Enviado por Do utilizador3863

resumo-de-imunologia-abbas

Propaganda
Células e tecidos do sistema imunológico adquirido
Resumo I - Imunologia
Abbas
 A organização anatômica das células e dos tecidos do sistema imunológico tem
importância crítica para a geração das respostas imunológicas. Essa organização
permite que um pequeno número de linfócitos específicos para um antígeno
localize e responda efetivamente àquele antígeno independentemente do local
em que é introduzido no corpo.
 A resposta imunológica adquirida depende de linfócitos específicos, células
apresentadoras de antígenos necessárias para a ativação de linfócitos e células
efetoras que eliminam os antígenos.
 Os linfócitos B e T expressam receptores de antígenos altamente diversos e
específicos e são células responsáveis pela especificidade e memória da resposta
imunológica adquirida. As células NK formam uma classe distinta de linfócitos
que não expressam receptores muito diversos e que atuam basicamente na
imunidade natural. Muitas moléculas de superfície são expressas de modo
diverso nos diferentes sub-grupos de linfócitos, assim como em outros
leucócitos, e são denominadas de acordo com a nomenclatura CD.
 Os linfócitos B e T derivam de um precursor comum na medula óssea. O
desenvolvimento das células B continua na medula óssea, enquanto os
precursores das células T migram para o timo, onde se desenvolvem. Após
completar seu desenvolvimento, as células B e T deixam a medula óssea e o
timo, entram na circulação sanguínea e vão semear os órgãos linfoides
periféricos.
 As células B e T naïves são linfócitos maduros que ainda não foram estimulados
pelos antígenos. Quando elas encontram os antígenos, elas se diferenciam em
linfócitos efetores que atuam nas respostas imunológicas protetoras. Os
linfócitos B efetores são células plasmáticas secretoras de anticorpos. As células
T efetoras incluem as células T auxiliares CD4+ que secretam citocinas e células
T citotóxicas CD8+.
 Uma parte da prole dos linfócitos B e T ativados por antígenos se diferencia em
células de memória que sobrevivem por longo tempo em repouso. Essas células
de memória são responsáveis pelas respostas rápidas e mais poderosas á
exposições posteriores ao antígeno.
 As células apresentadoras de antígenos (APCs) apresentam antígenos para serem
reconhecidos pelos linfócitos e para ativá-los. As APCs incluem as células
dendríticas, os fagócitos mono-nucleares e as células dendríticas foliculares.
 Os órgãos do sistema imunológico podem ser divididos em órgãos geradores
(medula óssea e timo), onde os linfócitos se desenvolvem, e em órgãos
periféricos (linfonodos e baço), onde os linfócitos naïves são ativados pelos
antígenos.
 A medula óssea contém as células-tronco para todas as células sanguíneas,
incluindo os linfócitos, sendo o local de desenvolvimento de todas essas células,
exceto as células T, que se desenvolvem no timo.
 Os linfonodos são os locais onde as células B e T respondem aos antígenos que
são coletados pela linfa dos tecidos periféricos. O baço é o órgão no qual os
linfócitos respondem a antígenos presentes no sangue. Tanto os linfonodos




quanto o baço são divididos em zonas de células B (folículos) e zônulas de
células T. As áreas de células T são também o local em que se encontram as
células dendríticas maduras, que são APCs especializadas para a ativação de
células T naïves. As células dendríticas foliculares estão localizadas nas áreas de
células B e ativam essas células durante a resposta imunológica humoral a
antígenos proteicos. O desenvolvimento da arquitetura do tecido linfoide
secundário depende das citocinas.
O sistema imunológico cutâneo consiste em grupos especializados de APCs e
linfócitos adaptados para responder aos antígenos ambientais encontrados na
pele. Uma rede de células dendríticas imaturas, as células de Langerhans,
presentes na epiderme, retêm os antígenos e os transporta para os linfonodos que
os drenam. O sistema imunológico associado ás mucosas inclui grupos de
linfócitos e APCs organizadas de forma a maximizar o encontro com os
antígenos ambientais introduzidos no trato respiratório e gastrintestinal.
A recirculação linfocitária é o processo pelo qual os linfócitos se movem
continuamente entre os diversos locais do corpo pelos vasos sanguíneos e
linfáticos e é primordial para iniciar a fase efetora da resposta imunológica.
As células T naïves normalmente recirculam entre os vários órgãos linfoides
periféricos, aumentando a probabilidade de encontrarem um antígeno
apresentado pelas APCs, como as células dendríticas maduras. As células T
efetoras são tipicamente recrutadas para locais de inflamação periférica onde os
antígenos estão localizados. As células T de memória podem entrar nos órgãos
linfoides ou nos tecidos periféricos.
Os diversos tipos de linfócitos exibem padrões de migração distintos. As células
T naïves migram de preferência para os linfonodos; esse processo é mediado
principalmente pela ligação da selectina L nas células T á adressina nas HEVs
nos linfonodos e pelo receptor CCR7 nas células T que se liga ás quimiocinas
produzidas nos linfonodos. As células T efetoras e de memória que são geradas
pelas estimulação antigênica das células T naïves saem dos linfonodos. Elas têm
expressão diminuída de selectina L e CCR7, mas expressão aumentada de
integrinas e ligantes da selectina E e selectina P, e essas moléculas medeiam a
ligação ao endotélio nos locais inflamatórios periféricos. Os linfócitos efetores e
de memória também expressam receptores para quimiocinas que são produzidas
nos tecidos periféricos.
Imunidade natural
Resumo I - Imunologia
Abbas
 O sistema imunológico natural proporciona a primeira linha de defesa do
hospedeiro contra microrganismos. Os mecanismos da imunidade natural
existem antes da exposição aos microrganismos. Os componentes do sistema
imunológico natural incluem as barreiras epiteliais, os leucócitos (neutrófilos,
macrófagos e células NK), as proteínas efetoras circulantes (complemento,
colectinas, pentraxinas) e as citocinas (e.g., TNF, IL-1, quimiocinas, IL-2, IFNs
tipo I e IFN-gama)
 O sistema imunológico natural utiliza receptores de reconhecimento de padrão
associados á célula para reconhecer estruturas denominadas padrões moleculares
associados a patógenos (PAMPs), que são compartilhadas pelos microrganismos,






