Aula - quimioterapia do câncer 2015 adonto [Modo de

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QUIMIOTERAPIA DAS
DOENÇAS NEOPLÁSICAS
Prof. Belizário
[email protected]
QUIMIOTERAPIA DAS DOENÇAS NEOPLÁSICAS
Todas as substâncias são venenosas, não existe
nenhuma que não seja um veneno, a dose correta
diferencia um veneno de um remédio. Paracelsus,
1538.
Médicos são homens que prescrevem medicamentos
dos quais eles sabem pouco, para curar doenças das
quais eles sabem menos, em seres humanos de
quem eles não sabem nada. Voltaire, 1760.
PROGRESSÃO TUMORAL
CÂNCER
Benigno
Maligno
CINÉTICA DE CRESCIMENTO DE MELANOMA
MALIGNO MURINO
1
A
DIA
15
C
C
DIAS
B
D
D
10
DIAS
30
DIAS
Tumores podem ser tanto benignos (não-invasivos) como malignos
(invasivos e metastáticos)
DIAGNÓSTICO DO CÂNCER ORAL : 8 LOCAIS
1
2
5
6
3
7
4
8
Dental Article: Giant Pindborg Tumor
(Calcifying Epithelial Odontogenic Tumor):
An Unusual Case Report with RadiologicPathologic Correlation
J Clin Imaging Sci 2013, 3:11 (31
December 2013)
Radiologic-Pathologic Correlation:
Lymphangioma Circumscriptum in an
Adult: An Unusual Oral Presentation
J Clin Imaging Sci 2013, 3:44 (29 October
2013)
CÂNCER
É uma doença genética ( genoma ) provocada por
mutações, deleções ou amplificações em genes que
controlam diversos processos celulares, em especial:
PROLIFERAÇÃO
DIFERENCIAÇÃO
REPARO DE DNA
MORTE CELULAR
1- MUTAÇÃO INATIVA
GENES DE ENZIMAS
DE REPARO
GENES DE
FATORES
SUPRESSESSORES
DE TUMORES
2- MUTAÇÃO ATIVA
ONCOGENES
Virus e Oncogenes celulares
Receita para fazer um tumor de galinha
Sarcoma de Rous - 1909
Galinha
com
sarcoma
no músculo
peitoral
Remover o
sarcoma
e fragmentar
em pedaços
Moer o
Sarcoma
Com areia Coletar o
filtrado que
Passou pelos
poros
Injetar
o filtrado
em galinhas
jovens
Observar
a formação
de tumores
Peyton Rous, 1966, Premio Nobel
Teoria: Virus e Oncogenes celulares
Virus do sarcoma de Rous
DNA cromossomal da célula hospedeira
Howard Temin, Dacid Baltimore - Transcriptase reversa – Premio
Nobel 1975
Varmus e Bishop – Teoria dos Oncogenes - Premio Nobel 1989
SONDAS DE DNA MOSTRANDO HOMOLOGIA DO ONCOGENE H-ras VIRAL
PRESENTE EM 11 LINHAGENS CELULARES TRANSFORMADAS
Controle
Clonagem de Oncogenes Celulares
Robert Weinberg – 1979; Agentes químicos e oncogenese
Varmus e Bishop – Identificação do gene SRC (TK receptor)
ONCOGENES TRANSPORTADOS
POR RETROVIRUS
RAIO X DENTAL x CÂNCER DA TIREÓIDE
CÂNCER : ACÚMULO DE MUTAÇÕES
NO DNA GENÔMICO
1- alterações de base
2- Deleções
3- Inserções
4- Amplificações
5- Translocações
ALVOS DE
MODIFICAÇÕES
GENÉTICAS
1- Proto-oncogenes
2- Fatores Supressores de Tumor
3- Genes de reparo de lesões no DNA
Mutação pontual e ativação do oncogene H-Ras
Mutação pontual e inativação da P53
MUTAÇÕES CAUSAM ALTERAÇÕES NA
ESTRUTURA DAS PROTEÍNAS
Primária
Secundária
Terciária
Quaternária
DNA : P53
P53 : DNA
DNA
QUIMIOTERÁPICOS
RESISTÊNCIA
A DROGAS
APOPTOSE
Resposta de timócitos à irradiação
MODALIDADES DE MORTE CELULAR
Apoptose
Necrose
QUIMIOTERÁPICOS
P53 : INDUÇÃO DE APOPTOSE
Necrose
NECROPTOSE
QUIMIOTERÁPICOS
MLKL
NECROSOMA
TNF
Necroptose
Lesão tecidual
PORO
Inflamação
PROGRESSÃO TUMORAL
• Ao longo de alterações genéticas que programam o
fenótipo neoplásico, as células perdem e adquirirem
novas habilidades e capacidades, até alcançarem à
imensa autonomia e versatibilidade biológica que lhes
são próprias
• Muitos dos fenótipos das células cancerosas são
conseguidos por meio da colaboração da ação de
vários genes ou alterações genéticas; em especial a
ativação de oncogenes e inativação de
genes supressores de tumor
Vias e Processos celulares :
Controle Positivo e Negativo
Redução da dependência de
fatores de crescimento
Susceptibilidade
reduzida à apoptose
Resistência aos sinais
inibitórios de crescimento
Características funcionais
da célula neoplásica
Habilidade para gerar novos
vasos sanguíneos - angiogênese
Aquisição da habilidade
invasiva e metastática
Habilidade de multiplicar
indefinitivamente – imortalização
Hanahan &
Weinberg, 2000
Novas habilidades
Desregulação do
metabolismo energético
Evasão à destruição
imunológica
Características funcionais
da célula neoplásica
Inflamação e
Indução de tumores
Instabilidade genômica
e mutação
Novas capacidades
Redução da dependência de
fatores mitogênicos
Susceptibilidade
reduzida à apoptose
Resistência aos sinais
inibitórios de crescimento
Produção de IGF
fator de
sobrevivência
Inativação de Rb
Supressor tumoral
Produção de VEGF
Inativação da caderina E
Habilidade para gerar novos
vasos sanguíneos - angiogênese
Ativação da
telomerase
Ativação do
oncogene H-Ras
Aquisição da habilidade
invasiva e metastática
Habilidade de multiplicar
indefinitivamente – imortalização
Hanahan &
Weinberg, 2000
ATIVAÇÃO DE CIRCUITOS DE SINALIZAÇÃO
INTRACELULAR E COLABORAÇÃO
ENTRE OS GENES ASSOCIADOS AO
CÂNCER
CIRCUITO MITOGÊNICO
INVASÃO
INIBIÇÃO DE CRESCIMENTO
E DIFERENCIAÇÃO
SOBREVIVÊNCIA CELULAR
CIRCUITO MITOGÊNICO
INVASÃO
INIBIÇÃO DE CRESCIMENTO
E DIFERENCIAÇÃO
SOBREVIVÊNCIA CELULAR
Growth Factors
Receptor Tyrosine Kinase
Plasma Membrane
GDP Ras
Grb2
GAP
Sos
Ras
Mutations in k-Ras
occur in 19% of small
cell lung carcinomas
and 60% of all
pancreatic carcinomas
GTP
HER2 Tyrosine Kinase Receptor
is overexpressed in 30% of breast
cancers
Constituitive expression
of transcription factors
involved in proliferation
occurs in a wide array of
human tumors
Raf Family Kinases
MEK Family Kinases
c-jun
ERKs
ERKs
Cyclin D
c-fos
Genetic amplification of Cyclin D1 occurs in breast,
45
colon and hepatocellular carcinomas as well as
gliomas
DIAGNÓSTICO
MOLECULAR
DOS
CÂNCERES
Osteossarcoma
Lipossarcoma
CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA DOS CÂNCERES
Tumor
T1
T2
T3
T4
Nódulos
No
N1
N2
N3
Tumor < 2 cm de tamanho
Tumor > 2 cm e < 5cm
Tumor > 5 cm
Tumor com extensão na parede
toráxica e pele
Estadiamento
Ausência de gânglios axilares
Gânglios palpáveis
Gânglios filhos e ausência metástases
Metástases nos gânglios
Metástases
MX
Não se pode avaliar metástases
M0
Não há metástases à distância
M1
Metástases à distância
Estadios Clínicos
I
T1, N0, M0 ou T2, N0, M0
IIA
T1, N1, M0 ou T2, N0, M0
IIIB
T2, N1, M0 ou T2, M0 ou T3, N1-2,M0
IIIC
T, N3, M0
IV
T, N, M1
EVOLUÇÃO DO TUMOR COLORRETAL
BENIGNO PARA MALIGNO
Vogeslstein B, Kinzler KW (2004). Cancer genes and
the pathways they control. Nature Med 10(8): 789-799.
