Interpretação de Exames Hepáticos: Guia Prático

INTERPRETAÇÃO
DE EXAMES HEPÁTICOS
EXAMES HEPÁTICOS
SU
MÁ
RIO
INTRODUÇÃO
3
AMINOTRANSFERASES
8
ENZIMAS CANALICULARES E OUTRAS ENZIMAS
12
TESTES DE FUNÇÃO DE SÍNTESE DO FÍGADO
14
Albumina
15
Provas de coagulação
15
Bilirrubina
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RESUMO
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A ARTMED
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REFERÊNCIAS
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EXAMES HEPÁTICOS
INTRODUÇÃO
O fígado é um órgão com múltiplas funções essenciais à vida, como metabolismo de nutrientes, toxinas e medicamentos, síntese de fatores da coagulação,
reserva de glicogênio e atividade imunológica (1,2). Este e-book vai abordar a
investigação e interpretação dos exames laboratoriais das doenças hepáticas.
Além da discussão da utilidade de cada exame, serão apresentadas sinopses das
principais condições e, ao fim do capítulo, há um algoritmo de abordagem de
pacientes com alteração nos exames hepáticos.
Cerca de dois terços da massa hepática é composta por hepatócitos, e o restante
inclui células de Kupffer, células estreladas, endotélio, vasos sanguíneos e ductos
biliares (2). Um grande número de doenças pode acometer essas estruturas, incluindo causas infecciosas, autoimunes, genéticas e vasculares, entre outras, que
se manifestam laboratorialmente como (1,2):
• Extravasamento de enzimas celulares para a circulação, caracterizado como
elevação de aminotransferases, enzimas canaliculares e/ou outras enzimas; e/ou
• Perda de função dos hepatócitos, que implica alteração na síntese proteica
(de fatores de coagulação, albumina, transferrina, entre outras) e metabolismo
da bilirrubina.
EXAMES HEPÁTICOS
Tabela 1 - Principais exames laboratoriais indicados na
avaliação inicial de hepatopatia. Adaptado de (1,4).
Como nenhum exame sozinho é capaz de avaliar
a complexidade da função hepática, os testes costumam ser solicitados em conjunto, e as principais
provas laboratoriais empregadas na avaliação de
hepatopatia estão descritas na Tabela 1. Conforme
os resultados, pode ser indicada avaliação comple-
Hemograma com plaquetas
Aminotransferases
Alanina aminotransferase (ALT)
Aspartato aminotransferase (AST)
Enzimas canaliculares
mentar com outros testes laboratoriais, exames de
Fosfatase alcalina (FA)
imagem e eventualmente biópsia hepática. Ape-
Gama-glutamiltransferase (GGT)
sar de a biópsia ser considerada o padrão-ouro, é
um método invasivo e reservado, na maioria das
Função hepática de síntese
vezes, para casos de dúvida diagnóstica ou esta-
Bilirrubinas (direta e indireta)
diamento e investigação do grau de fibrose hepá-
Tempo de protrombina
tica (2,3).
Albumina
4
EXAMES HEPÁTICOS
A solicitação de exames de investigação de he-
•
astenia;
patopatia não deve ser realizada de forma geral,
•
fadiga;
•
alteração da pigmentação cutânea em pacientes com hemocromatose;
•
distúrbios neuropsiquiátricos na doença de Wilson;
•
aumento de parótidas em etilistas;
ou crônica. As manifestações clínicas incluem dor
•
xantelasma em casos de colangiopatia;
abdominal, náusea, encefalopatia, prurido cutâ-
•
ou teleangiectasias e eritema palmar em hepatopatias de modo geral.
sem uma suspeita clínica. Ela é indicada em pacientes com suspeita de doença hepática aguda
neo difuso, hemorragia digestiva, icterícia, ascite
e outros sinais de hipertensão portal (1). Entretan-
Pacientes em situação de risco, como consumo excessivo de álcool, síndrome metabólica,
to, outras pistas mais sutis devem ser avaliadas
infecções virais, lesão hepática conhecida ou suspeita ou uso de medicamentos hepatotó-
(2,5), como:
xicos também devem fazer avaliação laboratorial do funcionamento hepático.
