Desenvolvimento de sistemas de entrega de fármacos

Desenvolvimento de sistemas de entrega de fármacos baseados
em lentes oftálmicas
Diana Silva, PhD student
AdvaMTech doctoral program
Portalegre, 20 de Abril de 2017
Indice
Percurso académico
Introdução
Resultados
Olho Humano
Sistemas de entrega de fármacos
Estratégia e Métodos
Conclusões
Portalegre, 2017
Lentes de contacto terapeuticas
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Percurso académico
2007-2010
2015-2016
2010-2014
Licenciatura
Mestrado
Bioengenharia
Bioengenharia
Ramo Biomédica
Nanosistemas
2016-Presente
Membro da equipa
Doutoramento
Projecto Europeu
ADvaMTech
M-ERA.NET
Materiais Avançados e
Processamento
SurfLenses
(2014 – 2017)
LNEG
Bolseira Investigação
Membro da equipa
 2013 – Projecto NanoParma
 Projecto SurfLenses
 2014 – Projecto Shockcalc
 Projecto STEReoSTRAT
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Estágio
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Introdução – Olho Humano
Orgão de visão, usualmente descrito como um dos elementos mais cruciais para a nossa
compreensão do mundo.
Glaucoma
Cataract
Conkuntivitis
Este sentido pode ser gravemente afectado por doenças e
EYE
Color
blindness
Orgão ideal para sistemas de transporte de fármacos.
Retinal
detachment
Keratoconus
As estruturas introculares são de fácil acesso e estão confinadas e isoladas
da circulação sanguínea por barreiras interiores e exteriores da retina.
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distúrbios oftálmicos.
Estas barreiras permitem a entrega local de produtos activos.
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Introdução – Sistemas de entregas de fármacos
 Implantes intraoculares
 Injecções intravitreais
 Administração sistémica
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 Aplicação tópica
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Introdução – Sistemas de entregas de fármacos
Efeitos indesejados
Injecções intravitreais
Risco de destacamento da retina e
Risco de destacamento da retina,
hemorragia intravitreal
hemorragia, endofatmite e cataratas
Invasivo
Repetição necessária
Administração sistémica
Aplicação tópica
Penetração limitada/variável
Aplicações frequentes
Possível toxicidade sistémica
Perda de fármaco acentuada (95%)
Possiveis efeitos secundários devido a
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Implantes intraoculares
absorção de fármaco pelo sistema
circulatório
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Introdução – Lentes de contacto terapêuticas
Lentes de contacto carregadas com fármaco (SCLs) têm despertado interesse, devido à grande aceitação por
parte dos pacientes e ao seu prolongado contacto com o olho.
Material base das SCLs
Hidrogéis
Rede polimérica tri-dimensional, com capacidade de absorver e
Portalegre, 2017
!
reter uma quantidade significativa de água na sua estrutura.
Indisponíveis no mercado
Libertação inicial rápida de fármaco impede uma concentração terapêutica
adequada.
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Estratégia
Alteração superficial por deposição camada-por-camada
layer-by-layer
deposition
Controlar a libertação de fármacos oftálmicos a partir de hidrogéis à base de
silicone.
Redução da adesão bacteriana à
superficie das lentes
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(Layer-by-Layer).
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Estratégia
40%wt NVP
20%wt HEMA
PLL
Alg
SCls
PLL
Alg
SCls
Alg
SCls
EDC
(crosslinking)
PLL
40%wt TRIS
Alg
1ºRevestimento
Solução
Alginate/Poly-L-Lysine (EDC) – 2DL (Two Double Layers)
XXXXX
(Diclofenac, 1 mg/mL)
carregado
por
intumescimento
do
material a 4ºC.
XXXXX
HA
SCls
HA
SCls
Ch
inflamatório
foi
Hyaluronic acid (EDC)/Chitosan – 2DL (Two Double Layers)
anti-
EDC
(crosslinking)
fármaco
Ch
HA
SCls
XXXXX
Pro-drug
HA
Hidrogeis à
base de
silicone
3ºRevestimento
Hyaluronic acid/(Poly-L-Lysine+EDC+Drug) – 2DL (Two Double Layers)
HA
SCls
ProDrug
HA
SCls
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Polimerização
Estufa 60ºC, 24 h
Um
HA
Reticulante
EDGMA
2ºRevestimento
Initiador
AIBN
Carregamento
fármaco
Síntese do
material SCLs
EDC: N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimide hydrochloride purum, ≥98.0% (AT)
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Resultados
Libertação
HA(EDC)/Ch
Alg/PLL(EDC)
HA/Pro-Drug
100.00 nm
200.00 nm
400.00 nm
2.0µm
 Burst inicial anulado
2.0µm
2.0µm
0.00 nm
0.00 nm
0.00 nm
Propriedades necessárias para uso
Não resistentes à presença
como SCLs
proteinas lacrimais
de
 Libertação controlada
SCLs
Libertação
controlada
SCLs
revestidas
Blanks
Alg/PLL(ED
C)
HA(EDC)/C
h
HA/Prodrug
Roughness
(nm)
20±9
28.4±4.5
4.7±1.3
8.7±3.9
Refraction
Index
1.42
1.41
1.42
1.42
Layer
thickness
-
40
36
?
Contact
angle(º)
(captive
bubble)
35±5
37.2±4.7
38.7±5.1
43.6±3.1
Transmittan
ce (%)
(400 – 700
nm)
99.4±0.5
92.1±2.2
98.7±0.6
95.3±1.6
Perda
de
massa,
degradação
enzimática
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Libertação
Property
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Resultados
Com o intuito de ultrapassar a degradação enzimática das camadas, um novo revestimento foi produzido a partir
da adição de uma camada final de ácido hialurónico (HA):
HA
Alg/PLL(EDC)/HA
 Resulta
libertação
num
de
controlo
da
Diclofenac
durante mais de uma semana.
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Alg/PLL(EDC)
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Resultados
Property
Blanks
Alg/PLL(EDC)
HA(EDC)/Ch
HA/Pro-drug
Alg/PLL(EDC)/HA
Roughness (nm)
20±9
28.4±4.5
4.7±1.3
8.7±3.9
38.2±1.6
Refraction Index
?
?
?
?
?
Layer thickness
-
?
?
?
?
Contact angle(º)
(captive bubble)
35±5
37.2±4.7
38.7±5.1
43.6±3.1
30.0±4.3
Transmittance (%)
(400 – 700 nm)
99.4±0.5
92.1±2.2
98.7±0.6
95.3±1.6
92.9±2.2
500.00 nm
diminuição da transmitância, esta ainda está acima dos valores
necessários para SCLs.
2.0µm
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 O novo revestimento é denso, hidrofílico e, embora cause uma
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0.00 nm
Resultados
Albumina
Lisozima
Baixa adsorção
Sem adsorção
Antifouling
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Interação Revestimento – Proteínas Lacrimais
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Resultados
SCLs em meio
de cultura e
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inóculo
SCLs com revestimento e carregadas com
Diclofenac apresentam efeito antibacteriano
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Conclusões
De todos os revestimentos estudados ALG/PLL(EDC)/HA demonstrou as melhores caracteristicas:
 Apresenta propriedades fisicas necessárias para SCLs;
 Apresenta efeito anti-fouling e antibacteriano.
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 Permite um controlo da libertação durante mais de uma semana;
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Grupo investigação
José Mata
Ana Paula Serro
Benilde Saramago
Maria Helena Gil
Hermínio Sousa
Ana Topete
Andreia Pimenta
Rogerio Colaço
Raquel Galante
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Orientadores
Diana Silva
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Thank You
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