EVOLUÇÃO DO CARCINOMA DE MAMA
BENIGNO PARA MALIGNO
ALTERAÇÕES GENÉTICAS CÉLULAS EPITELIAIS DA
MAMA DURANTE A PROGRESSÃO TUMORAL
Predisposing
genetic risk
Hyperplasia
Mutations
affecting DNA
repair and
apoptosis in
Overstimulation
of cell cycle and
suppression of
apoptosis by
Estrogen
Progesterone
Growth Factors
BRCA-1
BRCA-2
TP53
PTEN
Immortalization
of cells by
expression of
Telomerase
Carcinoma in
Situ
Mutations in Growth
Factor and Sex
Steroid pathways
governing the cell
cycle
C-ERBB2
C-MYC
CCDN1
CDKN2
RB-1
Mutations in Cell
Death Pathways
TP53
Overall
Chromosomal
Instability
Metastatic Cancer
Further phenotypic
alterations in cell cycle
Further phenotypic
alterations in cell death
and response to
therapy
Phenotypic changes in
growth factor secretion
governing
angiogenesis and
metastatic spread
Mutations in pathways
governing invasion
CDH1
Defects in mismatch
repair of DNA
EXPRESSÃO GÊNICA EM CÂNCERS DA MAMA
chip de microarranjo de DNA
Affymetrix microarray
17q21.2/ERBB2
DIAGNÓSTICO MOLECULAR DO CÂNCER
1800 Genes
Expressos
chip de microarranjo de DNA
Affymetrix microarray
MAMAPRINT - 70 genes
PAM50 - 50 genes
ONCOTYPE - 21 genes
TRATAMENTO DO CÂNCER DA MAMA
BASEADO NA ASSINATURA GÊNICA
PAM50 - 50 genes
Cariótipo
Normal
Normal
Tumor
Tumor
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
SEQUENCIAMENTO DE DNA DE ÚLTIMA GERAÇÃO
TUMOR PRIMÁRIO
TUMOR
METASTÁTICO
Paciente: Melanoma metastático – idade 48 anos
Primeiro Tratamento: cirurgia
Resultado do Sequenciamento: HRAS mutation
Tratamento ideal: BRAF and MEK inhibitors
1
Exemplos: PLX4032, GSK2118436, AZD6244
Resultado do Sequenciamento: CDKN2C rearrangement
Tratamento ideal: PI3K inhibitors
Exemplos: BEZ235, GDC-0941, XL147
Tratamento Ideal: CDK inhibitors
Exemplos: Flavopiridol, PD0332991
Personalized Oncology Through Integrative High- throughput Sequencing:
A Pilot Study. Sameek Roychowdhury et al. Sci Transl Med 3, 111ra121 (2011);
2
Tumor: populações heterogêneas de
células cancerosas
População A - células em divisão que, possivelmente,
estão continuamente no ciclo celular;
População B - consiste em células em repouso (na fase
Go) – trata-se de células que apesar de não estarem se
dividindo, são potencialmente capazes de fazê-lo;
População C - constituída por células que não têm mais
a capacidade de sofrer divisão, mas contribuem para o
volume do tumor.
CÉLULAS EM PROLIFERAÇÃO
ANTICORPO KI-67
CÉLULAS-TRONCO CANCERÍGENAS
CD44+
CÉLULAS-TRONCO CANCERÍGENAS
CD24-
Antígenos de superfície marcadores
de diferenciação: CD44+ e CD24-.
Tumores formam tecidos organizados
INFLUÊNCIA DO SISTEMA IMUNE
Microambiente
tumoral
TRANSIÇÃO EPITÉLIO – MESENQUIMAL
Terapia Dirigida a
alvo-único
Redundância
Sinalização
intraceluar
Populalações
Heterogêneas de
Células tumorais
Plasticidade
Celular (EMT)
Ativação
de diferentes
vias oncogênicas
Tumor com
Resposta
heterogênea
Adaptação
a diferentes
microambientes
Resistência
à terapia
QUESTÕES
1- Dada a coleção ampla e heterogênea de moléculas de sinalização
que desempenham papéis-chaves na patogênese de vários cânceres
quais classes voce acha que poderiam ser os alvos de novas terapias?
2- Na oncologia clínica do futuro, quais tipos de informação poderiam
ser incluídas na montagem de terapias anticâncer que são feitas sob
Medida especificamente para responder a um determinado tumor de um
Paciente?
3- De que forma poderia ser possível fazer com que células tumorais
se tornassem mais imunogênicas?
4- Como você avaliaria a importância relativa da imunidade inata versus
a imunidade adaptativa na supressão do aparecimento de tumores
Clinicamente aparentes?
5- Tendo concluído que produtos naturais representam uma fonte rica
de drogas anticâncer em potencial, quais obstâculos poderiam limitar
a procura e os testes de tais drogas?
TRATAMENTO RACIONAL DO CÂNCER
• Existem mais de 100 tipos de cânceres, cada paciente
pode ter um subtipo específico de célula neoplásica em
cada estágio da doença
• HOJE
•
É possível a cura de cerca de 30-85% dos pacientes com
os fármacos disponíveis
• FUTURO
• 1- Perfil de genes alterados no câncer pelo uso de
genômica funcional, isto é, sequenciamento do DNA
expressão global de genes por microarranjo de DNA
• 2- O uso de terapias com drogas feitas sob medida para
eliminação e indução de diferenciação celular de
populações de células tumorais em cada paciente.