5
EXAMES HEPÁTICOS
A duração da hepatopatia pode ser classificada em aguda (<6 meses) ou crônica (>6 meses), e a revisão de exames prévios é útil para estabelecer temporalidade. Além disso, a anamnese cuidadosa também é fundamental.
Algumas condições hereditárias que se manifestam como hepatopatia podem não ter a doença hepática como
principal manifestação em outros membros da família, como é o caso de deficiência de alfa1-antitripsina, que
pode se manifestar predominantemente como enfisema pulmonar, e de colangite esclerosante relacionada a
doença inflamatória intestinal (1).
Tradicionalmente, os padrões laboratoriais de injúria hepática são classificados em hepatocelular, colestático (ou
obstrutivo) ou misto. Esses padrões podem auxiliar no direcionamento da etiologia (2). A relação ALT/fosfatase
alcalina, calculada por meio da fórmula descrita no Quadro 1, define esses padrões:
Quadro 1. Padrões de acometimento hepático
Fórmula:
Resultado:
Valor > 5 é sugestivo de dano hepatocelular;
(ALT dosada / limite superior do normal da ALT)
(FA dosada / limite superior do normal da FA)
Valor < 2 é sugestivo de dano colestático;
Valor intermediário é considerado dano misto.
6
EXAMES HEPÁTICOS
Tabela 2. Principais doenças por tipo de dano hepático predominante. Adaptado de (6).
Hepatocelular
Colestático
Consumo de álcool
Medicamentos
Toxinas ou medicamentos
Cirrose biliar primária e colangite esclerosante primária
Hepatites virais
Obstrução biliar: coledocolitíase, colangiocarcinoma, lesão
Doença de Wilson
na cabeça do pâncreas
Hemocromatose
Dano hepático relacionado a gravidez
Doença hepática gordurosa não alcoólica
Doença enxerto versus hospedeiro
Apesar de extensamente utilizados, os testes para avaliação hepática têm pouca sensibilidade e pouca especificidade, ou seja, podem estar normais mesmo
em vigência de doença hepática ou alterados em paciente sem hepatopatia;
portanto, conhecer as características e limitações dos exames solicitados é fundamental (2). Detalhes sobre os testes estão dispostos nas seções a seguir.
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EXAMES HEPÁTICOS
AMINOTRANSFERASES
O fígado contém um complexo aparato enzimático, e algumas das enzimas estão também presentes
no sangue em baixa concentração (2). A dosagem elevada delas pode indicar doença hepática. Aminotransferases, incluindo alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) [também
conhecidas, respectivamente, por transaminase pirúvica (TGP) e transaminase oxalacética (TGO)], são
marcadores sensíveis de dano hepatocitário (2). O da sua concentração é decorrente da sua entrada
na circulação causada por dano à membrana celular, indicando injúria aos hepatócitos (2). Por outro
lado, elas não avaliam a função de síntese do fígado.
Elevação da AST ou ALT é o achado laboratorial mais comum entre os testes hepáticos (4). Na maioria
dos laboratórios, o valor normal das aminotransferases costuma ser até 40 UI/L, mas referências locais
devem ser utilizadas preferencialmente. Em até 30% da população, a elevação leve de aminotransferases pode ser transitória e, portanto, a repetição do exame após quatro semanas é o primeiro passo
na investigação de exames alterados em pacientes sem suspeita de hepatopatia (5). Enquanto a AST
é encontrada em diversos tecidos (músculos, pâncreas, rins, leucócitos, hemácias, pulmão), a ALT é
encontrada primordialmente no fígado, o que a torna mais específica de doença hepática (2). Não
é necessária necrose hepática para liberação de aminotransferases, apenas alteração de permeabilidade da membrana celular. Dessa forma, o grau de elevação das aminotransferases não tem valor
prognóstico em doença hepatocelular aguda (2).
8
EXAMES HEPÁTICOS
Alterações maciças (> 1000 UI/L) costumam estar relacionadas a hepatites virais agudas (Quadro 2), isquemia hepática ou
injúria induzida por droga (Quadro 3) (2). O declínio de aminotransferases em cenários de necrose hepática maciça pode
ocorrer porque a injúria foi tão extensa que resultou em baixa reserva de hepatócitos restantes (1).
Quadro 2. Hepatites virais agudas.