não estão presentes em células dos mamíferos e são frequentemente essenciais
para a sobrevivência do microrganismo, limitando, assim, a capacidade de os
microrganismos escaparem da detecção por mutação ou perda da expressão
dessas moléculas. Os TLRs são a mais importante família de receptores de
reconhecimento de padrão, reconhecendo uma larga variedade de ligantes,
incluindo ácidos nucleicos microbianos, açúcares, glicolipídeos e proteínas.
Os neutrófilos e macrófagos são fagócitos que destroem microrganismos
ingeridos por meio da produção de ROS, óxido nítrico e enzimas nos
fagolisossomos. Os macrófagos também produzem citocinas que estimulam a
inflamação e promovem a remodelagem tecidual em locais de infecção. Os
fagócitos reconhecem e respondem a produtos microbianos por meio de vários
tipos diferentes de receptores, incluindo os receptores semelhantes ao Toll,
lectinas tipo C, receptores varredores (scavenger), e receptores a N-formil MetLeu-Phe.
Neutrófilos e monócitos (os precursores dos macrófagos teciduais) migram a
partir do sangue para dentro dos locais inflamatório durante as respostas imunes
naturais. Citocinas, incluindo IL-1 e TNF, produzidas nesses locais em resposta
aos produtos microbianos induzem a expressão de moléculas de adesão sobre as
células endoteliais da vênulas locais. Essas moléculas de adesão medeiam a
fixação dos leucócitos circulantes á parede vascular. O processo de migração dos
leucócitos envolve passos sequenciais, começando com ligação leucocitária de
baixa afinidade á superfície dos endotélios e rolagem ao longo desta (mediadas
pelas selectinas endoteliais e ligantes a selectinas leucocitários). A seguir, os
leucócitos se tornam firmemente fixados, por meio de interações das integrinas
dos leucócitos ligando a ligantes da super-família Ig sobre o endotélio. A ligação
de integrina é fortalecida pelas quimiocinas, produzidas no local da infecção,
que se ligam a receptores nos leucócitos. As quimiocinas também estimulam
migração dirigida dos leucócitos através da parede vascular para dentro do local
da infecção.
As células NK são linfócitos que se defendem contra microrganismos intracelulares eliminando as células infectadas e fornecendo uma fonte de citocina
ativadora de macrófagos, o IFN-gama. O reconhecimento de células infectadas
pela célula NK é regulado por uma combinação de receptores de ativação e
inibição. Os receptores de inibição reconhecem moléculas MHC classe I, razão
pela qual as células NK não eliminam células normais do hospedeiro, mas
destroem células nas quais a expressão MHC classe I está reduzida, tais como
células infectadas por vírus.
O sistema do complemento é ativado por microrganismos, e os produtos da
ativação do complemento promovem a fagocitose e a destruição dos
microrganismos e estimulam a inflamação.
O sistema imunológico natural inclui outras moléculas de reconhecimento de
padrão solúveis e moléculas efetoras encontradas no plasma, incluindo as
pentraxinas (e.g., CRP), colectinas (e.g., MBL) e ficolinas. Essas moléculas
ligam ligantes microbianos e aumentam a remoção por mecanismos dependentes
e independentes do complemento.
Diferentes citocinas da imunidade natural recrutam e ativam leucócitos (e.g,
TNF, IL-1, quimiocinas), acentuam as atividades microbianas dos fagócitos
(IFN-gama) e estimulam as respostas das células NK e das células T (IL-2). Em
infecções graves, o excesso de produção de citocina sistêmica é prejudicial e
pode até mesmo causar a morte do hospedeiro.
 As moléculas produzidas durante as respostas imunológicas naturais estimulam
a imunidade adquirida e influenciam a natureza das respostas imunológicas
adquiridas. Os macrófagos ativados pelos microrganismos e pelo IFN-gama
produzem co-estimuladores, que acentuam a ativação da célula T, e IL-2, a qual
estimula a produção de IFN-gama pelas células T e o desenvolvimento de
células T efetores produtoras de IFN-gama. Os fragmentos de complemento
gerados pela via alternativa fornecem o segundo sinal para a ativação da célula
B e a produção de anticorpos.
Propriedades gerais das respostas imunológicas
Resumo - Imunologia
Abbas
 A imunidade protetora contra microrganismos é mediada pelas reações iniciais
da imunidade natural e pelas respostas posteriores da imunidade adquirida. A
imunidade natural é estimulada por estruturas comuns a grupos de
microrganismos. A imunidade adquirida é específica para diferentes antígenos
microbianos e não-microbianos, sendo acentuada por repetidas exposições ao
antígeno (memória imunológica).
 A imunidade humoral é mediada pelos linfócitos B e pelos produtos que eles
secretam, os anticorpos, que atuam na defesa contra os microrganismos extracelulares. A imunidade celular é mediada por linfócitos T e seus produtos, tais
como as citocinas, sendo importante para a defesa contra microrganismos intracelulares.
 A imunidade pode ser adquirida por meio da resposta a um antígeno (imunidade
ativa) ou conferida pela transferência de anticorpos ou de células e uma pessoa
imunizada (imunidade passiva).
 O sistema imunológico possui propriedades que são de importância fundamental
para as suas funções normais. Elas incluem a especificidade para antígenos
diferentes, um repertório variado capaz de reconhecer uma grande variedade de
antígenos, memória de exposição ao antígeno, a capacidade da expansão rápida
de clones de linfócitos antígeno-específicos em resposta ao antígeno, respostas
especializadas a diferentes microrganismos, manutenção da homeostase e
habilidade para diferenciar entre antígenos estranhos e antígenos próprios.
 Os linfócitos são as únicas células capazes de reconhecer antígenos específicos e
são, consequentemente, as principais células da imunidade adquirida. As duas
principais sub-populações de linfócitos são as células B e as células T, que
possuem receptores de antígenos e funções diferentes. Células apresentadoras de
antígenos especializadas capturam os antígenos microbianos e os expõem para
serem reconhecidos pelos linfócitos. A eliminação de antígenos geralmente
requer a participação de várias células efetoras.
 A resposta imunológica adquirida é iniciada pelo reconhecimento de antígenos
estranhos por linfócitos específicos. Os linfócitos proliferam e se diferenciam
em células efetoras, cuja função é eliminar o antígeno, e células de memória, que
apresentam uma resposta acentuada nas exposições posteriores ao antígeno. A
ativação dos linfócitos requer um sinal dos antígenos e um sinal adicional, que
pode ser fornecido tanto pelos microrganismos quanto pelas respostas
imunológicas naturais a eles.
 Os linfócitos T auxiliares CD4+ ajudam os macrófagos a eliminar micróbios
ingeridos e ajudam as células B a produzir anticorpos. Os CTLs CD8+ destroem
as células que contêm patógenos intra-celulares, assim eliminando os
reservatórios de infecção. Os anticorpos, produtos dos linfócitos B, neutralizam
a infecciosidade dos micróbios e promovem a eliminação de micróbios pelos
fagócitos e pela ativação do sistema complemento.
Anticorpos e antígenos
Resumo II - Imunologia
Abbas
 Os anticorpos, ou imunoglobulinas, representam uma família de glicoproteínas
relacionadas estruturalmente, produzidas pelos linfócitos B, ligadas á membrana
ou secretadas. Os anticorpos ligados á membrana funcionam como receptores
que são os intermediários na ativação das células B pelos antígenos. Os
anticorpos secretados agem como mediadores da imunidade humoral específica,
desempenhando vários mecanismos efetores que servem para eliminar os
antígenos ligados.
 As regiões de ligação de antígenos das moléculas de anticorpo variam muito e
uma pessoa pode produzir até 10 elevado a 9 tipos diferentes de anticorpos, cada
um com uma especificidade antigênica distinta.
 Todos os anticorpos têm uma estrutura central simétrica comum composta de
duas cadeias pesadas idênticas unidas por ligações co-valentes e duas cadeias
leves idênticas, cada uma ligada a uma cadeia pesada. Cada cadeia possui pelo
menos dois domínios Ig dobrados, independentes, com cerca de 110
aminoácidos contendo sequências conservadas e pontes dissulfeto entre as
cadeias.
 Os domínios N-terminal das cadeias leves e pesadas formam as regiões V dos
anticorpos, que diferem entre os anticorpos de diferentes especificidades. Cada
região V das cadeias leves e pesadas contém três regiões hiper-variáveis
separadas com cerca de 10 aminoácidos que são montados espacialmente para
formar o local de conexão de antígenos da molécula de anticorpo.
 Os anticorpos são classificados em diferentes isótipos e sub-tipos com base nas
diferenças das regiões C das cadeias pesadas, que consistem em três ou quatro
domínios C da Ig, e essas classes e sub-classes possuem propriedades funcionais
diferentes. As classes de anticorpos são denominadas IgG, IgA, IgM, IgE, IgD.
As duas cadeias leves de uma molécula de Ig são de mesmo tipo, ou ambas
kappa ou ambas lâmbda, que diferem em seu único domínio C.
 A maioria das funções efetoras dos anticorpos é mediada pelas regiões C das
cadeias pesadas, mas essas funções são desencadeadas pela ligação dos
antígenos a locais de ligação na região V espacialmente distantes.
 Os antígenos são substâncias ligadas especificamente pelos anticorpos ou pelos
receptores de antígenos das células T. Os antígenos que se ligam a anticorpos
pertencem a uma grande variedade moléculas biológicas, incluindo açúcares,