PRINCÍPIOS GERAIS DE AÇÃO DOS
AGENTES ANTINEOPLÁSICOS
CITOTÓXICOS
CINÉTICA DE CRESCIMENTO TUMORAL
Um câncer
disseminado pode ter
até
1012 células tumorais
A administração de um
dose tolerável de
um fármaco é capaz
de matar 99.99%
(isto é, 104 células)
Entretanto, restará
ainda 108 células
no corpo, incluindo as
resistentes ao fármaco
RESPOSTA À QUIMIOTERAPIA
Quimioterapia Paliativa
Peso do tumor
1Kg
1g
1mg
1µg
Nº de células tumorais no organismo
Morte
Ausência de resposta
1012
Recidiva
Tumor detectável
clinicamente
109
Remissão parcial
Remissão completa
106
Quimioterapia Curativa
103
Remissão invisível de tumores
Cura
1
Período de crescimento tumoral
Diagnóstico
Tempo de tratamento
MODALIDADES DE TERAPIAS
Quimioterapia adjuvante
Usada com outra modalidade de tratamento (cirurgia ou
radioterapia) e com a finalidade de prevenir micrometástases
Quimioterapia neoadjuvante
Quimioterapia iniciada antes da remoção cirúrgica ou da
radioterapia, tem por objetivo diminuir o tamanho do tumor
Quimioterapia primária
Tratamento de pacientes com câncer localizado, para os quais há
uma alternativa de controle completo do tumor
Quimioterapia paliativa
Administração de quimioterápicos em pacientes com metástase
diagnosticada ou recidiva do câncer
ALVOS DA QUIMIOTERAPIA
PRPP + Glutamina
Ac. Aspártico + carbamil fosfato
ureidossuccinato
+ glicina
+ glutamina
Ácido orótico
+ ac. aspártico
IMP
UMP
AMP
ADP
dADP
UDP
GMP
GDP
ATP
UTP
UTP
GTP
CTP
CTP
dGDP
RNA
CDP
dCDP
dATP
dGTP
Biosíntese de Purinas
dCTP
DNA
dUMP
dTMP
dTTP
Biosíntese de Pirimidinas
ALVOS DA QUIMIOTERAPIA
TOPOISOMERASES
DNA POLIMERASES
Fita contínua
LIGASE
Fita descontínua
Purinas
Pirimidinas
Antimetabólitos
Inibidores
Topoisomerases
Ribonucleotídeos
Agentes
Alquilantes
Dexoribonucleotídeos
Intercaladores
DNA
DNA
Hormônios
Agentes
Epigenéticos
RNA
Agentes
Imunoterápicos
Microtúbulos
Inibidores
tubulinas
Radiação
Ionizante
Proteínas
Enzimas
Inibidores
Tirosinaquinases
Purinas
Pirimidinas
RIBONUCLEOTÍDEOS
DEXOSIRRIBONUCLEOTÍDEOS
DNA
RNA ribossomal
RNA mensageiro
RNA transferência
PROTEÍNAS
Enzimas
Microtúbulos
Purinas
Pirimidinas
5-FLUROURACILA
Inibe a síntes de
Timidilato
HIDROXIUREIA
Inibe ribonucleotideo
redutase
RIBONUCLEOTÍDEOS
6-MERCAPTOPURINA
6-TIOGUANINA
Inibem síntese de purinas
inibem interconversões
de nucleotídeos
DEXOSIRRIBONUCLEOTÍDEOS
METOTREXATO
Inibe síntese de purinas
inibe síntese de
timidilato
CITARABINA
Inibe a DNA polimerase
Inibe a função do RNA
INIBIDORES DE
TIROSINA QUINASE
Inibe a atividade
enzimática e
sinalização intracelular
ANTICORPOS
MONOCLONAIS
Bloqueio de receptores
Inibe a sinalização
DNA
AGENTES ALQUILANTES
CISPLATINA
Ligação cruzada do DNA
DOXORRUBICINA
DACTINOMICINA
Intercala-se no DNA
Inibem a topoisomerase II
Inibe síntese de RNA
RNA ribossomal
RNA mensageiro
RNA transferência
PROTEÍNAS
Enzimas
BLEOMICINAS
Danificam o DNA e
impedem o reparo
Microtúbulos
ETOPOSIDEOS
IRINOTECANA
Inibem a topoisomerase I
Inibe síntese de RNA
VICRISTINA
TAXANOS
Inibem a função
dos microtúbulos
TERAPIAS DIRIGIDAS ALVO-ESPECÍFICAS
FÁRMACOS CICLO-ESPECÍFICOS E NÃO CICLO ESPECÍFICOS
Drogas que atuam na Mitose
Taxanos
Vinblastina
Vincristina
Drogas que atuam na Diferenciação
Ácido retinóico
Hormônios Esteróides
Antagonistas Hormonais
Drogas que atuam na fase G1
Hidrocortisona
Actinomicina D
L-Asparaginase
Drogas que atuam
na fase G2
Bleomicina
Etoposídeo
Irinotecana
Drogas que atuam na fase S
Antagonistas de purinas,
pirimidinas e folato:
Metotrexato, 5-FdU
Inibidores de topo I e II
Etoposídeo, Irinotecan
Doxorrubicina
Drogas não ciclo
específicas (todas fases)
Agentes alquilantes
Carboplatina
Bissulfan
Ciclofosfamida
Clorambucil
Nitrosouréias
Anticorpos monoclonais
QUIMIOTERAPIA COMBINADA
Supressão
de
resistência
às drogas
Reduzida
toxicicidade
sistêmica
Critérios de
Seleção
• Efeito indívidual da
droga para aquele
tipo de câncer
• Diferença no
mecânismo de ação
• Mínimo de toxicidade
da combinação
Aumento
da taxa
de morte
celular
COQUETEL DE QUIMIOTERÁPICOS
MOPP: mecloretamina, vincristina,
procarbazina e prednisona
ABVD: doxorrubicina, bleomicina,
vimblastina e dacarbazina
PVB: cisplatina, vimblastina e
bleomicina
CMF: ciclofosfamida, metotrexato
e fluorouracil
OBSTÁCLOS À QUIMIOTERAPIA
1- Afeta tecidos e células com alta taxa de proliferação
Pele
Folículos
piloso
(cabelos)
Medula óssea
(sangue)
Espermatogênese
foliculogênese
2- Toxicicidade é dose Limitante
Seletividade das
drogas
Células
saudáveis e
cancerosas são
afetadas
EFEITOS COLATERAIS MAIS COMUNS
Necrose Local
Raio X
Reação cutânea PÉ E MÃO
estomatite
Alopecia
FOTOSENSIBILIDADE
ESTOMATITE
CARDIOMIOPATIA
TOXIDADE PULMONAR
HEPATOTOXICIDAE
ÚLCERA
EMESE SEVERA
TOXICIDADE RENAL
NEUROTOXIDADE
CISTITE HEMORRÁGICA
MIELOSSUPRESSÃO
CONTROLE DA MIELOSSUPRESSÃO
FATORES ESTIMULADORES DE COLÔNIAS E
CRESCIMENTO DE
CÉLULAS HEMATOPOÉTICAS
G-CSF filgrastima
GM-CSF Lenograstima
Transplante de CélulasTronco Hematopoéticas
do próprio paciente
Eritropoetina EPO
IL-3
de doador compatível
CONTROLE DA MIELOSSUPRESSÃO
EFEITOS ADVERSOS DOS QUIMIOTERÁPICOS
Antraciclinas
Insuficiência cardíaca
Paclitaxel
Neurotoxicidade
Busulfan
Doença hepática veno oclusiva
Cisplatina
Nefrotoxicidade
Metotrexato
Docetaxel
5-FU
Tiopurinas
Irinatecan
Tamoxifeno
Etoposídeo
Ciclofosfamida
Citarabina
Vincristina
Agentes alquilantes
Bleomicina
Mucosite, insuficiência renal, neurotoxicidade
Edema
Neurotoxicidade
Mielotoxicidade
Diarréia
Câncer cervical secundário
LMA secundária
Cistite hemorrágica, esterilidade
Toxicidade pulmonar
Neurotoxicidade, íleo paralítico
LMA secundária
Fibrose pulmonar
RESISTÊNCIA AOS QUIMIOTERÁPICOS
Superexpressão da transportadores
ATP dependente de resistência à
múltiplos fármacos (MRP)
•Alguns fármacos
bloqueadores dos
canais de Ca2+
podem reverter este
efeito: exemplos
•Antraciclinas (ex. doxorubicina),
•Alcalóides da vinca (ex. vinblastina)
•Epidofilotoxinas (ex. etoposídeo)
•Verapamil
•Quinidina
•Ciclosporina
Perguntas:
Agentes Alquilantes
Mustardas
Nitrogenadas
Aziridinas
Alquilsulfonatos
Nitrosouréias
Ciclofosfamida
Tiotepa
Busulfano
Carmustina
(BCNU)
AGENTES ALQUILANTES
MECLORETAMINA
MELFALANA
CICLOFOSFAMIDA
IFOSFAMIDA
CLORAMBUCILA
Agentes químicos bifuncionais doadores de grupo alquil. Eles são
capazes de formar ligações covalentes com substâncias nucleofílicas
doadoras de elétrons (grupos amino, hidroxila, carboxila, sulfidrila e
fosfatos)
AGENTES ALQUILANTES
Mecanismo de ação
.