O protótipo deste quadro é um paciente com sintomas vagos de inapetência, náuseas, vômitos, astenia, eventualmente febre baixa e perda ponderal com dias ou poucas semanas de evolução. As transaminases costumam estar
marcadamente alteradas (> 1000 UI/L). O diagnóstico é feito com a pesquisa sorológica ou por exame de reação de
cadeia de polimerase pelos agentes específicos. A causa mais comum é o vírus da hepatite A, mas diversos agentes estão implicados, como:
• vírus varicela zoster;
• vírus da hepatite B, C e E;
• vírus Epstein-Barr;
• vírus da herpes simples;
• citomegalovírus.
Quadro 3. Intoxicação por acetaminofeno (1,2).
Intoxicação por acetaminofeno é uma das principais causas de insuficiência hepática aguda no Ocidente. É comum seu uso em tentativas de suicídio. O mecanismo de injúria é direto no hepatócito, dose-dependente; dose
>10-15g é suficiente para produzir injúria hepática clinicamente significativa. A glutationa é responsável pela degradação de metabólitos tóxicos do acetaminofeno, e como a disponibilidade dessa enzima é limitada, a via de
eliminação da droga é saturável; situações de jejum, desnutrição e consumo de álcool depletam glutationa e
reduzem o limiar de dose tóxica. A apresentação característica é dano hepatocelular com elevação marcada de
transaminases e discreta alteração de bilirrubina. O tratamento consiste na administração de N-acetilcisteína endovenosa para prover substrato de glutationa, além de suporte para as complicações (choque, insuficiência ventilatória, eventos hemorrágicos).
9
EXAMES HEPÁTICOS
A relação entre as aminotransferases pode fornecer pistas diagnósticas.
Em hepatites agudas de modo geral e nas hepatites crônicas virais ou
esteato-hepatite não alcoólica (Quadro 4), a ALT costuma estar mais elevada (2). Elevação mais pronunciada de AST, especialmente com relação
AST/ALT > 3:1, é sugestiva de dano por álcool (Quadro 5) (2); este padrão
acontece devido ao aumento da expressão de AST induzida pelo álcool
e à perda de atividade de ALT por deficiência de vitamina B6 (piridoxina) secundária a baixa ingesta e a aumento da excreção em etilistas
crônicos (1,2). Quando o paciente desenvolve cirrose, a relação AST/ALT
aumenta para > 1. Outras causas de hepatopatia com aumento mais
pronunciado de AST incluem evento vascular (hepatite isquêmica, trauma, evento tromboembólico), congestão e nutrição parenteral (3). Além
disso, o diagnóstico diferencial de elevação de AST isolada inclui doenças
não hepáticas, como infarto agudo do miocárdio e miosite; dosagens
de troponina, creatinina quinase e aldolase elevadas podem auxiliar na
diferenciação (4,5).
10
EXAMES HEPÁTICOS
Quadro 4. . Doença hepática gordurosa não alcoólica (7)
A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é uma das condições hepáticas mais comuns, com prevalência mundial estimada em 25%, e corresponde à deposição macrovesicular de triglicerídeos no fígado (esteatose
hepática) na ausência de causas secundárias como uso de medicações ou consumo de álcool. Cerca de 1 entre
5 pacientes evolui para um estado de inflamação crônica do fígado conhecido por esteatohepatite não alcoólica
(EHNA) e, destes, 20% desenvolvem cirrose ao longo da vida. Sexo masculino, idade avançada, obesidade, aterosclerose e síndrome metabólica são fatores de risco para evolução para esteatohepatite.
Quadro 5. . Hepatite alcoólica.
A hepatite alcoólica é o dano hepático induzido por álcool que se instala de forma aguda ou subaguda. É comum
haver consumo de álcool por longos anos, mas um episódio único também pode desencadear este dano com
alta mortalidade. O quadro clínico clássico é um paciente com icterícia, sintomas vagos como astenia, fadiga e
mal-estar, acompanhados de febre com histórico de consumo de álcool em grandes quantidades (> 100 g/dia) –
encefalopatia e dor no quadrante superior direito do abdômen podem acompanhar o quadro. Laboratorialmente,
há hiperbilirrubinemia e elevação moderada de transaminases (até 300 UI/L) com predomínio de AST. Fatores de
coagulação também podem estar alterados, o que é marcador de gravidade. O tratamento é de suporte clínico,
suspensão do dano e, em casos graves, uso de glicocorticoides. Transplante hepático de urgência pode ser considerado, mas aspectos éticos desta decisão precisam ser ponderados.