lipídeos, carboidratos, proteínas e ácidos nucleicos. Isso contrasta com os
receptores de antígenos das células T, que só reconhecem antígenos de
peptídeos.
Antígenos macro-moleculares contêm múltiplos epítopos, ou determinantes, e
cada qual pode ser reconhecido por um anticorpo. Epítopos lineares de antígenos
proteicos podem ser formados por uma sequência de aminoácidos, enquanto
determinantes conformacionais podem ser formados pela dobra de uma cadeia
poli-peptídica.
A afinidade da interação entre o local de combinação de um único anticorpo e
um único epítopo é medida pela constante de dissociação (Kd). Antígenos
polivalentes contêm vários epítopos idênticos aos quais moléculas idênticas de
anticorpos podem se ligar. Os anticorpos podem se ligar a dois ou, no caso da
IgM, até a 10 epítopos idênticos simultaneamente, levando a uma maior avidez
da interação antígeno-anticorpo. As concentrações relativas de antígenos
polivalentes e anticorpos podem favorecer a formação de complexos imunes que
podem se depositar nos tecidos e causar danos.
A ligação do anticorpo ao antígeno pode ser altamente específica, distinguindo
pequenas diferenças na estrutura química, mas podem ocorrer reações cruzadas
nas quais pelo menos dois antígenos podem se ligados ao mesmo anticorpo.
Podem ocorrer vários mudanças na estrutura dos anticorpos fabricados por um
clone de células B no decorrer de uma resposta imunológica. As células B
inicialmente produzem apenas Igs ligadas á membrana, mas em células B
ativadas e plasmócitos, a síntese é induzida de Igs solúveis com a mesma
especificidade ligada ao antígeno como os receptores originais da membrana. As
mudanças no uso dos genes dos segmentos C sem alterações nas regiões V
constituem a base da recombinação de troca, que leva a mudanças efetoras sem
alterações na especificidade. As mutações localizadas nas regiões V de um
anticorpo específico para um antígeno levam a um aumento na afinidade para
aquele antígeno (amadurecimento por afinidade).
Processamento e apresentação de antígenos aos linfócitos T
Resumo II - Imunologia
Abbas
 As células T reconhecem antígenos apenas sob a forma de peptídeos exibidos
pelos produtos dos genes do MHC próprio na superfície de APCs (células
apresentadoras de antígenos). Os linfócitos T CD4+ auxiliares reconhecem
antígenos em associação a produtos genéticos do MHC classe II
(reconhecimento restrito ao MHC classe II), e os CTLs CD8+ reconhecem
antígenos em associação a produtos genéticos classe I (reconhecimento restrito o
MHC classe I).
 APCs especializadas, como as células dendríticas, os macrófagos e os linfócitos
B, capturam antígenos proteicos extra-celulares, interiorizam-no e os processam,
além de exibirem peptídeos associados á classe II a células T CD4+. As células
dendríticas são as APCs mais eficientes para iniciar respostas primárias por
ativação de células T naïves, e os macrófagos e linfócitos B apresentam
antígenos a células T auxiliares diferenciados na fase efetora da imunidade
celular e nas respostas imunológicas humorais, respectivamente. Todas as
células nucleadas podem apresentar peptídeos associados á classe I, derivados de
proteínas citosólicas, tais como os antígenos virais e tumorais, a células T CD8+.
 O processamento de antígenos é a conversão de proteínas nativas em peptídeos
associados ao MHC. Esse processo consiste na introdução de antígenos
proteicos exógenos em vesículas de APCs ou na síntese de antígenos no citosol,
na degradação proteolítica dessas proteínas a peptídeos, na ligação de peptídeos
a moléculas do MHC, e na exibição de complexos peptídeo-MHC na superfície
da APC para reconhecimento por células T. As proteínas, tanto extra-celulares
quanto intra-celulares, são colhidas por essas vias para processamento de
antígenos, e os peptídeos derivados de proteínas próprias normais e de proteínas
estranhas são exibidos por moléculas do MHC para vigilância por linfócitos T.
 Para a apresentação de antígenos associados á classe II, as proteínas extracelulares são interiorizadas nos endossomos, onde essas proteínas são clivadas
proteoliticamente por enzimas que funcionam em pH ácido. Moléculas do MHC
classe II recém-sintetizadas associadas a Ii são transportadas do RE para as
vesículas endossômicas. Aqui, a Ii é clivada proteoliticamente, e um pequeno
remanescente de peptídeos da Ii, chamado de CLIP, é removido da fenda de
ligação de peptídeos da molécula do MHC pelas moléculas DM. Os peptídeos
que foram gerados de proteínas extra-celulares então se ligam á fenda disponível
da molécula do MHC classe II, e o complexo trimérico (cadeias alfa e beta do
MHC classe II e peptídeo) se movimenta e é exibido na superfície da célula.
 Para a apresentação de antígenos associados a classe I, as proteínas citosólicas
são degradadas proteoliticamente no proteossoma, gerando peptídeos com
características que lhes possibilitem ligar-se a moléculas classe I. Esses
peptídeos são oferecidos do citoplasma ao RE por um transportador dependente
de ATP chamado de TAP. Dímeros do MCH classe I-beta2-microglobulina no
RE são fixados ao complexo do TAP e recebem peptídeos transportados para o
RE. Complexos estáveis de moléculas do MHC classe I com peptídeos ligados
saem do RE pelo complexo de Golgi e vão á superfície celular.
Essas vias de apresentação de antígenos restritas ao MHC asseguram que a maioria das
células do corpo seja triada para a possível presença de antígenos estranhos. As vias
também asseguram que as proteínas dos microrganismos extra-celulares gerem
preferencialmente peptídeos ligados a moléculas do MHC classe II para reconhecimento
por células T CD4+ auxiliares, as quais ativam mecanismos efetores que eliminam
antígenos extra-celulares. Inversamente, as proteínas sintetizadas por microrganismos
intra-celulares (citosólicos) geram peptídeos ligados a moléculas do MHC classe I para
reconhecimento por CTLs CD8+, que funcionam erradicando células que abrigam
infecções intra-celulares. A imunogenicidade de antígenos proteicos estranhos depende
da capacidade das vias de processamento de antígenos para gerar peptídeos dessas
proteínas que se ligam a moléculas próprias do MHC.
Complexo Principal de Histocompatibilidade
Resumo II - Imunologia
Abbas
O MHC é uma região genética ampla que codifica as moléculas classes I e II,
assim como outras proteínas. Os genes do MHC são altamente polimórficos, com mais
de 250 alelos para alguns desses genes na população.
A função das moléculas classes I e II codificadas pelo MHC é se ligar a
peptídeos antigênicos e os apresentar para serem reconhecidos pelos linfócitos T
específicos. Os peptídeos antigênicos associados a moléculas classe I são reconhecidos
pelos CTLs CD8+, enquanto os peptídeos antigênicos associados a classe II são
reconhecidos pelas células T CD4+ (principalmente as auxiliares). As moléculas do
MHC formam originariamente reconhecidas pelo seu papel no desencadeamento de
respostas das células T que causavam a rejeição de transplantes.
As moléculas do MHC classe I são compostas de uma cadeia alfa (ou pesada)
em um complexo não-covalente com um poli-peptídeo não-polimórfico chamado beta2microglobulina. As moléculas classe II contêm duas cadeias polimórficas codificadas
pelo MHC, u,a cadeia alfa e uma cadeia beta. Ambas as classes de moléculas do MHC
são estruturalmente semelhantes e consistem em uma região não-polimórfica
semelhante á Ig, uma região trans-membrana e uma região citoplasmática. A fenda de
ligação de peptídeos das moléculas do MHC é constituída de alfa-hélices nas suas
laterais e uma base de oito lâminas beta pregueadas anti-paralelas. A fenda de ligação de
peptídeos das moléculas classe I é formada pelos segmentos alfa-1 e alfa-2 da cadeia
alfa, enquanto a das moléculas classe II é formada pelos segmentos alfa1 e beta1 das
duas cadeias. Os domínios semelhantes á Ig das moléculas classe I e classe II possuem
os locais de ligação para os co-receptores das células T, CD8 e CD4, respectivamente.
As moléculas do MHC se ligam somente a um peptídeo de cada vez, e todos os
peptídeos que ligam uma molécula em particular apresentam padrões estruturais
comuns. A ligação do peptídeo é saturável e a taxa de degradação é muito baixa; assim,
uma vez formados os complexos, eles permanecem coesos por tempo suficiente para
serem reconhecidos pelas células T. Toda molécula do MHC possui uma ampla
especificidade para os peptídeos e pode ligar múltiplos peptídeos que possuam
características estruturais semelhantes, como os aminoácidos-âncora.
A fenda de ligação de peptídeos das moléculas classe I pode acomodar peptídeos
que possuam de 8 a 11 aminoácidos, enquanto a fenda das moléculas classe II acomoda
peptídeos mais longos (até 30 aminoácidos ou mais). Os aminoácidos polimórficos das
moléculas do MHC estão localizados no domínio de ligação de peptídeos. Alguns
aminoácidos polimórficos determinam a especificidade de ligação a peptídeos que
formam estruturas, chamadas de bolsas, as quais interagem com aminoácidos
complementares no peptídeo ligado. Outros aminoácidos do MHC polimórficos e
alguns dos aminoácidos dos peptídeos não estão envolvidos na ligação das moléculas do
MHC, mas sim na formação de estruturas que são reconhecidas pelas células T.
Além dos genes polimórficos classes I e II, o MHC contém genes que codificam
as proteínas do complemento, citocinas, moléculas não-polimórficas semelhantes á
classe I e várias proteínas envolvidas no processamento de antígenos.
As moléculas classe I se expressam em todas as células nucleadas, enquanto as
moléculas classe II se expressam principalmente nas células apresentadoras de
antígenos especializadas, como as células dendríticas, os macrófagos e os linfócitos B,
além de alguns outros tipos celulares, incluindo as células endoteliais e as células
epiteliais do timo. A expressão dos produtos dos genes MHC é aumentada por estímulos
inflamatórios e imunológicos, especialmente pelas citocinas como o IFN-gama, que
estimulam a transcrição desses genes.
Receptores de antígenos e moléculas acessórias dos linfócitos
T
Resumo II - Imunologia
Abbas
 As respostas funcionais das células T são iniciadas pelo reconhecimento dos
complexos peptídeo/MHC na superfície das APCs. Essas respostas requerem
reconhecimento específico do antígeno, adesão estável entre a célula T e as