íon etilenoimonio
íon carbônico
AGENTES ALQUILANTES
Modificações Químicas
metilização de bases
Quebra do anel imidazólico
Enfraquecimento da ligação
fosfato-açucar
Ligação cruzada de fitas
Inibição da replicação DNA
Pareamento anormal
de bases
Quebra do DNA
G-T no lugar de G-C
Gene mutado
Proteínas Defeituosas
MOSTARDAS NITROGENADAS
MECLORETAMINA
CICLOFOSFAMIDA
IFOSFAMIDA
MELFALAN
CLORAMBUCIL
Onco-cloramin
Enduxan
Holoxane
Alkeran
Leukeran
Zambon
Abbott
Astra
Wellcome
Wellcome
CICLOFOSFAMIDA
Farmacocinética
Bem absorvida via oral
Atravessa parcialmente a barreira hematoencefálica e a
placenta
É biotransformada pelo citocromo P-450 a metabólitos
ativos que atuam como agentes alquilantes
É excretada pelo leite materno
Menos de 10% excretados na forma íntegra e 85% a 90%,
na forma de metabólitos (urina)
Efeitos adversos
Alopecia, náusea e vômito, diarréia, mielossupressão
c i s t i t e h e m o r r á g i c a (Provoca fibrose da bexiga)
CICLOFOSFAMIDA
+ MESNA
(2-mercaptoetano
sulfonato de sódio)
METABOLISMO HEPÁTICO
Bexiga: CISTITE
HEMORRÁGICA
CICLOFOSFAMIDA
Indicações Clínicas
Câncer de mama e ovário
Câncer colorretal
Câncer de cérvice uterina
Adenocarcinoma pulmonar
Doença de Hodgkin
Linfoma não-Hodgkin
Leucemia linfóide aguda
Leucemia mielocítica e
monocítica
Mieloma múltiplo
Neuroblastoma
Retinoblastoma
Carcinoma de testículo e
próstata
Câncer de rim e bexiga
Tumor de Wilms
ANÁLOGOS DA PLATINA
CISPLATINA
CISPLATINUM
PLASTISTINE
PLATINIL
PLATIRAN
CARBOPLATINO
PARAPLATIN
Günther
Cyanamid
Farmitália
Quiral
Bristol-Myers Squibb
Günther
Bristol-Myers Squibb
Farmacocinética
- Infusão em solução fisiológica (nefrotoxidade)
Indicações Clínicas
- Tumores sólidos: pulmão, esofágico e gástrico, cabeça e pescoço, testículo, ovário e bexiga.
Efeitos Colaterais
- Neuropatia sensorial periférica, mutagênica, teratogênica e leucemia secundária
MECANISMO DE AÇÃO CISPLATINA
Mono-aductos
Ligações cruzadas
intercadeias
Ligações cruzadas
DNA-proteínas
Ligações cruzadas
intracadeias
NITROSOURÉIAS
• Carmustina
• Lomustina
• Semustina
• Estreptozocina
BCNU Bristol-Myers Squibb
CCNU Bristol-Myers Squibb
CCNU
Bristol-Myers Squibb
ZANOZAR Upjohn
Farmacocinética
- Fármacos altamente solúveis, atravessam a barreira hematoencefálica.
Indicações clínicas
- Tumores cerebrais
Efeitos Colaterais
- Leucopenia e trombocitopenia
CARCINOGENESE
INDUZIDA POR AGENTES ALQUILANTES
Agentes
Alquilantes
Metilização de bases
Agentes
Oxidantes
Remoção de bases
Luz UV
Dimerização de Timina
ENZIMAS DE REPARO DESALQUILADORAS
Quebra
de fita
simples
Quebra
de dupla
fita
Formação
de aductos
Troca de
bases,
deleções
inserções
Alquilação
de bases
DNA damage response (DDR)
NER : sistema de reparo por excisão de nucleotídeos
BER : sistema de reparo por excisão de bases
MMR: sistema de reparo de pareamentos errados
HR: sistema de reparo por recombinação homóloga
NHEJ : sistema de reparo não homóloga por união terminais
MGMT : metil-guanina metil-transferase
• Question 14
• Which of the following will INCREASE the
effectiveness of cyclophosphamide in treating solid
cancers? Answer
A.
administration of MESNA
B.
induction of CYP 2B6
C.
extravasation (escape from
an IV line)
D.
adequate hydration
(decreased activation
upon contact with water)
E.
inherited mutation of
dihydropyrimidine
dehydrogenase
• MESNA is used to eliminate acrolein, the toxic byproduct of
cyclophosphamide activation that causes hemorrhagic cystitis. Use of
MESNA doesn’t affect the actions of phosphoramide mustard (the
active ingredient). Cyclophosphamide must be activated by CYP 2B6,
so induction of this specific isozyme would increase its effectiveness
(B is the correct answer). Extravasation will decrease delivery of the
drug to the target, decreasing effectiveness. Unlike mechlorethamine
which spontaneously activates upon contact with water,
cyclophosphamide must be enzymatically activated, so the purpose of
adequate hydration is to prevent hemorrhagic cystitis. An inherited
mutation of dihydropyrimidine dehydrogenase increases sensitivity to
5-FU, not cyclophosphamide.
ANTIMETABÓLITOS
Análogos do ácido Fólico
Análogos da Purina
Análogos da Pirimidina
Metotrexato
6-Mercaptopurina
5-Fluorouracila
ÁCIDO FÓLICO
O folato da dieta é
um cofator
essencial para a
síntese de
aminoácidos e
nucleotídeos.
ÁCIDO FÓLICO
Funções: o folato é convertido em poliglutamatos de folato formando
os N-5/N-10 metileno-tetraidrofolatos (metil-TFH) que atuam como coenzima doadoras de carbono na síntese de desoxitimidilato (DTMP) e
síntese da metil-cobalamina (vitamina B12).
DIHIDROFOLATO REDUTASE - DHFR
DHFR
DHFR
FH2
A enzima DHFR adiciona
2 hidrogênios ao folato
produzindo FH2 e FH4
FH4 (forma ativa)
FH4 reduzida é doadora de
unidades de carbonos
(N10-formil) para síntese de
purinas e pirimidinas (Timidilato)
aminoácidos (serina e metionina).
ÁCIDO FOLICO E CONGÊNERES
O ácido peteroilglutâmico e seus congêneres atuam como doadores de um
átomo de carbono em muitas reações bioquímicas
ANÁLOGOS DO ÁCIDO FÓLICO
• Metotrexato
• Pemetrexede
H
H2N
C
N
N
C
H
N
C
C
C
C
N
H
C
N
C
O
H
OH
H
H
CH2
H
C
C
C
C
H
H
O
H
N
C
C
H
C
H2N
N
C
C
C
C
C
N
H
CH2
COO
H
N
N
C
CH2
N10-formil H4
folato
H2N
COO
H
C
CH2
H
Metotrexato
N
CH3
H
C
C
C
C
H
C
H
O H
COO-
C
C
N
H
CH2
CH2
COO-
Molécula da diidrofolato redutase
Centro ativo
CH3
DIIDROFOLATO
NH2
METOTREXATO
Ligação irreversível com inibição
da diidrofolato redutase
RESGATE:
LEUCOVORINA
ANÁLOGO DO
ÁCIDO FOLÍNICO
METOTREXATO
Mecanismo de Ação
Inibe a enzima DHFR, tendo afinidade 3.000 a 100.000 vezes maior
pela enzima em relação ao dihidrofolato
Previne a formação de THF
Causa deficiência de folato
Acúmulo de poliglumatos de MTX citotóxicos dentro das células
Inibe etapas da síntese de purinas e timidilato, interropendo a
síntese de RNA e DNA.
METOTREXATO
• Absorção
– Vias venosa, intratecal e oral. É rapidamente absorvido pelo TGI
em doses menores que 25 mg/m2;
• Distribuição
– Concentrações elevadas são encontradas no epitélio intestinal,
no fígado e nos rins bem como na efusão ascite e pleural.
