Células e tecidos do sistema imunológico adquirido Resumo I - Imunologia Abbas A organização anatômica das células e dos tecidos do sistema imunológico tem importância crítica para a geração das respostas imunológicas. Essa organização permite que um pequeno número de linfócitos específicos para um antígeno localize e responda efetivamente àquele antígeno independentemente do local em que é introduzido no corpo. A resposta imunológica adquirida depende de linfócitos específicos, células apresentadoras de antígenos necessárias para a ativação de linfócitos e células efetoras que eliminam os antígenos. Os linfócitos B e T expressam receptores de antígenos altamente diversos e específicos e são células responsáveis pela especificidade e memória da resposta imunológica adquirida. As células NK formam uma classe distinta de linfócitos que não expressam receptores muito diversos e que atuam basicamente na imunidade natural. Muitas moléculas de superfície são expressas de modo diverso nos diferentes sub-grupos de linfócitos, assim como em outros leucócitos, e são denominadas de acordo com a nomenclatura CD. Os linfócitos B e T derivam de um precursor comum na medula óssea. O desenvolvimento das células B continua na medula óssea, enquanto os precursores das células T migram para o timo, onde se desenvolvem. Após completar seu desenvolvimento, as células B e T deixam a medula óssea e o timo, entram na circulação sanguínea e vão semear os órgãos linfoides periféricos. As células B e T naïves são linfócitos maduros que ainda não foram estimulados pelos antígenos. Quando elas encontram os antígenos, elas se diferenciam em linfócitos efetores que atuam nas respostas imunológicas protetoras. Os linfócitos B efetores são células plasmáticas secretoras de anticorpos. As células T efetoras incluem as células T auxiliares CD4+ que secretam citocinas e células T citotóxicas CD8+. Uma parte da prole dos linfócitos B e T ativados por antígenos se diferencia em células de memória que sobrevivem por longo tempo em repouso. Essas células de memória são responsáveis pelas respostas rápidas e mais poderosas á exposições posteriores ao antígeno. As células apresentadoras de antígenos (APCs) apresentam antígenos para serem reconhecidos pelos linfócitos e para ativá-los. As APCs incluem as células dendríticas, os fagócitos mono-nucleares e as células dendríticas foliculares. Os órgãos do sistema imunológico podem ser divididos em órgãos geradores (medula óssea e timo), onde os linfócitos se desenvolvem, e em órgãos periféricos (linfonodos e baço), onde os linfócitos naïves são ativados pelos antígenos. A medula óssea contém as células-tronco para todas as células sanguíneas, incluindo os linfócitos, sendo o local de desenvolvimento de todas essas células, exceto as células T, que se desenvolvem no timo. Os linfonodos são os locais onde as células B e T respondem aos antígenos que são coletados pela linfa dos tecidos periféricos. O baço é o órgão no qual os linfócitos respondem a antígenos presentes no sangue. Tanto os linfonodos quanto o baço são divididos em zonas de células B (folículos) e zônulas de células T. As áreas de células T são também o local em que se encontram as células dendríticas maduras, que são APCs especializadas para a ativação de células T naïves. As células dendríticas foliculares estão localizadas nas áreas de células B e ativam essas células durante a resposta imunológica humoral a antígenos proteicos. O desenvolvimento da arquitetura do tecido linfoide secundário depende das citocinas. O sistema imunológico cutâneo consiste em grupos especializados de APCs e linfócitos adaptados para responder aos antígenos ambientais encontrados na pele. Uma rede de células dendríticas imaturas, as células de Langerhans, presentes na epiderme, retêm os antígenos e os transporta para os linfonodos que os drenam. O sistema imunológico associado ás mucosas inclui grupos de linfócitos e APCs organizadas de forma a maximizar o encontro com os antígenos ambientais introduzidos no trato respiratório e gastrintestinal. A recirculação linfocitária é o processo pelo qual os linfócitos se movem continuamente entre os diversos locais do corpo pelos vasos sanguíneos e linfáticos e é primordial para iniciar a fase efetora da resposta imunológica. As células T naïves normalmente recirculam entre os vários órgãos linfoides