alzheimer e memantina

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Brazilian Journal of health Review
Doença de Alzheimer e o uso de memantina: Uma revisão da literatura
Alzheimer's disease and the use of memantine: A literature review
DOI:10.34119/bjhrv3n2-091
Recebimento dos originais: 10/02/2020
Aceitação para publicação: 26/03/2020
Felipe Oliveira Barbosa
Graduando do Curso de Medicina da Universidade Federal de Campina Grande –UFCG,
Endereço: R. Aprígio Veloso, 882 - Universitário, Campina Grande – PB.
E-mail: [email protected]
Gabriel Brandão de Assis
Graduando pelo Curso de Medicina da Universidade Federal de Campina Grande - UFCG,
E-mail: [email protected]
Lílian Valéria de Araújo
Graduando do Curso de Medicina da Universidade Federal de Campina Grande - UFCG,
E-mail: [email protected]
Mayra Joyce da Costa Pinheiro
Graduando do Curso de Medicina da Universidade Federal de Campina Grande – UFCG,
E-mail: [email protected]
Gabriel Duarte de Lemos
Graduando do curso de Medicina da Universidade Católica de Pernambuco
Endereço: R. do Príncipe, 526 - Boa Vista, Recife – PE
E-mail: [email protected]
Carina Scanoni Maia
Doutora em Biociência Animal pela Universidade Federal Rural de Pernambuco. Docente
da Universidade Federal de Pernambuco
Endereço: Universidade Federal de Pernambuco, Centro de Ciências Biológicas, Cidade
Universitária, Recife, PE.
E-mail: [email protected]
Thiago de Oliveira Assis
Thiago de Oliveira Assis Doutor em Ciências Morfológicas pela Universidade Federal do
Rio de Janeiro. Docente da Universidade Federal de Campina Grande – UFCG.
E-mail: [email protected]
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Brazilian Journal of health Review
Ana Janaína Jeanine Martins Lemos-Jordão
Doutora em Biociência Animal pela Universidade Federal Rural de Pernambuco;
professora, coordenadora, tutora e preceptora da Universidade Federal de Campina
Grande– PB.
E-mail: [email protected]
RESUMO
O presente artigo visa apresentar um panorama da literatura a respeito dos efeitos adversos
do uso de memantina na população idosa com Doença de Alzheimer (DA), tendo em vista
o envelhecimento da população e sua estrita relação com a DA. Trata-se de uma revisão de
literatura feita através da Biblioteca Virtual de Saúde (BVS) e PubMed com os mesmos
descritores: Alzheimer, memantina e idosos. Na BVS foram obtidos 288 resultados, após a
filtragem foram selecionados 10 para leitura na íntegra, dos quais 6 compuseram a revisão,
enquanto na PubMed foram obtidos 14 resultados, sendo 3 para leitura na íntegra e 1 compôs
a revisão. Em nossa revisão sinais e sintomas colaterais à droga foram demonstrados, tais
como arritmias decorrentes do alargamento de intervalo QT do eletrocardiograma (variável
que mede o período de despolarização e repolarização do tecido ventricular miocárdico),
possível dano ao endotélio da córnea, sugerindo cautela na administração, Síndrome da
Secreção Inapropriada do Hormônio Antidiurético (SSIHAD) e distúrbios motores. Outros
efeitos colaterais comumente esperados em usuários de memantina são diarreia, vertigem,
cefaleia, insônia, inquietação, excitação e astenia. Ainda são necessárias pesquisas que
apontem melhores fármacos ou terapias com células tronco para o manuseio da DA, levando
em consideração a alteração do curso da doença e a minimização de efeitos adversos dos
tratamentos.
Palavras-chave: Doença de Alzheimer, Memantina, idosos
ABSTRACT
This article aims to present an overview of the literature regarding the adverse effects of the
use of memantine in the elderly population with Alzheimer's Disease (AD), in view of the
aging of the population and its strict relationship with AD. This is a literature review carried
out through the Virtual Health Library (VHL) and PubMed with the same descriptors:
Alzheimer, memantine and the elderly. In the VHL, 288 results were obtained, after
filtering, 10 were selected for reading in full, of which 6 made up the review, while in
PubMed 14 results were obtained, 3 for reading in full and 1 composed the review. In our
review, signs and symptoms collateral to the drug were demonstrated, such as arrhythmias
resulting from the enlargement of the electrocardiogram QT interval (variable that measures
the depolarization and repolarization period of the myocardial ventricular tissue), possible
damage to the corneal endothelium, suggesting caution in the administration , Syndrome of
Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion (SSIHAD) and motor disorders. Other side
effects commonly expected in memantine users are diarrhea, vertigo, headache, insomnia,
restlessness, excitement and asthenia. Research is still needed to find better drugs or stem
cell therapies for handling AD, taking into account the alteration of the disease course and
the minimization of adverse effects of treatments.