Também se distribui para a pele;
• Metabolização
– Os poliglutamatos de metotrexato são retidos no interior da
célula e nibem a DHFR. O efeito pode ser revertido com
administração de leucovorina (5-metiltetraidrofolato, ácido
folínico)
• Excreção
– Excretada quase que exclusivamente pelos rins in natura (90%)
em 12 horas.
• Resistência
– Diminuição no transporte, redução de poliglutamatos de DHFR e
amplificação gênica da enzima
METOTREXATO
• Indicações Clínicas
– Carcinoma colorretal, cânceres
hematológicos (leucemias e linfomas), câncer
de mama, pulmão, cabeça e pescoço e
ovário.
• Efeitos Adversos
– Hepatotoxicidade aguda e crônica, fibrose
hepática, nefrotoxicidade, toxicidade
neurológica, efeito teratogênico e abortivo
– (reversão por ácido folínico - leucovorina)
PRPP + Glutamina
Ac. Aspártico + carbamil fosfato
ureidossuccinato
+ glicina
+ glutamina
Ácido orótico
+ ac. aspártico
IMP
UMP
AMP
ADP
dADP
UDP
GMP
GDP
ATP
UTP
UTP
GTP
CTP
CTP
dGDP
RNA
CDP
dCDP
dATP
dGTP
Biosíntese de Purinas
dCTP
DNA
dUMP
dTMP
dTTP
Biosíntese de Pirimidinas
ANÁLOGOS FLUOROPIRIMIDINAS
ANÁLOGOS CITIDINAS
ANÁLOGOS DAS PIRIMIDINAS
5-FLUOROURACIL
FLOXURIDINA
CITARABINA
CAPECITABINA
FLUOROURACIL Roche
FUDR
Roche
ARACYTIN
Upjohn
• Indicações clínicas
– Amplamente utilizados isolados e em associações para o
tratamento de tumores sólidos, incluídos do câncer colorretal,
mama, estômago, fígado e pâncreas.
– Citarabina usado no tratamento de Leucemias e linfomas.
Efeitos Colaterais
- Mielossupressão, náuseas, vômitos, mucosite
alopecia, Síndrome palmo-plantar ( lesão de pé e
mão )
5-FLUOROURACILA
MECANISMO DE AÇÃO
• 5-FU inibe a timidilato sintetase
• causa a depleção de timidilato
• 5-FU é incorporada ao DNA
• 5-FU inibe o processamento de RNA
SÍNTESE DE TIMIDILATO
5-fluoridina-5Trifosfato (FUTP)
Deoxi-Timidilato
monofosfato
MECANISMO DE AÇÃO
5-FLUOROURACILA
INDICAÇÕES CLÍNICAS
•
•
•
•
Carcinomas da mama
Câncer gastrointestinal metastáticos
Hepatoma
Carcinomas de ovário, cérvix, bexiga,
próstata, pancreas, farínge
• Combinado com levamisole para o câncer
de cólon uterino
ANÁLOGOS DAS PURINAS
6-MP
XANTINA OXIDASE
6-TG
1
Via de síntese
PURINE NUCLEOSÍDEO
FOSFORILASE
PRPP glutamyl
amidotransferase
2
Hipoxantina-guanina
Fosforibosil transferase
3
Pseudo
Inibição
Via de recuperação
Síntese de
novo
GUANILIL
QUINASE
Síntese de
novo
ANÁLOGOS DAS PURINAS
6-MERCAPTOPURINA
PENTOSTATINA
6-TIOGUANINA
FLUDARABINA
MECANISMO DE AÇÃO
Tanto a 6-Mercaptopurina como a 6-Tioguanina são compostos
inativos e requerem ativação pela enzima HGPRT (hipoxantina
guanina fosforribosil transferase) em 6-tiol- gluanosina monofosfato e
6-tiol-inosina monofosfato (6-TIOL-GMP e 6-T-IMP). Esses análogos
se acumulam na célula e inibem a Guanilil Quinase (GK) e assim a
síntese “de novo” das purinas.
FARMACOCINÉTICA
Via oral; 6-MP e 6-TG são oxidadas à ácido tioúrico pela xantina
oxidase. Alopurinol é um potente inibidor da xantina oxidase e evita a
hiperuricemia por lise de células tumorais que causa a liberação de
ácido úrico. Ácido úrico causa nefrotoxicidade e gota.
INDICAÇÕES CLÍNICAS
Leucemia linfática aguda, linfomas e leucemia linfocítica crônica
1
Via de síntese
PURINE NUCLEOSÍDEO
FOSFORILASE
PRPP glutamyl
amidotransferase
2
6- TG
6- MG
Hipoxantina-guanina
Fosforibosil transferase
3
Pseudo
Inibição
Via de recuperação
Síntese de
novo
GUANILIL
QUINASE
6- T-IMP
6- TGMP
Síntese de
novo
PRODUTOS
NATURAIS
Alcalóides da
vinca
Podofilotoxinas
Camptotecinas
Taxanos
Vinblastina
Etoposideo
Topotecana
Paclitaxel
Centríolo
Centríolo
MITOSE
Formação de fusos mitóticos a partir dos
pares de centríolos
POLIMERIZAÇÃO - DESPOLIMERIZAÇÃO DE
MICROTÚBULOS (TUBULINA ALFA E BETA )
DÍMEROS DE TUBULINA- ALFA E -BETA FORMAM MICROTÚBULOS
Vincristina
Montagem
Taxanos
Desmontagem
Vincristina
Montagem
Taxanos
Desmontagem
ALCALÓIDES DA VINCA
• VIMBLASTINA
• VINCRISTINA
VELBAN
Lilly
VINCRISTIN
Bristol-Myers Squibb
•
•
VINCRISTINA
ONCOVIN
Farmitália
Lilly
• INDICAÇÕES CLÍNICAS
–
–
–
–
–
–
Vinca rosea
Vincristina: Leucemia aguda, doença de Hodgkin, linfomas,
mieloma múltiplo, neuroblastoma, tumores de Wilms e
sarcoma de Kaposi
Vimblastina: Câncer testicular e carcinoma de célula renal
Vinorelbina: Câncer pulmonar de células não-pequenas
avançado e câncer de mama inoperáveis.
EFEITOS COLATERAIS
- neurite sensorial periférica (parestesias), fraqueza muscular e paralisia.
VINCRISTINA
MECANISMO DE AÇÃO
Liga-se as
tubulinas e
impede a
montagem dos
microtúbulos
e a formação do
fuso mitótico,
promovendo
parada da mitose
na metáfase.
Fuso mitótico
Não se forma
TAXANOS
Casca do Teixo
TAXANOS
MECANISMO DE AÇÃO
Ligam-se com
alta afinidade aos
microtúbulos,
aumentando a
polimerização da
tubulina-beta
Microtúbulos
formam-se mas
não se dissociam
Não ocorre
a segregação dos
Cromossomos
(congelamento)
TAXANOS
MECANISMO DE AÇÃO
Ligam-se e aumentam a velocidade de polimerização da
tubulina (oposto a vincristina)
Complexos formados por tubulina-taxanos são
irreversíveis, impedindo a dissociação das tubulinas
(desmontagem).
Causam o bloqueio na metáfase devido a interferência na
segregação dos cromossomos (congelamento).
Indução de mitose aberrante e apoptose.
