clínicas do câncer de boca
 Metástases
 A metástase não ocorre no estágio inicial do Carcinoma bucal;
 21% dos pacientes possuem metástase no momento do
diagnóstico
Neville, 2008
Características clínicas do câncer de boca
 Estadiamento
 O tamanho do tumor e a extensão da disseminação
metastática do CCEO são os melhores indicadores do
prognóstico do paciente.
1. T = tamanho do tumor primário, em cm.
2. N = envolvimento de linfonodos locais
3. M = metástase distantes
Neville, 2008
TNM - Classificação Clínica
As seguintes definições gerais são utilizadas:
T - Tumor Primário
TX O tumor primário não pode ser avaliado.
T0 Não há evidência de tumor primário.
Tis Carcinoma in situ
T1, T2, T3, T4 Tamanho crescente e/ou extensão local do tumor primário.
N - Linfonodos Regionais
NX Os linfonodos regionais não podem ser avaliados.
N0 Ausência de metástase em linfonodos regionais.
N1, N2, N3 Comprometimento crescente dos linfonodos regionais
Nota: A extensão direta do tumor primário para o linfonodo é classificada
como metástase linfonodal. Metástase em qualquer linfonodo que não seja
regional é classificada como metástase à distância.
M - Metástase à Distância
MX A presença de metástase à distância não pode ser avaliada.
M0 Ausência de metástase à distância
M1 Metástase à distância
INCA
Características clínicas do câncer de boca
 Tratamento
 Carcinomas do vermelhão do lábio – excisão cirúrgica
 Carcinomas intra orais são guiados pelo estágio clínico da
lesão – radioterapia e cirurgia
Neville, 2008
Características clínicas do câncer de boca
ESTÁGIO
CLASSIFICAÇÃO
TNM
TAXA DE
SOBREVIVÊNCIA DE
5 ANOS
ESTÁGIO I
T1 N0 M0
85%
ESTÁGIO II
T2 N0 M0
66%
ESTÁGIO III
T3 N0 M0 ou T1, T2
ou T3, N1 M0
41%
ESTÁGIO IV
Qualquer lesão T4,
ou qualquer lesão
N2 ou N3, qualquer
lesão M1
9%
Características clínicas do câncer de boca
 Prognóstico
Perfil do portador
Metástase
Pacientes portadores de tumores HPV positivos
Venturi et al., 2004
Características clínicas do câncer de boca
 Prognóstico
HPV 16
• Causa menos alterações na
proteína p53
• Integridade do genoma
celular
• Células mais sensíveis aos
tratamentos
Venturi et al., 2004
Características clínicas do câncer de boca
Diagnóstico
correto
Prognóstico
favorável
Diagnóstico
precoce
HPV- morfologia
•
•
•
•
•
•
Família papoviridae
55 nm de diâmetro
Não possui envelope lipoproteico
Icosaédrico
Epiteliotrópico
Infecta as céls. da camada basal composta por
epitélio escamoso
Luo e Liu, 2007; Saini et al., 2010; Imagem: google imagem
Histórico do HPV
Celsius, 1961 já indicava
a eliminação de verrugas
palmares, plantares e
genitais com a aplicação
de cinzas de borras de
vinho
J. W. Beard em 1935
observaram que os
tumores nos coelhos
causados por vírus,
podiam progredir para
carcinomas escamosos.
Em 1933 Richard E.
Shope, do instituto
Rockefeller ,em
Princepton, Nova Jersey,
descobriu a transmissão
dos papilomas
Camara et al., 2003
Histórico do HPV
Syrjanen em 1983
associaram alterações
celulares encontradas no
câncer de cérvice uterina
às mesmas encontradas
em lesões malignas e pré
malignas orais, sugerindo
o envolvimento do HPV
ao câncer bucal.
Walboomers, na
década de 90
confirmou as
descobertas de Harald
Zur Hausen
O virologista alemão
Harald Zur Hausen na
década de 70 sugeriu
que o fator etiológico
do câncer de colo
uterino seria o HPV
Camara et al., 2003
HPV – subtipos virais
CARCINOGÊNICOS
PROVAVELMENTE
CARCINOGÊNICOS
• 16
• 31
• 18
• 33
IARC, 1997
HPV – Classificação
Em relação ao risco:
Baixo
6 e 11
Alto
16 e 18
Syrjanen, 2003
HPV – Classificação
o Observação:
o HPV 16 é o mais encontrado em lesões
de carcinoma epidermóide oral
Syrjanen, 2003
HPV – subtipos virais
Kumaraswamy KL, Vidhya M. Human papilloma virus and oral infections: an update. J Cancer.