APCs, e a liberação de sinais de ativação para as células T. Esses componentes
de respostas das células T aos antígenos são mediados por distintas séries de
moléculas expressas nas células T.
As células T restritas ao MHC reconhecem os complexos peptídeo-MHC nas
APCs pelos TCRs distribuídos clonalmente. Esses TCRs são compostos de duas
cadeias de poli-peptídeos designados alfa e beta, ligados por pontes dissulfeto,
que são homólogas ás cadeias pesadas e leves das moléculas de Ig. Cada cadeia
TCR alfa-beta consiste em um região V e uma região C.
O segmento V de cada cadeia contém três regiões hiper-variáveis (determinantes
de complementaridade), formando as partes do receptor que reconhecem os
complexos dos antígenos peptídicos processados e as moléculas do MHC.
Durante o reconhecimento do antígeno pela célula T, o TCR faz contato com os
resíduos de aminoácidos dos peptídeos, assim como com os resíduos
polimórficos apresentados pelo duplo reconhecimento do peptídeo e das
moléculas do MHC próprias.
O TCR gama-delta é outro hétero-dímero distribuído clonalmente, que é
expresso em um pequeno sub-grupo de células T alfa-beta-negativas. As células
T gama-delta não são restritas ao MHC e reconhecem diferentes formas de
antígenos daqueles reconhecidos pelas células T alfa-beta, incluindo os lipídeos
e algumas pequenas moléculas apresentadas pelas moléculas não-polimórficas
semelhantes ao MHC.
Os hétero-dímeros alfa-beta (e gama-delta) são associados não-covalentemente a
quatro proteínas invariáveis de membrana, das quais três são componentes do
CD3; a quarta é a cadeia tau. A reunião entre o TCR, o CD3 e a cadeia tau
constitui o complexo TCR. Quando o TCR alfa-beta se liga aos complexos
peptídeo-MHC, as proteínas CD3 e tau acionam os sinais que iniciam o processo
de ativação das células T.
AS células T, além de expressarem o complexo TCR, expressam diversas
moléculas acessórias que são importantes na ativação induzida por antígenos.
Algumas dessas moléculas unem os ligantes das APCs ou as células-alvo, e,
desse modo, proporcionam forças adesivas estabilizantes, e outras transduzem
sinais de ativação para as células T.
CD4 e CD8 são co-receptores expressos em sub-grupos mutuamente exclusivos
de células T maduras que se ligam, respectivamente, a regiões não-polimórficas
das moléculas do MHC classe II e classe I. O CD4 é expresso nas células T
auxiliares restritas á classe II e o CD8 é expresso nas CTLs restritas á classe I.
Quando as células T reconhecem os complexos peptídeo-MHC, CD4 e CD8
liberam sinais que são essenciais para iniciar as respostas das células T.
Ativação dos linfócitos T
Resumo III - Imunologia
Abbas
 Nas respostas imunes humorais, os linfócitos B são ativados pelo antígeno e
secretam anticorpos que agem para eliminar o antígeno. Tanto antígenos
proteicos quanto antígenos não-proteicos podem estimular as respostas de
anticorpos. As respostas da célula B a antígenos proteicos necessitam da