11
EXAMES HEPÁTICOS
ENZIMAS
CANALICULARES
E OUTRAS ENZIMAS
Assim como as aminotransferases, as enzimas canalicula-
com elevação de FA com GGT normal, deve-se considerar
res não avaliam a função de síntese do fígado; sua alteração
diagnóstico diferencial com gestação, condições de alto
reflete comprometimento no fluxo biliar (2,4). As enzimas
turnover ósseo, hipertireoidismo, linfoma de Hodgkin, dia-
usualmente dosadas no sangue são fosfatase alcalina (FA) e
betes, doença inflamatória intestinal, insuficiência cardíaca
gama-glutamiltransferase (GGT); a primeira está localizada
e tumores sólidos (1,2,4). Dessa forma, a dosagem de GGT
na porção de membrana dos hepatócitos em contato com
ou da fração hepática específica de FA são alternativas para
o ducto biliar, enquanto a segunda integra o retículo endo-
esclarecer a etiologia hepática ou extra-hepática da eleva-
plasmático dos hepatócitos e as células epiteliais do ducto
ção da FA (4). Elevações transitórias podem ser comuns; pa-
biliar (2).
cientes dos grupos sanguíneos O e B, por exemplo, podem
A dosagem de FA é mais específica para dano colestático
apresentar alteração do teste após ingerir alimentos gor-
que a GGT, mas deve ser interpretada com cuidado, pois
durosos (2). Na ausência de doença óssea, incremento de
esse exame corresponde ao conjunto de diversas isoenzi-
FA > 4x o valor de referência sugere doença que curse com
mas também encontradas em outros órgãos como ossos,
colestase aguda ou crônica (Quadro 6), ou doença hepática
intestino delgado, leucócitos e placenta (2,4). Em pacientes
infiltrativa, como câncer e amiloidose (2).
12
EXAMES HEPÁTICOS
Quadro 6. . Doenças autoimunes da via biliar (1,5)
Colangite biliar primária (CBP) e colangite esclerosante primária (CEP) são doenças autoimunes de via biliar que
cursam com colestase por inflamação crônica e fibrose de via biliar intra e extra-hepática. O quadro clínico de
ambas é semelhante, incluindo fadiga e prurido, e os achados laboratoriais mais comuns são elevação de FA e
GGT sem incremento relevante de aminotransferases. O protótipo clínico-epidemiológico das doenças ajuda na
diferenciação:
• A CEP é mais comum em homens e pacientes com doença inflamatória intestinal. O anticorpo anti-citoplasma
de neutrófilo perinuclear (ANCAp) tem sensibilidade de 90% para diagnóstico.
• A CBP ocorre quase exclusivamente em mulheres e está associada a outras autoimunidades (doenças de tireoide, Sjögren). A presença de anticorpo anti-mitocôndria sugere diagnóstico.
Não há tratamento específico que retarde a progressão dessas doenças, e o tratamento paliativo da colestase é
feito com ácido ursodesoxicólico e colestiramina; transplante hepático é o tratamento para casos graves e avançados. Infelizmente, pode haver recorrência da CEP e CBP no enxerto.
A enzima GGT também está presente em outros tecidos
colestase (além de indicar a capacidade de sínte-
como rim, intestino, próstata e pâncreas, mas não nos os-
se hepática). Outra enzima que pode estar altera-
sos. Sua dosagem é especialmente útil para avaliação de
da em doença hepática, especialmente isquemia
colestase em crianças, pois, nessa faixa etária, a FA pode
e necrose tecidual, é a lactato desidrogenase. En-
estar fisiologicamente aumentada devido ao metabolis-
tretanto, sua testagem de rotina não é indicada
mo ósseo aumentado (4). O aumento da fração direta da
devido à baixa especificidade (1).
bilirrubina (vide seção abaixo) também é marcadora de
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EXAMES HEPÁTICOS
TESTES DE
FUNÇÃO DE
SÍNTESE DO
FÍGADO
Enquanto os testes enzimáticos refletem meramente injúria
hepática, a avaliação de função do fígado é mais complexa e envolve testar sua capacidade de síntese de proteínas
e do metabolismo de bilirrubinas. Em pacientes com cirrose
(Quadro 7), o escore de Child-Pugh e Model for End-Stage Liver Disease (MELD) integram testes laboratoriais e achados
clínicos; eles têm função prognóstica e são utilizados para
ordenar filas de transplante (1,2).