Res Ther. 2011 Apr-Jun;7(2):120-7.
O objetivo deste estudo foi determinar a nível mundial prevalência e
distribuição do tipo de HPV em biópsias de CCECP por uso de uma
revisão sistemática de estudos publicados.
Resultados
Kreimer AR, Clifford GM, Boyle Peter, et. a. Human papillomavirus types in head and neck
squamous cell carcinomas worldwide: a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2005; 14: 467-475
Resultados
Kreimer AR, Clifford GM, Boyle Peter, et. a. Human papillomavirus types in head and neck squamous cell carcinomas
worldwide: a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 467-475
Conclusão
• Além de HPV16 e HPV18, outros HPVs oncogênicos
são raramente detectados em CECP.
• Pequeno tamanho da amostra e viés de publicação
interfere na avaliação da prevalência do HPV.
Kreimer AR, Clifford GM, Boyle Peter, et. a. Human papillomavirus types in head and neck
squamous cell carcinomas worldwide: a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2005; 14: 467-475
Detecção do HPV
• Citologia
• Biopsia
• Métodos de detecção do DNA do HPV nas
lesões
Especificidade
Sensibilidade
Castro e Filho, 2006
SENSIBILIDADE
Métodos de detecção do DNA do HPV
PCR
< 1 cópia de
DNA viral
/célula
Hibridização southern blot, dot
1 a 10 cópias
DNA viral
/célula
blot e hibridização dot reversa
Imunohistoquímica e
hibridização in situ
> 10 cópias de
DNA viral
/célula
Castro e Filho, 2006
Infecção do HPV
Infecção
Expressão de
proteínas
precoce
Penetra nas
células
superficiais
Os vírus são
replicados no
núcleo de cels
infectadas
Céls basais e
parabasais
Replicação do
DNA viral
Infecção do HPV
 Um vírus de alto risco tornar-se integrado ao
genoma do hospedeiro onde participa da
oncogênese.
 Após integração, dois genes virais E6 e E7, são
expressos.
 Codificam oncoproteínas
 Perda do controle sobre o ciclo celular
Transmissão do HPV
 Contato direto com órgãos sexuais
 Relações anais
 Sexo oral
 Transmissão vertical
Rosa et al., 2009
Mecanismo de Ação
GENOMA VIRAL
O genoma, o HPV, pode ser dividido em três partes: uma região longa de
controle (LCR), a região que se expressa precocemente (E - early) e a região
que se expressa tardiamente (L - late).
Kumaraswamy e Vidhya, 2011
Mecanismo de Ação
 A região E é expressa logo após
a infecção
 Replicação do DNA viral
 Controle da transcrição
 Maturação do vírus
 Alteração da matriz intracelular
 Proliferação celular
 Transformação celular
GENOMA VIRAL
Oliveira et al, 2003;Kumaraswamy e Vidhya, 2011
Mecanismo de Ação
GENOMA VIRAL
A região L codifica proteínas
do capsídeo viral e é expressa
em estágios posteriores e é
dividida em L1 e L2
Oliveira et al, 2003;Kumaraswamy e Vidhya, 2011
Mecanismo de Ação
 A sequência localizada entre o
fim de L1 e o começo de E6 é
denominada região longa de
controle (LCR)
GENOMA VIRAL
 Região não codante (NCR)
 Responsável pela transcrição e
replicação viral
Oliveira et al, 2003;Kumaraswamy e Vidhya, 2011
Mecanismo de Ação
Carcinogênese
HPV
E6 e E7
TP53 e PRb
• Alteraram os ceratinócitos primários humanos
• Deterioração do ciclo celular regulador
• Crescimento excessivo das células
Machado et al., 2010; Gillison et al., 2000; Saini et al., 2010.