Keywords: Alzheimer's disease, Memantine, elderly
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1 INTRODUÇÃO
A doença de Alzheimer (DA) é um transtorno demencial que corresponde a um
processo degenerativo do sistema nervoso central de etiologia multifatorial, elevadas
morbidade e mortalidade e caracteriza-se por perda progressiva da capacidade cognitiva,
levando, nos estágios mais avançados, a estados vegetativos e completa dependência de
outros indivíduos. (NITRINI; CARAMELLI, 2008)
A prevalência da DA cresce com o avanço etário e acomete populações em todo o
mundo. Estima-se que cerca de 47 milhões de pessoas são afetadas pela demência no
mundo. Acredita-se que sua incidência dobra a cada 10 anos após os 60 anos, chegando a
representar, aos 85 anos, uma incidência de 60-80 para cada 1000 indivíduos. Em números
absolutos mulheres são mais acometidas que os homens, principalmente em idades mais
avançadas, devido às diferenças na expectativa de vida. (KEENE, MONTINE e KULLER,
2018; DALMAGRO, CAZARIN e ZENAIDE, 2020).
Devido à destruição de neurônios colinérgicos na doença de Alzheimer, as drogas
anticolinesterásicas são amplamente usadas como tratamento sintomático, melhorando o
prejuízo cognitivo e função global, sem, contudo, alterar o curso da doença (Rivastigmina,
Galantamina e Donezepila). Já a Memantina é um antagonista não-competitivo do receptor
N-Metil-D-Aspartato (NMDA) do glutamato, que é o principal neurotransmissor excitatório
cerebral, particularmente em regiões associadas às funções cognitivas como a memória e
linguagem, tais como o córtex temporal e o hipocampo (FORLENZA, 2005; PRESS,
ALEXANDER, 2018). Conforme esses mesmos autores, a Memantina atua na DA com uma
proposta de neuroproteção. Isso porque o glutamato é o principal neurotransmissor
excitatório das regiões corticais e hipocampais, acreditando-se que seu excesso leva ao
fenômeno da excitotoxicidade, propiciando (com o uso da Memantina) neuroproteção e
melhora sintomática, apresentando benefícios em pacientes com DA moderada a severa,
não havendo dúvidas do seu benefício. Além disso, apresenta menos efeitos colaterais que
os anticolinesterásicos. Todavia, alguns pacientes podem não tolerar a droga,
desencadeando efeitos cardiovasculares, endócrinos e motores, o que agravaria ainda mais
a DA como um problema de saúde pública, sendo necessário seu reconhecimento, a fim de
realizar retirada ou ajustes farmacológicos, objetivando minimizar iatrogenias.
Desse modo, este trabalho tem como objetivo revisar na literatura os principais
efeitos adversos menos frequentes provenientes do uso de Memantina em idosos com
Doença de Alzheimer.
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2 METODOLOGIA
Esta revisão foi feita a partir da Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), utilizando como
descritores
“alzheimer”
(título/resumo),
“Memantina”
(título/resumo),
“idosos”
(título/resumo), ambos conectados pelo operador booleano “AND”. Após a inserção desses
descritores, foram adicionados os seguintes filtros: 1) Disponibilidade de texto completo, 2)
Tipos de Estudo: relato de caso, estudo de coorte, estudos de casos e controles, 3) Estudos
em humanos, 4) artigos publicados nos últimos 5 anos, 5) Idioma: inglês ou português. Os
critérios de exclusão foram: textos não disponíveis na íntegra, artigos que fossem revisões
de literatura e que não atendessem aos objetivos em questão.
A partir da PubMed também realizou-se busca, utilizando os mesmos descritores,
porém em língua inglesa, a saber: alzheimer” (título/resumo), “Memantine” (título/resumo),
“elderly” (título/resumo) e obedecendo aos mesmo critérios acima.
3 DESENVOLVIMENTO
A justificativa para o uso da memantina na DA é suportada por seus efeitos sobre a
neurotransmissão glutamatérgica que, assim como a colinérgica, encontra-se disfuncional
nessa patologia. O uso da memantina de maneira clínica e segura vem sendo demonstrado
por meio de estudos clínicos controlados, partindo dos estudos conduzidos por Pantev et al.
(1993).
