HPV

HPV: da infecção ao câncer
Maria Inês de Miranda Lima
HPV- Papilomavírus Humano
• Vírus não envelopado de 55nm
• Genoma constituído de DNA fita dupla
circular, 8000pb
• Capsídeo com 72 subunidades protéicas
• 100 tipos totalmente sequenciados; 40
capazes de infectar a região urogenital
Prevalência do HPV
DST mais comum no mundo
É maior em mulheres jovens
Idade
70 anos
5%
40 a 44 anos
7,6%
21 a 24 anos
30,5%
Está surgindo um pico de prevalência na peri e pós-menopausa
De SANJOSÉ, S. et al. 2007.
WRIGHT JR., T.C. et al., 2012.
Infecção pelo HPV: Fatores demográficos:
Idade
Infecção HPV
Mais de 200 genotipos existem na natureza
Mais de 100 genotipos infectam o homem
40 genotipos infectam o trato genital
18 tipos de risco para
câncer do colo uterino
22 tipos sem risco
HPV 18
HPV 45
HPV 31
HPV 16
HPV
HPV
HPV
Infecção pelo HPV : tipo de vírus
HPVs de baixo risco:
6,11,54,62,72,81
Stanley (2010) Gynecol Oncol 117 (S5–S10)
HPVs alto risco (22 tipos):
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 55, 56, 58, 59, 66, 67, 68, 69, 70, 73, 82, 83.
Prevalência Mundial de tipos de HPV
no Câncer Cervical*,1
Tipo de HPV
16
14.6
18
69.7
45
25.7
América do
Norte/Europa
17
52.5
31
33
52
67.6
Ásia Meridional
12.6
58
Outros
África Setentrional
57
América do Sul/ Central
*Uma análise conjunta e estudo multicentro de caso-controle (N = 3607)
1. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, e outros. Int J Cancer. 2004;111:278–285.
HPV- Tipos de infecção
• Infecção clínica: lesões identificadas olho nu
• Infecção sub clínica: É vista ao colposcópico
após aplicação de ácido acético a 5%, no canal
vaginal e colo uterino.
• Infecção latente: É a forma evidenciada
apenas através de técnicas de biologia
molecular. Não há forma de lesões.
HPV
Epiteliotrópicos, cada tipo afeta um local
diferente (pele ou mucosa)
Prêmio Nobel de Medicina de 2008 para Harald Zur Hausen
•Lesões benignas (condiloma) ou
malignas (câncer de colo de útero,
vulva, vagina, anal e penis)
•Divididos em alto risco e baixo risco
para neoplasia
•Definido como “necessary cause”
para Câncer de colo de útero –
Ausência de doença na ausência de
infecção
PATOGÊNESE
• O genoma é dividido em regiões
gênicas
1. Região
regulatória
,
não
codificadora; LCR long control
region , situada entre os genes L1
e E6: início da replicação
2. Região precoce ou E early:
replicação viral, controle da
transcrição e na oncogênese, E6
e E7
3. Região tardia L late: codifica as
proteínas L1 e L2 do capsídeo
viral
Patogênese
O HPV segue o ciclo produtivo viral
clássico:
1.Absorção
2.Penetração
3.Transcrição
4.Tradução
5.Replicação do DNA
6.Maturação
7.Liberação
8.Ou ocorre a integração ao genoma do
hospedeiro: carcinogênese
HPV e fases da infecção viralpatogênese
• ENTRADA NO
HOSPEDEIRO
• ATAQUE
• Contato do vírus com
células de camada
basal
• Solução de
microlesões
continuidade
• Zona de
transformação
CASO A
15
Caso A: HPV transiente
 Imunidade inata
 Antígeno independente
 Não forma memória
imunológica
 Elementos: macrófagos, NK,
fator de necrose tumoral
16
Nas camadas superiores da epiderme e mucosa,
partículas virais completas são montadas e
liberadas
HPV: infecção ativa
CASO B
19
CASO B
 Antígeno dependente
 Tempo entre exposição e
resposta
 Imunidade celular
(linfócitos,plasmócitos,...)
 Resulta em formação de
anticorpo e memória
imunológica
20
HPV e fases da infecção nos
produtivos
processos
• Nos processos produtivos
ligação cooperativa entre E1 e E2
papel chave na regulação da transcrição dos genes virais e na
replicação do DNA.
• Durante os estágios precoces da infecção viral, a proteína E2 reprime
a transcrição dos oncogenes E6 e E7
• Essa regulação negativa sobre E6 e E7 resulta na liberação das
proteínas p53 e pRb, permitindo a continuação do processo de
diferenciação celular normal
• O produto do gene E5
induz o aumento da atividade de uma
proteína quinase mitogênica, aumenta a resposta celular de
proliferação e diferenciação
HPV e fases da infecção viralprocessos produtivos
• O produto do gene E4
maturação e
liberação das partículas dos HPV. Essa proteína
leva ao colapso da rede de citoqueratina, que
resulta no aspecto típico das células
infectadas
coilócitos
Células do porte das intermediárias
ou superficiais exibindo núcleos
atípicos, halo perinuclear extenso
com bordas espessadas.