Quadro 7. Cirrose hepática (1).
A cirrose é caracterizada por substituição irreversível do parênquima hepático por fibrose e nódulos regenerativos,
com perda arquitetural e funcional do órgão. A história natural é de insuficiência hepática crônica e progressiva,
especialmente se os fatores de injúria não forem removidos; também são comuns descompensações agudas em
situações de estresse. Achados clínicos comuns são desnutrição, encefalopatia, e consequências de hipertensão
portal (ascite, hemorragia variceal). A cirrose é a via final de quase qualquer hepatopatia, e as principais causas são
etilismo, hepatites virais crônicas (vírus B e C) e doença gordurosa hepática não alcoólica. Evitar fatores de risco
como consumo excessivo de álcool, obesidade e exposição a fontes de contaminação de hepatites virais são importantes para reduzir o risco de cirrose, assim como realizar o tratamento precoce das causas base. Transplante
hepático é a única terapia definitiva, porém a oferta de órgãos em proporção desigual aos pacientes em lista não
permite que todos tenham acesso ao recurso, além de riscos e complicações inerentes ao transplante.
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EXAMES HEPÁTICOS
Albumina
Provas de coagulação
O fígado é o local de síntese da
A avaliação laboratorial da coagulação é a melhor medida da função hepática
maioria das proteínas séricas, den-
em cenários agudos, considerando que o fígado é responsável quase com ex-
tre elas a albumina, que é produzi-
clusividade por produzir fatores de coagulação e que eles têm uma breve meia
da exclusivamente nos hepatócitos.
vida (horas a dias) comparados à albumina (2). O teste mais empregado é o
Como sua meia vida é em torno de
tempo de protrombina (2); de modo geral, é necessária a perda de mais de 70%
3 semanas, a albumina não é um
da função hepática para que haja comprometimento do tempo de protrom-
bom indicador de doença hepática
bina (4,5). Junto da encefalopatia aguda, a coagulopatia é uma das marcas da
aguda. Níveis <3g/dL devem alertar
insuficiência hepática aguda (8). Além do tempo de protrombina, em situações
para doença hepática crônica, seja
agudas, a atividade do fator V pode ser utilizada, por ter meia-vida ainda mais
por redução de produção ou por
curta (8). O diagnóstico diferencial de alteração no tempo de protrombina inclui
hemodiluição, no caso de cirrose
hepatopatias aguda e crônica, assim como uso de anticoagulantes, coagulopa-
(2,4). O diagnóstico diferencial de
tia por consumo (coagulação intravascular disseminada) e deficiência de vita-
hipoalbuminemia inclui desnutri-
mina K por condições como colestase ou desnutrição e má-absorção (4).
ção, enteropatia perdedora de pro-
Outro achado comum em doença hepática avançada é a plaquetopenia, que
teína, síndrome nefrótica e estados
costuma ser indício de hiperesplenismo por hipertensão portal. Leucopenia e
inflamatórios agudos e crônicos que
linfócitos atípicos também podem ser encontrados, assim como macrocitose e
promovam aumento de interleuci-
eritrócitos patológicos (acantócitos e células em alvo) - decorrentes de alteração
na-1 e fator de necrose tumoral (2).
de lipídios na membrana celular (1).