É sabido que a absorção da memantina no trato gastrintestinal culmina com pico de
disponibilidade sérica no intervalo entre três e oito horas, em média. São requeridas duas
tomadas (10 mg) para completar a dose diária usual de 20 mg (PRESS; ALEXANDER,
2018). Sua eliminação fundamentalmente renal não interfere com enzimas do citocromo
P450. Desta maneira, não são esperadas interações farmacocinéticas nesse nível molecular.
O tratamento da DA envolve estratégias farmacológicas e intervenções psicossociais
para o paciente e seus familiares. O tratamento farmacológico da DA pode ser definido em
quatro níveis: (1) terapêutica específica, que tem como objetivo reverter processos
patofisiológicos que conduzem à morte neuronal e à demência; (2) abordagem profilática,
que visa a retardar o início da demência ou prevenir declínio cognitivo adicional, uma vez
deflagrado processo; (3) tratamento sintomático, que visa restaurar, ainda que parcial ou
provisoriamente, as capacidades cognitivas, as habilidades funcionais e o comportamento
dos pacientes portadores de demência; e (4) terapêutica complementar, que busca o
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tratamento das manifestações não-cognitivas da demência, tais como depressão, psicose,
agitação psicomotora, agressividade e distúrbio do sono (FORLENZA, 2005).
Segundo o Ministério da Saúde o tratamento da DA deve ser multidisciplinar,
envolvendo os diversos sinais e sintomas da doença e suas peculiaridades de condutas. O
objetivo do tratamento medicamentoso é propiciar a estabilização do comprometimento
cognitivo, do comportamento e da realização das atividades da vida diária (ou modificar as
manifestações da doença), com um mínimo de efeitos adversos. Cita-se o relatório técnico
que sugere a atualização da memantina no tratamento de demência devido a DA, combinada
aos inibidores da acetilcolinesterase (donepezila ou galantamina ou rivastigmina) nos casos
de doença moderada e o uso de memantina em monoterapia nos casos graves (BRASIL,
2013).
Nesse levantamento realizado pelo Ministério da saúde a Memantina é mencionada
como capaz de reduzir a velocidade de progressão da doença, bem como melhorar da
memória e a atenção do paciente (BRASIL, 2017).
O uso da Memantina na DA tem relação aos efeitos sobre a neurotransmissão
glutamatérgica que, assim como a colinérgica, encontra-se alterada nessa doença. O
glutamato é o principal neurotransmissor excitatório cerebral, particularmente em regiões
associadas às funções cognitivas, tais como o córtex temporal e o hipocampo. São sugeridas
diferentes modalidades da terapêutica antiamilóide, com destaque na imunoterapia da
doença de Alzheimer (FORLENZA, 2005).
A Memantina é um medicamento seguro e com menor número de reações adversas
quando comparada a outras drogas usadas na terapêutica da DA, como os inibidores da
colinesterase galantamina, donezepila e rivastigmina. Apresentando, portanto, um perfil de
tolerabilidade maior. Age como sintomático, na melhora dos sintomas cognitivos e como
neuroprotetor, atenuando os efeitos da excitotoxicidade mediada pelo neurotransmissor
glutamato (PRESS, ALEXANDER. 2018).
Conforme Keene, Montine e Kuller (2018), a excitotoxicidade é um fenômeno
produzido pela ação excessiva do glutamato nos receptores NMDA. Na DA o acúmulo de
proteínas defeituosas em regiões do hipocampo pode levar a prejuízos no metabolismo
neuronal, e consequente hiperestimulação da via glutamartérgica, ocasionando alterações
na permeabilidade iônica da membrana plasmática neuronal e morte neuronal.
Acerca dos efeitos colaterais de tais drogas, a tontura parece ser o mais comum, no
entanto, arritmias, endocrinopatias e alterações na sensopercepção também podem ocorrer.
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Discute-se acerca do início de tais sintomas e sua rápida identificação a fim de alterar
posologia ou mesmo descontinuar o tratamento quando esses efeitos mostram-se
intoleráveis. Discutindo-se a necessidade de vigilância quanto a efetividade da droga e
possíveis iatrogenias. (PRESS; ALEXANDER. 2018)
4 RESULTADOS E DISCUSSÃO
Foram encontrados, na BVS, 288 resultados, dos quais após aplicar filtros, reduziuse para 11 fontes para leitura do título e resumo a fim de atender aos critérios de inclusão e
exclusão. Desta forma, foram selecionados 10 artigos para leitura na íntegra, dos quais 6
compõem esta revisão.
Na PubMed foram obtidos 14 resultados para leitura do título e do resumo a fim de
atender aos critérios. Assim, foram selecionados 3 artigos para leitura na íntegra, dos quais
1 compõe esta revisão.