periféricos, aumentando a probabilidade de encontrarem um antígeno apresentado pelas APCs, como as células dendríticas maduras. As células T efetoras são tipicamente recrutadas para locais de inflamação periférica onde os antígenos estão localizados. As células T de memória podem entrar nos órgãos linfoides ou nos tecidos periféricos. Os diversos tipos de linfócitos exibem padrões de migração distintos. As células T naïves migram de preferência para os linfonodos; esse processo é mediado principalmente pela ligação da selectina L nas células T á adressina nas HEVs nos linfonodos e pelo receptor CCR7 nas células T que se liga ás quimiocinas produzidas nos linfonodos. As células T efetoras e de memória que são geradas pelas estimulação antigênica das células T naïves saem dos linfonodos. Elas têm expressão diminuída de selectina L e CCR7, mas expressão aumentada de integrinas e ligantes da selectina E e selectina P, e essas moléculas medeiam a ligação ao endotélio nos locais inflamatórios periféricos. Os linfócitos efetores e de memória também expressam receptores para quimiocinas que são produzidas nos tecidos periféricos. Imunidade natural Resumo I - Imunologia Abbas O sistema imunológico natural proporciona a primeira linha de defesa do hospedeiro contra microrganismos. Os mecanismos da imunidade natural existem antes da exposição aos microrganismos. Os componentes do sistema imunológico natural incluem as barreiras epiteliais, os leucócitos (neutrófilos, macrófagos e células NK), as proteínas efetoras circulantes (complemento, colectinas, pentraxinas) e as citocinas (e.g., TNF, IL-1, quimiocinas, IL-2, IFNs tipo I e IFN-gama) O sistema imunológico natural utiliza receptores de reconhecimento de padrão associados á célula para reconhecer estruturas denominadas padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), que são compartilhadas pelos microrganismos, não estão presentes em células dos mamíferos e são frequentemente essenciais para a sobrevivência do microrganismo, limitando, assim, a capacidade de os microrganismos escaparem da detecção por mutação ou perda da expressão dessas moléculas. Os TLRs são a mais importante família de receptores de reconhecimento de padrão, reconhecendo uma larga variedade de ligantes, incluindo ácidos nucleicos microbianos, açúcares, glicolipídeos e proteínas. Os neutrófilos e macrófagos são fagócitos que destroem microrganismos ingeridos por meio da produção de ROS, óxido nítrico e enzimas nos fagolisossomos. Os macrófagos também produzem citocinas que estimulam a inflamação e promovem a remodelagem tecidual em locais de infecção. Os fagócitos reconhecem e respondem a produtos microbianos por meio de vários tipos diferentes de receptores, incluindo os receptores semelhantes ao Toll, lectinas tipo C, receptores varredores (scavenger), e receptores a N-formil MetLeu-Phe. Neutrófilos e monócitos (os precursores dos macrófagos teciduais) migram a partir do sangue para dentro dos locais inflamatório durante as respostas imunes naturais. Citocinas, incluindo IL-1 e TNF, produzidas nesses locais em resposta aos produtos microbianos induzem a expressão de moléculas de adesão sobre as células endoteliais da vênulas locais. Essas moléculas de adesão medeiam a fixação dos leucócitos circulantes á parede vascular. O processo de migração dos leucócitos envolve passos sequenciais, começando com ligação leucocitária de baixa afinidade á superfície dos endotélios e rolagem ao longo desta (mediadas pelas selectinas endoteliais e ligantes a selectinas leucocitários). A seguir, os leucócitos se tornam firmemente fixados, por meio de interações das integrinas dos leucócitos ligando a ligantes da super-família Ig sobre o endotélio. A ligação de integrina é fortalecida pelas quimiocinas, produzidas no local da infecção, que se ligam a receptores nos leucócitos. As quimiocinas também estimulam migração dirigida dos leucócitos através da parede vascular para dentro do local da infecção. As células NK são linfócitos que se defendem contra microrganismos intracelulares eliminando as células infectadas e fornecendo uma fonte de citocina ativadora de macrófagos, o IFN-gama. O reconhecimento de células infectadas pela célula NK é regulado por uma combinação de receptores de ativação e inibição. Os receptores de inibição reconhecem moléculas MHC classe I, razão pela qual as células