TAXANOS
• Paclitaxel (formulação com albumina)
– Neutropenia, trombocitopenia
– Neuropatia Periférica
• Docetaxel (semi-sintético)
– Supressão medula óssea
– Neurotoxicidade
– Retenção de fluídos
ALVOS DA QUIMIOTERAPIA
TOPOISOMERASES
DNA POLIMERASES
Fita contínua
LIGASE
Fita descontínua
DNA TOPOISOMERASE I
MECANISMO DE AÇÃO
Promove o corte
em apenas um filamento de
DNA, permitindo passagem
do filamento intacto que
serve de molde para
replicação do DNA
Objetivo: relaxar a superhelicoidização do DNA
DNA TOPOISOMERASE II
MECANISMO DE AÇÃO
Promove o corte
nos dois filamentos,
permitindo que o
filamento dupla hélice
passe pela abertura
Objetivo: relaxar a
super-helicoidização
do DNA
DNA TOPOISOMERASE II
Atividades bioquímicas
1. Relaxamento e quebra transitória e ligação da
dupla fita de DNA
2. Atua na separação das cromátides irmãs durante
a mitose
TOPOISOMERASE I
CAMPTOTECINA
TOPOTECANA
IRINOTECANA
TOPOISOMERASE II
ETOPOSÍDEO
TENIPOSÍDEO
CAMPTOTECINAS
Alcalóides derivados da planta chinesa Camptothecca acuminata
TOPO I
CAMPTOTECINA
TOPOTECANA
IRINOTECANA
CAMPTOTECINAS
MECANISMO DE AÇÃO
Inibição da Topoisomerase I
enzima responsável pela
quebra e religação dos
filamentos simples de DNA,
resultando em lesão do DNA
e acúmulo de células na
fase S
CAMPTOTECINAS
Indicações Clínicas
• Topotecana
• Câncer ovário metastático (cisplatina-resistente)
• Irinotecana
• Câncer cólon e reto
Efeitos Adversos
• Topotecana
Neutropenia, trombocitopenia, anemia
• Irinotecana
Diarréia severa, mielosupressão
PODOFILOTOXINAS
TOPO II
• ETOPOSÍDEO
• TENIPOSÍDEO
VP-16
VM-26
Alcalóides natural e semi-sintético da podofilotoxina que é extraída da raiz
do podófilo (Podophyllum peltatum)
ETOPOSÍDEO
MECANISMO DE AÇÃO
Inibição da topoisomerase II resultando
na quebra do DNA e bloqueio das
células na fase S-G2 do ciclo celular
Lesão e quebra da fita de DNA é induzida
pela formação de um complexo de
etoposídeo, DNA e topoisomerase II
ETOPOSÍDEO
INDICAÇÕES CLÍNICAS
• Leucemia monocítica
• Câncer do testículo
• Carcinoma de pulmão
• EFEITOS COLATERAIS
•
•
•
•
Náusea
Vômitos
Alopécia
Depressão da medula óssea
ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS
Derivados de Fungos Streptomyces
DOXORRUBICINAS
DACTINOMICINA
MITOMICINA
BLEOMICINA
Fungo Streptomyces verticillus
ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS
MECANISMO DE AÇÃO
1- Inibição da
topoisomerase II
2- Intercalação à fita de DNA e bloqueio da síntese de RNA e DNA
3- Ligação as membranas celulares alterando a sua fluidez e
transporte de íons
4- Produção de radicais livres de oxigênio por ação redutora de
enzimas dependentes de ferro
5- Quebra das fitas de DNA
DOXORRUBICINAS
MECANISMO DE AÇÃO
1- A doxorrubicina interage com
DNA através de intercalação
2- Provoca a inibição da
síntese de DNA e RNA
3- formação de complexo DNA e
topoisomerase I I
DOXORRUBICINA
Regimes terapêuticos contendo a DOXORRUBICINA (ADRIAMICINA)
CA - Cyclophosphamide, Adriamycin
TAC - Taxotere, cyclophosphamide, adriamycin
ABVD - Adriamycin, Bleomycin, Vinblastine, Dacarbazine
BEACOPP, CHOP - Cyclophosphamide, Adriamycin, Vincristine,
Prednisone
FAC - 5-Fluorouracil, Adriamycin, Cyclophosphamide
DOXORRUBICINA
• INDICAÇÕES CLÍNICAS
-
Cânceres de mama, endométrio,
ovário, testículo, tireóide, bexiga e pulmão
Neoplasias malignas hematopoéticas
(Linfomas, leucemias)
- EFEITOS COLATERAIS
- Cardiotoxicidade crônica devido produção de
radicais livre.
- ICRF-187 – um quelante de Fe2+ é usado para
prevenir os efeitos colaterais (cardiotoxicidade).
DOXORRUBICINA
RADICAIS LIVRES
BLEOMICINA
•
BLENOXANE
BLEOMICINA
Bristol-Myers
Günther
MECANISMO DE AÇÃO
É uma família de glicopeptídeos que contém
um peptídeo que se liga ao DNA e um outro
que forma complexos com Fe2+ e Cu2+
Após a ativação (O2) causa a lesão oxidativa
e ruptura de filamentos únicos e duplos das
hélices de DNA devido produção de radicais
livres.
Causa acúmulo de células na fase G2 do
ciclo celular
BLEOMICINA
Fe2+ Cu2+
DNA
BLEOMICINA
Indicações Clínicas
Câncer de testículo
linfoma de Hodgkin, e não-Hodgkin,
Melanomas, sarcomas
Cânceres de cabeça e pescoço
Derrames pleurais malignos e ascite
Efeitos Colaterais
• Reação anafiláxia letal
• Eritema palmo-plantar
• Fibrose pulmonar
ERITEMA PALMO-PLANTAR
induzido pela quimioterapia
DOXORUBICINA, 5-fluorouracil, capecitabina, citarabina
Reação cutânea mão-pé, eritema palmo-plantar
• Reação inflamatória que envolve as enzimas
ciclooxigenases COX-1 e COX-2.
• SINTOMAS
ENTORPECIMENTO, FORMIGAMENTO, INCHAÇO,
ERITEMA, DORES, BOLHAS, DESCAMAÇÃO DA PELE
• TRATAMENTO
– uso emolientes tópicos ou de outras preparações
contendo ureia ou lanolina.
QUESTIONS ?
• Question 23
• 1) A cancer becomes resistant to vinblastine.
Which of the following would be a good
alternative treatment, based solely on the
decision to switch to a drug that does NOT
exhibit the same pattern of resistance?
• A) Doxorubicin
• B) Etoposide
• C) Cisplatin
• D) Paclitaxel
Answer
• Multidrug resistance is commonly due to
increased expression of P-glycoprotein,
and this is a characteristic of treatment
with many natural products. Alkylating
agents (such as cisplatin) are a good
alternative choice, since their resistance
mechanisms are completely different. The
correct answer is C.
Drogas que atuam na Mitose
Taxanos
Vinblastina
Vincristina
RESUMO
Drogas que atuam na Diferenciação
Ácido retinóico
Hormônios Esteróides
Antagonistas Hormonais
Drogas que atuam na fase G1
Hidrocortisona
Actinomicina D
L-Asparaginase
Drogas que atuam
na fase G2
Bleomicina
Etoposídeo
Irinotecana
Drogas que atuam na fase S
Antagonistas de purinas
Hidroxiuréia
Metotrexato
5-Fluoro Uracil
Inibidores de topoisomerases
Etoposídeo
Irinotecana
Drogas não ciclo
específicas (todas fases)
Agentes alquilantes
Carboplatina
Bissulfan
Ciclofosfamida
Clorambucil
Nitrosouréias
Anticorpos monoclonais
Agentes hormonais
Inibidores de
Estrógenos &
Andrógenos
Agonistas de
hormônios
de liberação
gonadotropinas
Inibidores da
Aromatase
Tamoxifeno
Leuprolida
Letrozol
Hipotálamo
Controle por retroalimentação negativa
Controle da liberação de
GnRH e gonadotrofinas
Adeno
hipófise
Células da
Granulosa
Gonadotrofinas
Gonadotrofinas
FSH and LH
FSH and LH
Cortisol inibe o ACTH
Cortisol inibe o ACTH
ACTH
Ovário
ACTH
Testículo
Colesterol
Células
da teca
Cortex da
supra-renal
Células
de Leydig
pregnenolona
Cortex da
suprarenal
Progesterona
Desidroepiandrosterona
O
Androstenediona
Estriol
Precursores e
progestinas
Andrógenos
Testosterona
Estrona
Estrógenos
Estradiol
Controle por retroalimentação negativa
Controle de liberação da
GnRH e gonadotrofinas
Aromatase
5-alfa redutase
MECANISMO DE AÇÃO DOS HORMÔNIOS ESTERÓIDES
CORTICOSTERÓIDES
HIDROCORTISONA
PREDNISONA
DEXAMETASONA
MECANISMO DE AÇÃO
- Exercem efeitos inibitórios
sobre a proliferação de linfócitos.