Os dados dos artigos utilizados estão dispostos na tabela 1, em que há informações
como autores, ano, terapêutica e reações adversas presentes.
Tabela 1. Identificação dos artigos, amostra, tipo de estudo, regime terapêutico e reação adversa descrita
observados nos artigos desta revisão.
AUTOR
N
TIPO
TERAPÊUTICA
1
Relato de caso
10mg/dia
1
Relato de caso
Safer, Doruk e
1
Tasci (2015)
Relato de caso
Feng et
(2015)
Õncel et
(2015)
al.
al.
Takehara,
Suzuki
e
Someya (2015)
Borges
e
Bonakdarpour
(2016)
Kajitani et al.
(2016)
San-JuanRodriguez et al.
(2019)
REAÇÃO
ADVERSA
Disfunção
do
endotélio da córnea.
10mg/dia e 30mg/dia
SSIHAD.
por 1 mês
Bradicinesia, disartria
50mg/dia
e rigidez muscular e
articular.
1
Relato de caso
20mg/dia
Alargamento
intervalo QT.
1
Relato de caso
21mg/dia
Coréia e distonia.
1
Relato de caso
20mg/dia
Alargamento
intervalo QT.
do
11809
Coorte
>20mg/dia
Alargamento
intervalo QT.
do
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do
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Abreviaturas: N – amostra; Intervalo QT – parâmetro do exame eletrocardiograma
que mede em milissegundos o período de tempo necessário para a despolarização e
repolarizaçao do tecido ventricular miocárdico; SSIHAD - Síndrome da Secreção
Inapropriada de Hormônio Antidiurético.
Dentre os sete artigos analisados, 6 foram relatos de caso de pacientes submetidos à
terapêutica anti-alzheimer monoterapia ou combinada (alguns desses pacientes eram
polimedicados e usavam, além de Memantina, drogas anticolinesterásicas ou ainda drogas
para outras comorbidades) e 1 tratou-se de um estudo de coorte com duração de 8 anos com
terapia semelhante. Dos 7 resultados, 3 relataram alargamento do intervalo QT quando em
doses iguais ou superiores a 20mg.
O intervalo QT é um parâmetro eletrocardiográfico que avalia o tempo necessário para
que o tecido ventricular cardíaco seja despolarizado e repolarizado. Recebe esse nome, pois
é composto das ondas Q, R, S e T do mesmo exame. Quando este intervalo é alargado
(superior a 440ms), o tecido miocárdico torna-se susceptível a ondas de despolarização
assincrônicas, gerando arritmias cardíacas. Uma possível explicação para o alargamento do
QT, conforme Claudio et al (2011) mediante o uso de Memantina, seria sua capacidade de
bloquear os canais de potássio da célula cardíaca, isso geraria um atraso na repolarização e
consequente arritmia.
Pacientes apresentaram alargamento do intervalo QT em vigência de terapêutica com
Memantina, em média, no quinquagésimo dia de uso. De maneira peculiar, a sua retirada
esteve relacionada ao retorno breve as condições eletrofisiológicas prévias. Dados
demonstram prevalência de disfunções na condução cardíaca em esquemas terapêuticos a
partir de 20mg (TAKEHARA; SUZUKI; SOMEYA, 2015; KAJITANI et al., 2016; SANJUAN-RODRIGUEZ et al., 2019).
Ainda em tal âmbito, fatores de risco para doenças vasculares, incluindo hipertensão,
obesidade e diabetes, podem aumentar o risco de DA, particularmente quando estão
presentes na meia-idade. Desta maneira, pacientes idosos frequentemente possuem diversos
fatores de risco para alargamento do intervalo QT, sobretudo quando em uso da Memantina.
Indiscutivelmente, a memantina deve ser administrada cuidadosamente nesta faixa etária.
Além disso, a alternância entre diferentes formulações deste fármaco pode causar falha ao
ajuste da dose, especialmente no ambiente ambulatorial e em certos níveis sociais, a menos
que a mudança seja supervisionada e autorizada pelos profissionais de saúde (SAFER;
DORUK; TASCI, 2015).
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No relato de Takehara, Suzuki e Someya (2015) observou-se bradicinesia
(lentificação dos movimentos), disartria (desarticulação da fala) e rigidez muscular e
articular. Tal efeito pode ser devido a supressão generalizada do glutamato, principalmente
a nível dos núcleos da base, região onde o neurotransmissor atua na execução dos
movimentos. Todavia, vale lembrar que bradicinesia, disartria e rigidez muscular são
também sintomas da própria DA, podendo ser um fator de confundimento.