REPLICAÇÃO PRIMÁRIA: DNA não integrado
Por
célula
50
cópias
epissomal
CASO C
24
CASO C
CASO C
25
CASO C
26
FORMA EPISSOMAL
Interação de fatores celulares
do hospedeiro com a região LCR
do genoma do HPV dando início
à transcrição dos genes virais E6
e E7
FORMA INTEGRADA
HPV e fases da infecção viral: Oncogênese
E6 e E7 se ligam com alta afinidade a p53 promovendo uma rápida degradação;
Há um descontrole e o DNA não é reparado, aumentando as células mutantes
CASOCASO
C
C
29
HPV e fases da infecção viral-patogênese
• Lesões benignas
• Lesões pré-malignas
e malignas
• O DNA está na forma
• O DNA apresenta-se na
forma integrada ao
circular epissomal, não
integrado ao genoma da
célula hospedeira e em
grande número de cópias
genoma do hospedeiro.
• Uma vez estando
integrado, o vírus não
pode ser revertido à sua
forma epissomal
Carcinogênese
1 ano
Co-fatores
Infecção transitória
Exógenos
Infecção
pelo HPV
2-5 anos
Infecção Persistente
NIC 1
4-5 anos
NIC 2/3
Virais
Hospedeiro
2 anos
9-15 anos
Câncer Invasivo
SCHIFFMAN M; WENTZENSEN N. From Human Paillomavirus to cervical cancer. Obstet Gynecol , 2010
Carcinogênese cervical
Hormônios
Epitélio
escamoso e
glandular
HPV de alto risco
Zona de
transformação
NIC 2 e 3
Metaplasia normal
Metaplasia
anormal
Persistência
do HPV
Fatores
A infecção persistente pelo HPV oncogênico é imprescindível na progressão da NIC
de alto grau e o câncer cervical invasivo
(BOSCH et al., 2002; KOSHIOL et al., 2008)
Idade
Imunossupressão
(HIV)
Chlamydia
trachomatis
Tabagismo
Fatores
virais
HDIEH, L. et al. Prevalence, incidence, and type-specific persistence of human papillomavirus in human immunodeficiency virus (HIV)-positive and HIV-negative
women. J Infect Dis, v. 184, n. 6, p. 682-90, 2001. BOSCH, F.X. et al. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol, v. 55, n. 4,
p. 244-65, 2002. CASTLE, P.E. et al. A prospective study of age trends in cervical human papillomavirus acquisition and persistence in Guanacaste, Costa Rica. J Infect
Dis, v. 191, n. 11, p. 1808-16, 2005. D’SOUZA, G. et al. Six-month natural history of oral versus cervical human papillomavirus infection. Int J Cancer, v. 121, n. 1, p.
143-50, 2007. KOSHIOL, J. et al. Persistent human papillomavirus infection and cervical neoplasia: a systematic review and meta-analysis. Am J Epidemiol, v. 168, n.
2, p. 123-37, 2008. MAUCORT-BOULCH, D. et al. Predictors of human papillomavirus persistence among women with equivocal or mildly abnormal cytology. Int J
Cancer, v. 126, n. 3, p. 684-91, 2010. MINKOFF, H. et al. Relationship between smoking and human papillomavirus infections in HIV-infected and -uninfected women.
J Infect Dis, v. 189, n. 10, p. 1821-8, 2004. MUÑOZ, N. et al. Instituto Nacional de Cancerologia HPV Study Group. Persistence of HPV infection and risk of high-grade
cervical intraepithelial neoplasia in a cohort of Colombian women. Br J Cancer, v. 100, n. 7, p. 1184-90, 2009. SAMOFF, E. et al. Association of Chlamydia trachomatis
with persistence of high-risk types of human papillomavirus in a cohort of female adolescents. Am J Epidemiol, v. 162, n. 7, p. 668-75, 2005.
HPV
Patogênese
transiente
persistente
integrada
REPLICAÇÃO DO HPV
Colo uterino
normal
Partículas virais
infecciosas
Infecção pelo HPV/
NIC 1
Novas partículas
virais infecciosas
NIC 2/NIC 3/Ca colo
Liberação
perinuclear (coilocitose)
Epissomo
DNA viral integrado
a
NIC= neoplasia intra-epitelial cervical
Adaptado de Goodman A, Wilbur DC. N Engl J Med 2003;349:1555–1564.
HPV
Patogênese
integrada
persistente
neoplasia
Índices de regressão e progressão
para Câncer invasivo
HPV – História natural das neoplasias
intraepiteliais cervicais
Fatores
virais E6
E7
?
Fatores
genéticos
Carcinogênese
Fatores
hormonais
Fatores
epigenéticos
Fatores
imunológicos
Considerações
Aproximadamente 50% mulheres se
infectam pelo HPV, pelo menos uma
vez na vida
5%
Lesão causada pelo HPV
Menos 1%
Câncer
Lesão intra-epitelial de alto
grau:HSIL: Qual o
significado ?
NIC 2- displasia moderada
NIC 3 – displasia acentuada
Carcinoma in situ
Prevenção do câncer de colo uterino
Primária
(previne que a mulher se infecte pelo HPV)
SECUNDÁRIA
Citologia
Colposcopia
Conização
Tratar recidivas
Orientação
Estimativas 2010 INCA
Colo do útero: segunda causa de câncer nas mulheres
51 casos novos e 21 mortes por dia
(a cada hora mais de 2 brasileiras são
diagnosticadas com câncer do colo de útero)
18.430
http://www1.inca.gov.br/estimativa/2010/
Declare seu amor
por você mesma
Aprenda a prevenir
o câncer do colo do útero