que expressam o receptor GR
- Induzem a morte celular por apoptose
CORTICOSTERÓIDES
• INDICAÇÕES CLÍNICAS
• Leucemias (LLA, LLC)
• e linfomas
• EFEITOS COLATERAIS
Supressão da resposta
imune às infeções
Síndrome de Cushing
(face de lua cheia)
GLICOCORTICÓIDES
PROGESTINAS
TRATAMENTO DO CÂNCER DO ENDOMÉTRIO
MECANISMO DE AÇÃO: bloqueio da síntese
LH/FSH na pituitária e efeitos na proliferação
e diferenciação de células do endométrio.
INDICAÇÕES CLÍNICAS: tratamento paliativo
de carcinoma de mama e endométrio.
EFEITOS COLATERAIS: ganho de peso,
tromboembolismo
H
H
3
C
H
3
3
C
H
H
C
O
O
O
C H
3
H
O
C H
3
M e g e s te ro l a c e ta te - M e g a c e
®
PROGESTINAS
TRATAMENTO DO CÂNCER DO ENDOMÉTRIO
MECANISMO DE AÇÃO: inibe a secreção de LH/FSH
na pituitária que previne a maturação folicular e
ovulação, promove a transição de endométrio
proliferativo em secretório
INDICAÇÕES CLÍNICAS: tratamento paliativo de
câncer do endométrio mestastático e recorrente,
câncer de mama e carcinoma renal.
EFEITOS COLATERAIS: alterações hepáticas e
tromboembolismo.
H3C
H3C
H3C
H
H
O
O
O
C H3
H
O
C H3
M e d ro x y p ro g e s te ro n e a c e ta te - D e p o -P ro v e ra ®
ANTIANDROGÊNIOS
TRATAMENTO DO CÂNCER PRÓSTATA
Flutamida, Nilutamida, Bicalutamina
O
HN
N
H3C
C H3 O
N O2
C F3
N ilu ta m id e - N ila n d ro n ®
HO
F
SO2
CN
O
CH3
N
H
CF3
NO2
O
H3C
CH3
N
H
CF3
Bicalutamide - Casodex®
Flutamide - Eulexin®
Mecanismo de Ação
- Bloqueio do receptor de androgênios (AR)
Indicações Clínicas
- Câncer de próstata
ANTIESTROGÊNIOS
TRATAMENTO DO CÂNCER DE MAMA
TAMOXIFENO, TOREMIFENO, RALOXIFENO, FULVESTRANO
H3C
N
C H3
O
H3C
C H
T a m o x ife n c it r a te - N o lv a d e x
®
3
HO
OH
H
Fulvestrant - Faslodex®
O
S
F
Mecanismo de Ação
Tamoxifeno: primeiro modulador seletivo dos receptores
de estrogênio (MSRE, SERM), atua como agonista parcial
competitivo do estradiol
Fulvestrano: antagonista puro, mais efetivo que agonistas
parciais, uso em pacientes resistentes ao tamoxifeno
F
CF3
TRATAMENTO DE CÂNCERES DA MAMA
Receptor de Estrógeno Positivo
Sobrevida maior
RE+
Bom prognóstico
70% dos tumores com RE positivo
regridem após tratamento com Tamoxifeno
Receptor de Estrógeno Negativo
HER2 negativo
Baixa diferenciação tumoral
Alta taxa de proliferação celular
Sobrevida menor
São beneficiados pelo tratamento com
quimioterápicos
RE-
INIBIDORES DA AROMATASE
INIBIDORES DA AROMATASE
NC
N
N
N
N
N
NC
Letrozole - Fem ara ®
N
H3C
H3C
CN
H3C O
CH3
CH3 H3C
CN
Anastrozole - Arimidex®
INIBIDORES NÃO ESTEROIDAIS
H
H
H
O
CH2
Exemestane - Aromasin®
MECANISMO DE AÇÃO: inibição da enzima aromatase e assim a conversão
de adrostenidiona em estradiol nos tecidos e órgãos. Não afeta a síntese de
aldosterona.
•Letrozole e Anastrozole são inibidores competitivos reversíveis.
•Exemestrane é um inibidor irreversível (suicide substrate)
INDICAÇÕES CLÍNICAS: câncer de mama avançado que responde ao
tamoxifeno. Exemestrano na prevenção de câncer da próstata e anastrozole
no câncer de mama.
EFEITO COLATERAL: Anastrozole inibe a CYP 1A2, 2C8/9 and 3A4
Breast Cancer Chemotherapy
Regimens:
•FAC:
•5-Fluorouracil
•Adriamycin = doxorubicin
•Cyclophosphamide
•CMF:
•Cyclophosphamide
•Methotrexate
•5-Fluorouracil
•Note: If the patient reaches her doxorubicin dose limit, or
develops cardiomyopathy, the typical approach is to switch to
METHOTREXATE, which may be combined with these agents:
•Paclitaxel
•Trastuzumab
•Tamoxifen
•Aromatase inhibitors
Question
•
•
A 32 year old woman underwent segmental mastectomy for a breast tumor,
followed by postoperative treatment with the FAC-V regimen (5-fluorouracil,
doxorubicin, cyclophosphamide plus vincristine). Tamoxifen was also
included because the tumour cells were hormone receptor positive.
Which of the following general drug categories is NOT represented among
the drugs being used to treat this patient? Answer
A.
Alkylating agents
B.
Antimetabolites
C.
Antimitotics
D.
Aromatase inhibitors
E.
Hormone receptor antagonists
F.
Intercalating agents
Answer
• 5-fluorouracil is an antimetabolite.
Doxorubicin is an intercalating agent.
Cyclophosphamide is an alkylating agent.
Vincristine is an antimitotic. Tamoxifen is
an ER antagonist. The only class of drugs
that is not included in this list is aromatase
inhibitors (answer D).
Drogas
Alvo Molecular Específico
FATORES DE CRESCIMENTO
TIROSINOQUINASES
Growth Factors
Receptor Tyrosine Kinase
Plasma Membrane
GDP Ras
Grb2
GAP
Sos
Ras
GTP
Raf Family Kinases
Nuclear Membrane
MEK Family Kinases
c-jun
ERKs
ERKs
Cyclin D
c-fos
(Other Targets: Elk-1, C/EBP b, c-Myc)
195
Growth Factors
Receptor Tyrosine Kinase
Plasma Membrane
GDP Ras
Grb2
GAP
Sos
Ras
Mutations in k-Ras
occur in 19% of small
cell lung carcinomas
and 60% of all
pancreatic carcinomas
GTP
HER2 Tyrosine Kinase Receptor
is overexpressed in 30% of breast
cancers
Constituitive expression
of transcription factors
involved in proliferation
occurs in a wide array of
human tumors
Raf Family Kinases
MEK Family Kinases
c-jun
ERKs
ERKs
Cyclin D
c-fos
Genetic amplification of Cyclin D1 occurs in breast,
colon and hepatocellular carcinomas as well 196
as
gliomas
RECEPTORES TIROSINOQUINASES
CIRCUITO MITOGÊNICO
INVASÃO
INIBIÇÃO DE CRESCIMENTO
E DIFERENCIAÇÃO
SOBREVIVÊNCIA CELULAR
INIBIDORES RECEPTOR TIROSINOQUINASE
MECANISMO DE AÇÃO
COMPETIÇÃO ENTRE FÁRMACO INIBIDOR E
ATP PELO MESMO SÍTIO DE LIGAÇÃO
RECEPTOR DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDERMAL
EGFR
ESTRUTURA DO
INIBIDOR É
ANÁLOGO A
MOLÉCULA
DE ATP
ATP
EGFR
INIBIDORES DA TIROSINOQUINASE
• ERLOTINIBE
• GEFITINIBE
Tacerva
Iressa
• MECANISMO DE AÇÃO
– bloqueio do sítio de ligação do ATP
• FARMACOCINÉTICA
– Boa biodisponibilidade oral, liga-se
a albumina, meia-vida 36 hs.