Em relação ao relato de Borges e Bonakdarpour (2016) verificou-se a presença de
coréia (execução de movimentos desordenados, involuntários e repetitivos) e distonia
(alteração da contração e tônus musculares). Sintomas parecidos ocorrem na doença de
Huntington, na qual há envolvimento de vias glutamatérgicas, conforme Gil-Mohapel e
Rego (2011), entretanto, não há indícios precisos, na literatura, de como isso ocorre.
Nos relatos de Feng et al. (2015) e Ôncel et al. (2015), respectivamente encontrou-se
dano ao endotélio da córnea e Síndrome da Secreção Inapropriada do Hormônio
Antidiurético (SSIHAD).
Acerca do primeiro evento não encontrou-se explicação
fisiopatológica que explicasse todo o dano endotelial. Em relação ao segundo, sabe-se que
o glutamato participa de processos de regulação osmótica a nível de sistema nervoso central
(ALVES, 2013). Entretanto, não há correlação clara a respeito disso. Podemos supor que
uma hiponatremia poderia se instalar, levando ao aumento do hormônio antidiurético
(ADH) ou ainda que um excesso de glutamato (proveniente de uma resposta
contrarregulatória ao bloqueio da Memantina) atuasse no próprio hipotálamo, de modo a
aumentar a secreção do ADH. Tais ideias carecem, contudo, de experimentação.
É importante destacar as publicações com relatos pioneiros de interações a nível
corneano, bem como associações com quadros hiponatrêmicos (FENG et al., 2015; ÖNCEL
et al., 2015). O diagnóstico da participação ativa da Memantina como base dos quadros
supracitados foi realizado a partir da exclusão de outras etiologias, mesmo em terapêuticas
divergentes das doses diárias usuais, evidenciando muitos questionamentos que carecem de
estudos direcionados a sua resolução, principalmente no que diz respeito a relação dose e
efeito, levando em consideração o metabolismo característico desta população etária.
Feng et al. (2015) sugerem que a Memantina pode ser tóxica para o endotélio da
córnea a partir da otimização dos parâmetros corneanos, como densidade endotelial e
espessura central, coincidentes a descontinuação da Memantina e sua correlação com a
Amantadina, usualmente associada ao aparecimento de edema corneano bilateral, redução
da densidade corneana e outras disfunções.
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Os efeitos colaterais mais comumente relatados em pacientes recebendo Memantina
são diarréia, tontura, cefaléia, insônia, inquietação, excitação e cansaço, parcialmente
correlatadas pelas principais publicações analisadas neste estudo. Entretanto, são efeitos
colaterais mais frequentes e, portanto, esperados (SAFER; DORUK; TASCI, 2015;
BORGES; BONAKDARPOUR, 2016).
Dentre os mais frequentes, a tontura é o efeito colateral mais comum associado à
memantina. Confusão e alucinações são relatadas como ocorrendo em baixa frequência, em
contrapartida, evidencia-se que o uso de Memantina parece intensificar a agitação e os
comportamentos delirantes em alguns pacientes com DA (PRESS; ALEXANDER, 2018).
Apesar de algumas questões não respondidas, os dados parecem promissores, porém
os tratamentos, especialmente para aqueles com doença avançada, ainda permanecem
restritos.
5 CONSIDERAÇÕES FINAIS
Depois de demonstrada a importância e repercussão tanto da Doença de Alzheimer,
quanto dos efeitos adversos causados pelo uso de memantina na vida dos pacientes, tornase necessário intensificar a pesquisa para diminuir efeitos nocivos da terapêutica. Dentro de
nosso estudo as alterações cardíacas foram as mais observadas. O Ministério da Saúde
aponta que as complicações cardiovasculares já se estabeleceram como a principal causa de
morte no mundo, associado ao fato de que as causas endócrinas estão entre as cinco
principais causas de óbito ligadas a doenças. Diante disso e do achado de nossa revisão
acerca da possibilidade da memantina como cardiotóxico e disruptor endócrino, acredita-se
que o exposto pode contribuir nos desfechos da terapêutica da DA, atentando-se para sinais
clínicos de possível toxicidade pelo uso do medicamento. Há, também, necessidade de mais
estudos relacionados à dose afim de que se estabeleça o limiar entre a neuroproteção junto
ao efeito adverso mínimo, pois tal como foi observado, a depender da posologia há variação
nos sintomas. Tendo sempre como foco a otimização do tratamento e melhoria na qualidade
de vida dos pacientes. Por fim, vale ressaltar que não houve conflito de interesse na
pesquisa.
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