contribuição de células T auxiliares CD4+ específicas para o antígeno.
A ativação da célula B é iniciada pelo agrupamento de receptores antigênicos
(IgM e IgD de membrana em células B naïves) através da ligação de antígenos
multi-valentes. As moléculas de sinalização associadas á Ig de membrana, Igalfa e Ig-beta, transduzem sinais quando o antígeno se liga á Ig, e esses sinais
levam á ativação de fatores de transcrição e á expressão de vários genes.
As respostas da célula B dependentes da célula T auxiliar a antígenos proteicos
necessitam da ativação inicial das células T naïves na zona de células T, e das
células B nos folículos linfoides, nos órgãos linfoides. Os linfócitos ativados
migram na direção uns dos outros e interagem nas bordas dos folículos, onde as
células B apresentam o antígeno ás células T auxiliares.
As células T auxiliares ativadas expressam CD40L, que ocupa o CD40 nas
células B, e as células T secretam citocinas que se ligam a receptores de citocina
nas células B. A combinação de CD40 e sinais de citocina estimula a
proliferação e a diferenciação iniciais da célula B e a formação de focos extrafoliculares de células secretoras de anticorpos.
Os centros germinativos são formados dentro dos folículos dos órgãos linfoides
periféricos quando células B ativadas migram para dentro dos folículos e
proliferam. Os eventos tardios nas respostas de anticorpos dependentes da célula
T, incluindo a maturação da afinidade e a geração de células B de memória, bem
como uma extensa mudança de isótipo, ocorrem dentro dos centros
germinativos.
Sinais derivados da célula T auxiliar, incluindo CD40L e citocinas, induzem a
mudança de isótopo nas células B por um processo de recombinação de
mudança, levando á produção de vários tipos de Ig. A mudança de isótopo
requer a indução da AID, um citidina-desaminase que converta a citocina em
uracil no DNA uni-filamentar, e diferentes citocinas permitem que a AID tenha
acesso a diferentes loci de cadeia pesada situadas posteriormente. Diferentes
isótopos medeiam diferentes funções efetoras.
A maturação da afinidade leva ao aumento da afinidade dos anticorpos durante o
curso de uma resposta humoral dependente de célula T. A maturação da
afinidade é o resultado da hiper-mutação somática dos genes de cadeias leves e
pesadas da Ig, seguida pela sobrevivência seletivas das células B que produzem
os anticorpos de alta afinidade e se ligam a antígenos exibidos por FDCs no
centro germinativo.
Uma parte da descendência das células B do centro germinativo se diferencia em
plasmócitos secretores de anticorpos, que migram para regiões extra-foliculares
dos órgãos linfoides secundários e para a medula óssea. A outra parte da
descendência se transforma em células B de memória, que vivem por longos
períodos, recirculam entre os linfonodos e o baço, e respondem rapidamente a
exposições subsequentes aos antígenos através da diferenciação em células
secretoras de anticorpos de alta afinidade.
Antígenos TI são antígenos não-proteicos que induzem respostas imunes
humorais sem o envolvimento de células T auxiliares. Muitos antígenos TI,
incluindo poli-sacarídeos, glicolipídeos de membrana e ácidos nucleicos, são
polivalentes, podem promover ligações cruzadas entre várias moléculas de Ig de
membrana em uma célula B e ativar o complemento, ativando, dessa forma, as
células B sem o auxílio da célula B. Os antígenos TI estimulam as respostas de
anticorpos nas quais existe pouca ou nenhuma mudança de classe da cadeia
pesada, maturação da afinidade ou geração de células B de memória, pois essas
características são dependentes das células T auxiliares, que não são ativadas por
antígenos não-proteicos.
 O feedback de anticorpos é um mecanismo pelo qual as respostas imunes
humorais são reguladas negativamente quando uma quantidade suficiente de
anticorpo foi produzida e complexos antígeno-anticorpo solúveis estão
presentes. A Ig de membrana e o receptor para porções Fc de IgG na célula B,
chamado Fc-gama-RII-B, são reunidos por complexos antígeno-anticorpo. Isso
ativa uma cascata de sinalização inibidora ao longo da cauda citoplasmática de
Fc-gama-RII-B, que termina a ativação da célula B.
Ativação dos linfócitos T
Resumo III - Imunologia
Abbas
 As respostas das células T são iniciadas por sinais gerados pela associação dos
complexos do TCR aos complexos peptídeo-MHC específicos na superfície de
uma APC e através de sinais fornecidos por co-estimuladores expressos pelas
APCs.
 As respostas das células T a antígeno e co-estimuladores incluem a síntese de
citocinas e moléculas efetoras, proliferação celular, diferenciação em células
efetoras e de memória e desempenho de funções efetoras.
 AS células T naïves, do sub-tipo CD4+, proliferam e se diferenciam em células
efetoras que participam das repostas imunológicas celulares, e também podem
facilitar a ativação das células B em resposta a antígenos proteicos.
 As células T naïves, do sub-tipo CD8+, proliferam e se diferenciam em células
efetoras, conhecidas como linfócitos T cito-tóxicos (CTLs), que podem destruir
alvos infectados.
 Os co-estimuladores das células T mais conhecidos são as proteínas B7, que são
reconhecidas pelo CD28 nas células T. As moléculas B7 se expressam nas APCs
profissionais e sua expressão é acentuada pelos microrganismos e citocinas
induzidas durante as reações do sistema imunológico natural a eles. A
necessidade de co-estimulação, especialmente para a ativação de células T
naïves, garante que as respostas das células T sejam induzidas nos órgãoslinfoides, onde APCs profissionais se concentram, e contra microrganismos e
produtos microbianos que estimulam a expressão de co-estimuladores nas APCs.
 As moléculas de sinalização na membrana citoplasmática das células T se
acumulam em micro-domínios especializados, conhecidos como rafts lipídicos.
A ativação das células T através do complexo TCR/co-receptor e através dos
receptores co-estimulantes ocorre, inicialmente, nos rafts lipídicos. Durante a
ativação das células T, a re-organização do cito-esqueleto resulta em uma célula
polarizada, e os rafts coalescem para formar interfaces íntimas com as APCs.
Cada uma dessas junções é conhecida como sinapse imunológica. As sinapses
representam locais de sinais contínuos, fornecendo interfaces que garantem a
especificidade da comunicação célula T-APC.
 A ligação dos TCRs pelos complexos peptídeo-MHC desencadeia as vias de
sinalização intra-celulares, resultando na produção de fatores de transição que
ativam uma variedade de genes das células T. A sinalização intra-celular pode
ser dividida em eventos da membrana, vias de sinalização cito-plasmáticas e
transcrição nuclear de genes. Os eventos da membrana incluem o recrutamento e
ativação da família de tirosinas quinases proteicas Src intimamente associada ao
TCR, a fosforilação de constituintes do complexo do TCR (e.g., cadeias tau) e o
recrutamento de tirosinas quinase proteicas, especialmente a ZAP-70, e
proteínas adaptadoras. As vias citoplasmáticas de sinalização levam á ativação
de enzimas efetoras, como as quinases ERK, INK e PKC, e da fosfatase
calcineurina. Essas enzimas contribuem para a ativação de fatores de transcrição,
como o NAFT, AP-1 e NK-kappa-beta, que acentuam a expressão dos genes nas
células T estimuladas por antígenos.
 A sinalização nas células T pode ser atenuada por várias fosfatases, receptores
inibidores e ubiquitina E3 ligases.
Desenvolvimento dos linfócitos e o rearranjo e expressão dos
genes dos receptores de antígenos
Resumo III - Imunologia
Abbas
 Os linfócitos B e T desenvolvem-se a partir de um precursor comum, derivado
da medula óssea, que se compromete com a linhagem linfocitária. O
desenvolvimento das células B ocorre na medula óssea, enquanto os
progenitores inicias das células T migram para o timo, onde completam seu
desenvolvimento. O amadurecimento inicial é caracterizado pela proliferação
celular induzida pelas citocinas, especialmente a IL-7, levando a um aumento
acentuado do número dos linfócitos imaturos.
 O desenvolvimento das células B e T envolve o rearranjo somático dos genes do
receptor de antígenos e a expressão inicial da cadeia pesada das Ig, nos
precursores das células B, e moléculas beta do TCR, nos precursores das células
T. A expressão dos pré-receptores antigênicos e receptores de antígenos é
essencial para a sobrevivência e maturidade dos linfócitos em desenvolvimento,
assim como para os processos de seleção que levam a um repertório diverso de
especificidades antigênicas úteis.
 Os receptores de antígenos das células B e T são codificados por genes formados
pelo rearranjo somático de um número limitado de genes espacialmente
segregados nos loci da linhagem germinativa. Loci diferentes codificam a cadeia
pesada das Ig, cadeia leve kappa, cadeia leve lâmbda, cadeia beta do TCR,
cadeias alfa e beta do TCR e cadeia gama do TCR. Esses loci contêm genes V, J
e apenas nos loci da cadeia pesada das Ig e cadeias beta e gama do TCR, genes
D. Esses genes estão a montante dos éxons que codificam os domínios
constantes. O rearranjo somático dos loci das Ig e do TCR envolve a junção dos
genes D e J nos loci contendo os genes D, seguido pela junção do gene V com o
gene DJ recombinado nesses loci, ou a junção direta de V para J nos outros loci.
Esse processo de recombinação somática dos genes é mediado por um complexo
de enzimas recombinase que inclui os componentes linfócito-específicos, Rag-1
e Rag-2.
 A diversidade do repertório dos anticorpos e TCRs é gerada pela associação de
múltiplos genes V, D e J da linhagem germinativa e a diversidade juncional
gerada pela adição ou retirada aleatória de nucleotídeos nos locais de
recombinação. Esses mecanismos geram maior diversidade nas junções dos
genes, formando a terceira região hiper-variável os poli-peptídeos dos anticorpos
e TCRs.
 O desenvolvimento das células B ocorre em estágios caracterizados por
diferentes padrões de rearranjos e expressão dos genes das Ig. Nos precursores
iniciais das células B, chamados de células pró-B, os genes das Ig estão,
inicialmente, na configuração da linhagem germinativa. Na transição entre pró-B
e pré-B, a recombinação V-D-J é completada no locus da cadeia H da Ig. Um
RNA primário, contendo o complexo VDJ e os genes C das Ig, é produzido e os
éxons da região C-mi do RNA da cadeia pesada são emendados ao éxon VDJ
para gera um mRNA maduro, que é traduzido para formar a proteína da cadeia
pesada mi. O pré-BCR é formado juntando-se a cadeia mi com os substitutos
invariáveis das cadeias leves e pela associação com as moléculas de sinalização
Ig-alfa e Ig-beta. Esse receptor manda sinais de sobrevivência e proliferação,
assim como sinais para inibir o rearranjo do outro alelo da cadeia pesada
(exclusão alélica). No estágio de célula B imatura, ocorre a recombinação V-J
nos loci kappa e lâmbda, e as proteínas das cadeias leves são expressas. As
cadeias pesadas e leves são montadas para formar uma molécula intacta de IgM,
que é expressa na superfície da célula. As células B imaturas deixam a medula
óssea e migram para os tecidos linfoides periféricos, onde completam o seu
desenvolvimento. No estágio de célula B madura, ocorre a síntese das cadeias
pesadas mi e delta, mediada pela emenda alternativa da transcrição primária do
RNA da cadeia pesada, e IgM e IgD são expressas na membrana.
 Durante o desenvolvimento dos linfócitos B, as células B imaturas que