– Metabolização hepática
INDICAÇÕES CLÍNICAS
- carcinoma de ovário, pulmão (não pequenas SCLCs), colo, cabeça e pescoço, mama
EFEITOS COLATERAIS
- Diarréia, fadiga e erupção cutânea acneiforme
ERLOTINIBE
tarceva
Erupção cutânea acneiforme
LEUCEMIAS
Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL):
1. Usually occurs in childhood (8090% of all childhood cases)
2. Most common type is pre-B-cell
(85%) rather than T-cell (15%).
The prognosis of T-cell ALL is
worse.
Chronic Lymphoblastic Leukemia (CLL)
1. Occurs predominantly in elderly
(~30% of adult patients)
2. Generally has a slow course with
survivals of untreated disease of
10yrs
ONCOPROTEINAS FUSIONADAS
BCR-ABL, EVT-ABL, EVT-PDGFR E KIT
LEUCEMIA
MIELÓIDE
CRÔNICA
TIROSINA
QUINASES
GLEEVEC imatinibe
Mecanismo de ação
Se liga e estabiliza a forma
inativa da enzima BCR-ABL
ATP
INIBIDORES TIROSINOQUINASE
• IMATINIBE Gleevec
• Mecanismo de ação
- Inibidor seletivo tirosinoquinase do receptor
da oncoproteína fusionada BCR-ABL
- Também atua nos receptores c-Kit e PDGFR
ESQUEMA TERAPÊUTICO
- Agente único ou em combinação com quimioterápicos
INDICAÇÕES CLÍNICAS
- Leucemia Mielóide Crônica (LMC), resposta positiva 85%
ANTICORPOS MONOCLONAIS HUMANIZADOS
PRODUÇÃO DE ANTICORPOS
MONOCLONAIS
CITOTOXICIDADE MEDIADA POR CÉLULAS
DEPENDENTE DE ANTICORPOS
ADCC
CITOTOXICIDADE MEDIADA
PELO COMPLEMENTO
CDC
ADCC x CDC
RECEPTORES EGFR / ErbB / HER
ANTICORPOS MONOCLONAIS HUMANIZADOS
Figure 15.38b The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
ANTICORPOS MONOCLONAIS HUMANIZADOS
• CETUXIMABE
ERBITUX
Anticorpo Monoclonal quimérico
que se liga ao receptor EGFR e impede a
ligação do EGF
Complexo EGFR-ERbitux é internalizado mas não
desencadeia a sinalização intracelular
EFEITOS COLATERAIS
Arritimia cardíaca, erupção cutânea acneiforme, reação à
infusão, síndrome da lise tumoral
INDICAÇÕES CLÍNICAS
- Tumores cabeça e pescoço, câncer de cólon e câncer de
pulmão não pequenas células
Erupção cutânea acneiforme
Efeito colateral do tratamento com ERBITUX
CARCINOMAS DA MAMA
a. Breast Cancer accounts for 31% of the
cancer incidence and 15% of the cancer
mortality, in the US.
b. Most common cancer among women and 1 in
every 9 women will develop breast cancer at
some point in life.
c. 90% percent of the breast cancer arise in
the ducts and 10% in the lobules.
d. Breast cancers frequently involve RB and
p53 tumor suppressor genes, as well as
c-Myc and erb2 oncogenes.
e. Mutation in the genes Breast Cancer-1
(BRCA-1) located on chromosome #17, and
BRCA-2 located on chromosome #13 is
associated with hereditary cancer.
f. Early detection is of major importance in
reducing breast cancer mortality.
SUBTIPOS DE CÂNCERES DA MAMA
H&E
ER
PR
HER2
EGFR
CK5/6 Subtype
Luminal A
Luminal B
HER2
Basal
Painel de anticorpos
ANTICORPOS MONOCLONAIS HUMANIZADOS
• TRASTUZUMABE
HERCEPTINA
- Primeiro anticorpo monoclonal aprovado
- Apenas indicado para mulheres que apresentam
superexpressão do receptor HER2
EFEITOS COLATERAIS
- Miocardiopatia, mielossupressão, toxicidade pulmonar
INDICAÇÕES CLÍNICAS
• Adenocarcinoma de mama HER2+
ANTÍGENOS DE MEMBRANA DE LINFÓCITOS (CD) E
DIFERENCIAÇÃO CELULAR
LEUCEMIAS AGUDAS E CRÔNICA
LINFOMA DE BURKIT, LINFOMA FOLICULAR
ANTICORPOS MONOCLONAIS HUMANIZADOS
• RITUXIMABE
Rituxan
Anticorpo quimérico específico contra
CD20 - receptor de Linfócitos B
MECANISMO DE AÇÃO
• Citotoxicidade direta e lise celular via sistema
complemento
• Associação: Fludarabina, CHOP
INDICAÇÕES CLÍNICAS
• Linfoma não-Hodgkin indolente, linfomas agressivos,
linfomas da zona do manto e linfomas difusos de grandes
células (resistentes a quimioterapia).
ANTICORPOS MONOCLONAIS HUMANIZADOS
ALENTUZUMABE
Campath
Anticorpo monoclonal humanizado
contra a CD52 expressa em
linfócitos B e T maduros e monócitos
MECANISMO DE AÇÃO
• Induz lise celular via sistema complemento
INDICAÇÕES CLÍNICAS
• Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) que não
responderam aos agentes alquilantes
VASOS SANGUÍNEOS NO TECIDO TUMORAL
Organização caótica
Vaso normal
Vaso tumoral
ANTICORPOS MONOCLONAIS HUMANIZADOS
BEVACIZUMABE
Avastin
Anticorpo monoclonal humanizado específico
impede a ligação do fator de crescimento
endotelial vascular (VEGF) ao seu receptor
- Reconhece todas as isoformas de VEGF
- Normalização da vascularização do tumor
FARMACOCINÉTICA
- Meia-vida circulante estimada em 20 dias
EFEITOS COLATERAIS
- Hipertensão arterial de grau 3 que é tratada
com anti-hipertensivos orais.
- Perfurações gastrointestinais; inibição de
cicatrizações
INDICAÇÕES CLÍNICAS
Câncer colorretal metastático
Célula tumoral
Célula T
citotóxica
Apoptose
Necrose
TRAIL
Equilíbrio pró-apoptótico e anti-apoptótico: BAX/BCL-2
MORTE CELULAR IMUNOGÊNICA
Presença de TIL (linfócitos infiltrantes de tumores, cor violeta) em
carcinoma de pulmão. A = não tratado, B = tratado com paclitaxel
QUAL A CONTRIBUIÇÃO DO SISTEMA IMUNE PARA O SUCESSO DA TERAPIA
ANTITUMORAL ?
Radioterapia
PDT =Terapia fotodinâmica via
produção de ROS
Apetoh L et al. Cancer Res 2008;68:4026-4030
DAMPs
Doxorrubicina
Cisplatina
Tamoxifeno
Irradiação
• www.nccn.org/professional/physician_gls/
default.asp
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