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EXAMES HEPÁTICOS
Bilirrubina
A bilirrubina é produto da degradação da porção heme
• Elevação isolada de bilirrubina indireta (<15% de bilirru-
da hemoglobina, e pode ser encontrada no sangue
bina direta): as principais causas são hemólise e condições
nas frações indireta e direta (2,8). A fração indireta é
genéticas que alteram a conjugação de bilirrubinas, como sín-
insolúvel em água, portanto circula ligada à albumina,
drome de Gilbert (Quadro 8) e Crigler-Najjar (2).
e sofre conjugação (processo enzimático) no fígado
• Elevação de bilirrubina direta ou de ambas as frações: é o
para bilirrubina direta, solúvel em água e com menor
cenário mais frequente em hepatopatia e indica distúrbio do
capacidade de atravessar membranas celulares (1). O
fluxo de bile, seja por doença (colestase) intra-hepática ou de
sinal clínico típico da hiperbilirrubinemia é a icterícia,
via biliar (2). Sintoma típico é colúria, pois a bilirrubina direta
que significa coloração amarelada de pele, conjuntiva
(por ser hidrossolúvel) é a única que, em excesso, pode ser eli-
e mucosas - ela é identificada quando os níveis de bi-
minada pelos rins (2).
lirrubina passam de 3-4 mg/dL (1).
Quadro 8. Síndrome de Gilbert (1,2).
A importância deste teste inclui diagnóstico e, em alguns cenários, impacto prognóstico; o grau de elevação
de bilirrubina integra escores preditores como o MELD
e o Sequential Organ Failure Assessment (SOFA), além
de ser indicador de gravidade de dano hepático em
hepatites viral e medicamentosa (2). O valor de referência de bilirrubina total geralmente é 1,5 mg/dL, e a
fração direta costuma representar até 0,3 mg/dL desse
total (2). A interpretação desse teste depende da fração de bilirrubina elevada:
É o distúrbio hereditário do metabolismo da bilirrubina
mais comum, especialmente em homens, com prevalência fenotípica em torno de 8% da população. O mau
funcionamento da enzima glicuronil transferase leva a
redução da conjugação e aumento persistente ou transitório apenas de bilirrubina indireta. Geralmente a bilirrubina total é <3 mg/dL, mas pode se elevar até 2-3 vezes este valor em situações de estresse, fadiga, infecções,
consumo de álcool ou pouca ingesta alimentar. Nenhum
tratamento específico é necessário, e não costuma haver
repercussão à saúde em adultos.
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EXAMES HEPÁTICOS
RESUMO
A Figura 1 propõe um algoritmo para investigação de alterações de testes hepáticos (2,3).
Alteração de Exames Hepáticos e Suspeita de Hepatopatia
História de etilismo/drogas/suplementos, obesidade, fatores de risco para hepatites virais, comorbidades.
Pacientes sem suspeita de hepatopatia, mas com persistência da alteração após 30-60 dias também devem fazer investigação.
Crônico (>6 meses)
Agudo (<6 meses)
Hepatocelular
ou misto
Sorologias1
(HAV, HBV, HCV)
FAN, AML
Monoteste
Cerulopasmina
Colestático
AMA
Imunoglobulinas
Ecografia de abdômen
Colangioressonância
CPRE
Considerar biópsia em qualquer apresentação
se persistir dúvida diagnóstica
Elevação isolada de
fosfatase alcalina
Padrão hepatocelular
Padrão colestático
Elevação isolada de
bilirrubinas
GGT, FA fração
hepática elevadas:
Ecografia de
abdômen, revisar
medicamentos e
AMA.
-----------GGT Normal, FA
fração óssea elevada:
Avaliar doença óssea
Avaliar medicamentos,
sorologias HCV e HBV2,
ferritina e saturação,
ceruloplasmina (se < 40
anos),
ecografia para avaliar
esteatose, hepatite
autoimune (FAN, AML).
-------------Se investigação acima
negativa: considerar
doença celíaca,
causas não hepáticas
e avaliar biópsia
hepática.
Revisar
medicamentos, AMA,
ANCAp e ecografia
de abdômen.
---------------Conforme resultados,
considerar CPRE ou
colangioressonância.
>15% de bilirrubina direta:
Síndrome de
Dubin-Johnson
ou Rotor
---------------<15% de bilirrubina direta:
Hemólise ou
Síndrome de Gilbert
1 Anti-HAV IgM, HBsAg, anti-HBc IgM, anti-HCV.
2 HBsAg, anti-HCV.
ANCAp, anticorpo anti-citoplasma de neutrófilo perinuclear; AMA, anti-mitocôndria; AML, anti-músculo liso; CPRE, colangiopancreatografia reversa endoscópica; FAN, fator antinuclear.
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A ARTMED
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REFERÊNCIAS
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