expressam receptores de antígenos com grande afinidade para auto-antígenos
presentes na medula óssea são induzidas a editar os genes de seu receptor ou são
eliminadas.
 O desenvolvimento das células T no timo também é feito em estágios, que
podem ser distinguidos pela expressão dos genes do receptor de antígeno, os coreceptores CD4 e CD8 e sua localização no timo. Os primeiros imigrantes da
linhagem T não expressam TCRs ou as moléculas CD4 e CD8. As células T em
desenvolvimento no timo, chamadas de timócitos, inicialmente se localizam na
porção externa do córtex, onde proliferam, ocorre o rearranjo dos genes do TCR
e expressão das moléculas de superfície CD3, TCR, CD4 e CD8. Conforme se
desenvolvem, elas migram do córtex para a medula.
 Os timócitos mais imaturos, chamados de células pró-T, são CD4-CD8- (duplo
negativos), e os genes do TCR estão na configuração da linhagem germinativa.
No estágio de célula pré-T, os timócitos continuam sendo duplo-negativos, mas
a recombinação V-D-J no locus da cadeia beta do TCR é completada. Os
transcritos primários da cadeia beta são expressos e processados para aproximar
um gene C-beta do complexo VDJ, sendo produzidos os poli-peptídeos da
cadeia beta. A cadeia beta se associa á proteína invariável pré-T-alfa para formar
o pré-TCR. O pré-TCR produz sinais que inibem o rearranjo do outro alelo da
cadeia beta (exclusão alélica), promovem a expressão de CD4 e CD8 e
estimulam a proliferação dos timócitos imaturos. O estágio de CD4+CD8+
(duplo-positivo) do desenvolvimento, ocorre a recombinação V-J no locus da
cadeia alfa do TCR, os poli-peptídeos da cadeia alfa são produzidos e níveis
baixos de TCR são expressos na superfície celular.
 Processos de seleção estimulam o amadurecimento dos timócitos duplonegativos que expressam TCR e formatam o repertório das células T para a
restrição pelo MHC e auto-tolerância. A seleção positiva dos timócitos
CD4+CD8+ TCR-alfa-beta requer o reconhecimento de baixa afinidade pelos
complexos peptídeo-MHC nas células epiteliais do timo, resgatando as células
da morte celular programada. A seleção negativa dos timócitos CD4+CD8+
TCR-alfa-beta ocorre quando essas células reconhecem antígenos presentes no
timo com grande avidez. Esse processo é responsável pela tolerância a muitos
auto-antígenos. A maioria dos timócitos corticais não sobrevive a esses
processos de seleção. Conforme os timócitos TCR-alfa-beta amadurecem, eles
se deslocam para a medula do timo e se tornam CD4+CD8- ou CD4-CD8+. Os
timócitos medulares adquirem a habilidade de se diferenciar em células efetoras,
auxiliares ou citotóxicas, e, finalmente, migram para os tecidos linfoides
periféricos.
Tolerância imunológica
Resumo III - Imunologia
Abbas
 A tolerância imunológica é a não-responsividade a um antígeno por meio da
exposição de linfócitos específicos a um antígeno. A tolerância aos antígenos
próprios é uma propriedade fundamental do sistema imunológico normal, e a
falha da auto-tolerância leva a doenças auto-imunes. Os antígenos podem ser
administrados de maneira que induzam tolerância em vez de imunidade, e este
fato pode ser explorado para a prevenção e o tratamento da rejeição de
transplantes e de doenças auto-imunes e alérgicas.
 A tolerância central é induzida nos órgãos linfoides primários (timo e medula
óssea) quando os linfócitos imaturos encontram antígenos próprios nesses
órgãos. A tolerância periférica ocorre quando linfócitos maduros reconhecem
antígenos próprios nos tecidos periféricos sob condições particulares.
 Nos linfócitos T, a tolerância central (seleção negativa) ocorre quando timócitos
imaturos com receptores de alta afinidade para antígenos próprios reconhecem
estes antígenos no timo. Algumas células T imaturas que encontram antígenos
próprios no timo morrem e outras se desenvolvem em linfócitos T reguladores
CD4+CD25+, os quais funcionam para controlar respostas aos antígenos
próprios nos tecidos periféricos.
 Diversos mecanismos respondem pela tolerância periférica nas células T
maduras. Nas células T CD4+, a anergia é induzida pelo reconhecimento do
antígeno sem a adequada co-estimulação ou com empenho de receptores
inibidores como CTLA-4 e PD-1. As células T reguladoras inibem as respostas
imunes em parte pela produção de citocinas imuno-supressoras. As células T que
encontram antígenos próprios sem outros estímulos ou que são estimuladas
repetidamente morrem por apoptose.
 Nos linfócitos B, a tolerância central é inibida quando células B imaturas
reconhecem antígenos próprios muti-valentes na medula óssea. O resultado mais
frequente é a morte apoptótica das células B ou a aquisição de uma nova
especificidade, designada como edição de receptor. As células B maduras que
reconhecem antígenos próprios na periferia, na ausência de células T auxiliares,
podem tornar-se anérgicas ou ser excluídas dos folículos linfoides, não podem
ser ativadas por antígeno, e finalmente morrem por apoptose.
 As respostas imunológicas aos antígenos estranhos declinam com o decorrer do
tempo após a imunização. Isso é devido principalmente á apoptose dos linfócitos
ativados, que são privados dos estímulos de sobrevivência á medida que o
antígeno vai sendo eliminado e a imunidade natural vai se extinguindo. Vários
mecanismos ativos de inibição de linfócitos podem também funcionar para
finalizar as respostas imunológicas.
Citocinas
Resumo IV - Imunologia
Abbas
 As citocinas são uma família de proteínas que medeiam muitas das respostas de
imunidade natural e adquirida. As mesmas citocinas podem ser produzidas por
muitos tipos celulares diferentes, e citocinas individuais frequentemente agem
em diversos tipos celulares. As citocinas são sintetizadas em resposta a
estímulos inflamatórios ou antigênicos e geralmente atuam localmente, de modo
autócrino ou parácrino, por ligação a receptores de alta afinidade nas célulasalvo. Certas citocinas podem ser produzidas em quantidade suficiente para
circular e exercer ações endócrinas. Para muitos tipos celulares, as citocinas
servem como fatores de crescimento.
 As citocinas medeiam sua ações por ligação com alta afinidade a receptores que
pertencem a um número limitado de famílias estruturais. A maioria dos
receptores contém duas ou mais sub-unidades, e algumas sub-unidades são
compartilhadas entre diferentes receptores. Os receptores a citocinas empenham
diversas vias de sinalização especializadas, incluindo vias Jak-STAT (receptores
tipo I e tipo II), vias TIR/IRAK (receptores da família IL-1), e vias TRAF
(receptores á família TNF).
 As citocinas que medeiam a imunidade natural são produzidas principalmente
por macrófagos ativados e incluem as seguintes: o TNF e a IL-1 são mediadores
de reações inflamatórias agudas a microrganismos; as quimiocinas recrutam
leucócitos para locais de inflamação; a IL-12 e IL-18 estimulam a produção da
citocina ativadora de macrófago INF-gama; os INFs tipo I são citocinas antivirais; e a IL-10 é um inibidor de macrófagos e células dendríticas; IL-23 e IL27 regulam respostas inflamatórias dependentes de células T. Essas citocinas
trabalham nas respostas da imunidade natural a diferentes classes de
microrganismos, e algumas (IL-12, IL-18, IL-23 e IL-27) modificam respostas
imunes adquiridas que se seguem á resposta imune natural.
 As citocinas que medeiam e regulam as respostas imunes adquiridas são
produzidas principalmente por linfócitos T estimulados por antígenos, e elas
incluem as seguintes: IL-2 é um fator de crescimento da célula T e um regulador
essencial das respostas da célula T; a IL-4 estimula a produção de IgE e o
desenvolvimento de células TH2 de células T auxiliares naïves; IL-5 ativa
eosinófilos IL-13 promove produção de IgE, secreção de muco e fibrose tecidual
no contexto de doença alérgica e infecções parasitárias; o IFN-gama é um
ativador de macrófagos e contribui para diferenciação de células T auxiliares
produtoras de IFN-gama; e o TGF-beta inibe a proliferação de linfócitos T e a
ativação de leucócitos.
 Os fatores estimuladores de colônias (CSFs) consistem em citocinas produzidas
por células do estroma da medula óssea, linfócitos T e outras células que
estimulam o crescimento de progenitores da medula óssea, fornecendo, desse
modo, uma fonte de leucócitos inflamatórios adicionais. Vários desses (e.g., o
fator da célula-tronco e a IL-7) desempenham papéis importantes na linfopoese.
 As citocinas desempenham muitas funções que são críticas para a defesa do
hospedeiro contra patógenos, e fornecem ligações entre a imunidade natural e a
adquirida. As citocinas contribuem para a especialização das respostas imunes
mediante a ativação de diferentes tipos de células efetoras. As citocinas também
regulam a magnitude e a natureza das respostas imunes por influenciarem o
crescimento e a diferenciação de linfócitos. Finalmente, as citocinas provêm
importantes mecanismos de amplificação que permitem que pequenos números
de linfócitos específicos para qualquer antígeno ativem uma variedade de
mecanismos efetores para eliminar o antígeno.
 A produção ou ação excessivas das citocinas podem levar a consequências
patológicas. A administração de citocinas ou seus inibidores é uma abordagem
potencial para modificar as respostas biológicas associadas a doenças
imunológicas ou inflamatórias.
Mecanismos efetores da imunidade humoral
Resumo IV - Imunologia
Abbas
 A imunidade humoral é mediada por anticorpos e é o braço efetor do sistema
imunológico adquirido responsável pela defesa contra microrganismos extracelulares e toxinas microbianas. Os anticorpos que fornecem proteção contra
infecções podem ser produzidos por células secretoras de anticorpo de vida
longa geradas pela primeira exposição ao antígeno microbiano ou por reativação de células B de memória pelo antígeno.
 As funções efetoras dos anticorpos incluem neutralização de antígenos,
fagocitose de partículas opsonizadas dependentes do receptor Fc, e ativação do
sistema do complemento.
 Os anticorpos bloqueiam, ou neutralizam, a infectividade dos microrganismos
pela ligação aos microrganismos e o impedimento estérico das interações dos
microrganismos com os receptores celulares. Os anticorpos bloqueiam de forma
semelhante as ações patológicas das toxinas, evitando a ligação das toxinas ás
células do hospedeiro.
 Partículas recobertas com o anticorpo (opsonizadas) são fagocitadas pela ligação
das porções Fc dos anticorpos aos receptores Fc dos fagócitos. Existem vários
tipos de receptores Fc específicos para diferentes sub-unidades de IgG e para
anticorpos IgA e IgE, e diferentes receptores Fc se ligam aos anticorpos com
afinidades variáveis. A ligação da Ig complexada ao antígeno ao receptor Fc do
fagócito também libera sinais que estimulam as atividades microbicidas dos
fagócitos.
 O sistema do complemento consiste em proteínas séricas e membrana que
interagem de forma altamente regulada para gerar produtos proteicos
biologicamente ativos. As três principais vias de ativação do complemento são a
via alternativa, a qual é ativada na superfície microbianas na ausência de
anticorpos, a via clássica, a qual é ativada por complexos antígeno-anticorpo, e a
via da lectina, iniciada pela ligação de colectinas aos antígenos. Essas vias
geram enzimas que clivam a proteína C3, e os produtos de C3 se tornam
covalentemente ligados ás superfícies microbianas ou aos anticorpos, de modo