Mecanismo de Ação
Imagem: google imagem
Perfil do Portador do HPV
 A infecção pelo vírus não é suficiente para causar
transformações malignas;
 Estudos realizados comprovam uma maior infecção pelo HPV
em mulheres soropositivas,
 Sistema imunológico seria um fator permissivo para a infecção.
Rosa et al, 2005
Perfil do Portador do HPV
Alguns estudos apontam como fatores de risco para aquisição do
vírus:




O número de parceiros sexuais,
Idade que ocorre a primeira relação sexual
O comportamento dos parceiros
Idade do parceiro
Rosa et al, 2009; Baseman et al, 2005;Tinoco et al, 2004
Perfil do Portador do HPV
Idade do início da atividade sexual
Atividade sexual
> Idade
HPV
Menor
risco
Tinoco et al, 2004; Baseman et al, 2005
Mudança no perfil de portadores de carcinoma
epidermóide oral
Pereira et al, 2007
Mudança no perfil de portadores de carcinoma
epidermóide oral.
Ligação com vírus oncogênicos
Câncer de boca e HPV
Colo uterino
Anogenital
HPV
HPV
?
Carcinoma oral de
células escamosas
Câncer de boca e HPV
Carcinomas
orais
Alterações
citopáticas do
HPV
Lesões pré-
cancerígenas e
carcinomas de
cérvice uterina
Xavier et al., 2005
Câncer de boca e HPV
o Semelhanças na morfologia e suscetibilidade a
exposição ao HPV entre os tecidos envolvidos no câncer
de boca e câncer de colo do útero.
Lee et al., 2010;Rosenquist et al., 2007; Tinoco et al
Câncer de boca e HPV-controvérsias
HPV
Carcinoma oral
de células
escamosas
Diversos tipos virais de HPV em mucosa oral
normal , em uma incidência , oscilando entre 0% e
80%.
Oliveira et al, 2003
Câncer de boca e HPV
 Outro importante ponto seria a coexistência de outros dois
fatores comprovadamente carcinogênicos:
 o álcool e o fumo;
 o que dificulta o estabelecimento da relação entre HPV e
carcinogênese oral.
Porém as lesões causadas pelo álcool e pelo tabaco são geneticamente e
histologicamente diferentes das causadas pelo vírus, o que corrobora com
a associação positiva entre HPV e câncer oral.
Oliveira et al., 2003
Câncer de boca e HPV
 A comprovação de que os vírus alteram os
ceratinócitos orais in vitro e a elucidação do papel das
proteínas E6 e E 7 dos HPVs de alto risco, levam cada
dia a crer que vírus associam-se ao processo
carcinogênico oral, já que induzem à transformação
celular.
Baseman et al., 2005
O principal objetivo desta revisão sistemática foi calcular as
estimativas combinadas da razão de chances (OR) para a associação
de HPV com CEB e DOPM (casos), quando comparado com mucosa
oral saudável (controles).
Resultados
Florest Plot da prevalência do papilomavírus humano (HPV) em carcinoma oral de
células escamosas (CEB).
Syrjanen, et. al. 2011
Resultados
Syrjanen, et. al. 2011
Conclusão
• Os resultados desta meta-análise mostraram uma forte associação
entre o HPV e CEB.
• Existe a carência de estudos de coorte prospectivos que possam
estabelecer uma relação temporal entre infecção por HPV e
malignidades orais.
Syrjanen, et. al. 2011
Considerações Finais
 Cânceres da cavidade oral constituem importantes
problemas de saúde pública em todo o mundo.
 Os estudos apontam o HPV como um dos fatores de risco
para o desenvolvimento do câncer de boca.
Considerações Finais
 O subtipo HPV 16 foi o mais associado ao carcinoma na
cavidade oral,
 Pacientes jovens são o grupo de risco para a infecção
que acomete principalmente a língua, sendo melhor o
prognóstico para casos de pacientes com carcinoma
oral HPV positivos.
Considerações Finais
 Apesar de vários indícios levarem a crer a associação
positiva entre carcinogênese oral e HPV, mais estudos
que comprovem essa associação ainda são necessários,
pois a elucidação da etiologia e do desenvolvimento
desses tumores permitirá um diagnóstico precoce,
com tratamento adequado e a sua prevenção.
Obrigada!!!
Referências
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