que as etapas subsequentes da ativação do complemento são limitadas a esses
locais. Todas as vias convergem para uma via comum, que envolve a formação
de um poro de membrana após a clivagem proteolítica de C5.
A ativação do complemento é regulada por várias proteínas plasmáticas e de
membrana celular que inibem diferentes etapas das cascatas.
As funções biológicas do sistema do complemento incluem opsonização de
microrganismos e complexos imunes por fragmentos proteolíticos de C3,
seguida pela ligação aos receptores do fagócito para fragmentos do
complemento e pela eliminação por fagocitose, ativação de células inflamatórias
por fragmentos proteolíticos de proteínas do complemento chamadas
anafilatoxinas (C3a, C4a e C5a), citólise mediada pela formação de MAC nas
superfícies celulares, solubilização e eliminação dos complexos imunes, e
acentuação das respostas imunológicas humorais.
A defesa contra microrganismos e toxinas nos lúmens dos órgãos mucosos é
proporcionada pelo anticorpo IgA produzido no tecido linfoide mucoso e
transportado ativamente pelas células epiteliais para dentro do lúmen.
A imunidade protetora em neonatos é uma forma de imunidade passiva
proporcionada pelos anticorpos maternos transportados através da placenta ou
ingestão e transportados através do epitélio intestinal por um receptor Fc
neonatal especializado.
Mecanismos efetores da imunidade mediada por células
Resumo IV - Imunologia
Abbas
 A CMI é a resposta imunológica adquirida contra microrganismos intracelulares. Ela é mediada por linfócitos T e pode ser transferida de indivíduos
imunizados para indivíduos inativos por meio de células T, e não por anticorpos.
 Tanto as células T CD4+ quanto as CD8+ contribuem para CMI, mas cada subconjunto tem funções efetoras únicas para a erradicação de infecções.
 As reações imunológicas mediadas por células consistem em várias etapas:
reconhecimento, pelas células T naïves, de antígenos peptídeo-MHC nos órgãos
linfoides periféricos, expansão clonal das células T e sua diferenciação em
células efetoras, migração das células T efetoras para o local de infecção ou
provocação antigênica, e eliminação do microrganismo ou antígeno.
 Os linfócitos T CD4+ auxiliares podem se diferenciar em células TH1 efetoras
especializadas que secretam IFN-gama, o qual favorece a imunidade mediada
por fagocitose, ou em células TH2 que secretam IL-4 e IL-5, as quais favorecem
as reações mediadas por IgE e eosinófilos/mastócitos. A diferenciação de células
CD4+ naïves em populações TH1 e TH2 é controlada por citocinas produzidas
por APCs e pelas próprias células T, e é governada por fatores de transcrição,
incluindo T-bet para diferenciação de TH1, e GATA-3 para diferenciação de
TH2.
 As células TH1 CD4+ reconhecem antígenos de micróbios que foram ingeridos
pelos fagócitos e ativam os fagócitos para destruírem os micróbios. A ativação
dos macrófagos por células TH1 é mediada por IFN-gama e interações CD40LCD40. Macrófagos ativados eliminam microrganismos fagocitados, estimulam a
inflamação e reparam tecidos lesados. Se a infecção não for completamente




resolvida, macrófagos ativados causarão lesão tecidual e fibrose.
As células TH2 CD4+ reconhecem antígenos produzidos por alguns micróbios
extra-celulares, incluindo helmintos, bem como certos antígenos ambientais
associados a alergias. IL-4, secretada pelas células TH2 ativadas, promove troca
de isótipo das células B e produção de IgE, a qual pode revestir os helmintos e
mediar desregulação dos mastócitos e inflamação. IL-5 secretada por células
TH2 ativadas estimula diretamente eosinófilos para liberarem o conteúdo dos
grânulos que danifica o tegumento dos helmintos, mas também pode danificar os
tecidos do hospedeiro.
As células TH17 CD4+ compreendem um outro sub-conjunto de células T
efetoras especializadas, as quais são caracterizadas pela secreção de IL-17, e que
promovem respostas inflamatórias ricas em neutrófilos. As células TH17 podem
ser importantes em mediar dano tecidual em doenças auto-imunes, e na proteção
contra algumas infecções microbianas. A diferenciação das células TH17 a partir
de precursoras naïve é estimulada por uma combinação das citocinas TGF-beta e
IL-6.
CTLs CD8+ eliminam células que expressam peptídeos derivados de antígenos
citosólicos (e.g., antígenos virais) que são apresentados em associação a
moléculas de MHC classe I. A morte mediada por CTLs se dá principalmente
por meio da exocitose dos grânulos, os quais liberam granzinas e perforina. A
perforina facilita a entrada de granzina no citoplasma das células-alvo, e as
granzinas iniciam várias vias de apoptose. Os CTLs também expressam FasL, o
qual se acopla á faz na membrana da célula-alvo e dispara a sua apoptose.
As células T de memória são geradas durante respostas de CMI, e são mantidas
durante anos, depois, pela ação de citocinas como IL-7 e IL-15. As células T de
memória centrais se instalam nos tecidos linfoides e respondem á re-exposição
ao antígeno pela proliferação e geração de células efetoras. As células T de
memória efetoras se instalam em locais mucosos e respondem a antígeno
secretando citocinas.
Download
Random flashcards
paulo

2 Cartões paulonetgbi

A Jornada do Herói

6 Cartões filipe.donner

teste

2 Cartões juh16

Criar flashcards