NK não eliminam células normais do hospedeiro, mas destroem células nas quais a expressão MHC classe I está reduzida, tais como células infectadas por vírus. O sistema do complemento é ativado por microrganismos, e os produtos da ativação do complemento promovem a fagocitose e a destruição dos microrganismos e estimulam a inflamação. O sistema imunológico natural inclui outras moléculas de reconhecimento de padrão solúveis e moléculas efetoras encontradas no plasma, incluindo as pentraxinas (e.g., CRP), colectinas (e.g., MBL) e ficolinas. Essas moléculas ligam ligantes microbianos e aumentam a remoção por mecanismos dependentes e independentes do complemento. Diferentes citocinas da imunidade natural recrutam e ativam leucócitos (e.g, TNF, IL-1, quimiocinas), acentuam as atividades microbianas dos fagócitos (IFN-gama) e estimulam as respostas das células NK e das células T (IL-2). Em infecções graves, o excesso de produção de citocina sistêmica é prejudicial e pode até mesmo causar a morte do hospedeiro. As moléculas produzidas durante as respostas imunológicas naturais estimulam a imunidade adquirida e influenciam a natureza das respostas imunológicas adquiridas. Os macrófagos ativados pelos microrganismos e pelo IFN-gama produzem co-estimuladores, que acentuam a ativação da célula T, e IL-2, a qual estimula a produção de IFN-gama pelas células T e o desenvolvimento de células T efetores produtoras de IFN-gama. Os fragmentos de complemento gerados pela via alternativa fornecem o segundo sinal para a ativação da célula B e a produção de anticorpos. Propriedades gerais das respostas imunológicas Resumo - Imunologia Abbas A imunidade protetora contra microrganismos é mediada pelas reações iniciais da imunidade natural e pelas respostas posteriores da imunidade adquirida. A imunidade natural é estimulada por estruturas comuns a grupos de microrganismos. A imunidade adquirida é específica para diferentes antígenos microbianos e não-microbianos, sendo acentuada por repetidas exposições ao antígeno (memória imunológica). A imunidade humoral é mediada pelos linfócitos B e pelos produtos que eles secretam, os anticorpos, que atuam na defesa contra os microrganismos extracelulares. A imunidade celular é mediada por linfócitos T e seus produtos, tais como as citocinas, sendo importante para a defesa contra microrganismos intracelulares. A imunidade pode ser adquirida por meio da resposta a um antígeno (imunidade ativa) ou conferida pela transferência de anticorpos ou de células e uma pessoa imunizada (imunidade passiva). O sistema imunológico possui propriedades que são de importância fundamental para as suas funções normais. Elas incluem a especificidade para antígenos diferentes, um repertório variado capaz de reconhecer uma grande variedade de antígenos, memória de exposição ao antígeno, a capacidade da expansão rápida de clones de linfócitos antígeno-específicos em resposta ao antígeno, respostas especializadas a diferentes microrganismos, manutenção da homeostase e habilidade para diferenciar entre antígenos estranhos e antígenos próprios. Os linfócitos são as únicas células capazes de reconhecer antígenos específicos e são, consequentemente, as principais células da imunidade adquirida. As duas principais sub-populações de linfócitos são as células B e as células T, que possuem receptores de antígenos e funções diferentes. Células apresentadoras de antígenos especializadas capturam os antígenos microbianos e os expõem para serem reconhecidos pelos linfócitos. A eliminação de antígenos geralmente requer a participação de várias células efetoras. A resposta imunológica adquirida é iniciada pelo reconhecimento de antígenos estranhos por linfócitos específicos. Os linfócitos proliferam e se diferenciam em células efetoras, cuja função é eliminar o antígeno, e células de memória, que apresentam uma resposta acentuada nas exposições posteriores ao antígeno. A ativação dos linfócitos requer um sinal dos antígenos e um sinal adicional, que pode ser fornecido tanto pelos microrganismos quanto pelas respostas imunológicas naturais a eles. Os linfócitos T auxiliares CD4+ ajudam os macrófagos a eliminar micróbios ingeridos e ajudam as células B a produzir anticorpos. Os CTLs CD8+ destroem as células que contêm patógenos intra-celulares, assim eliminando os reservatórios de infecção. Os anticorpos, produtos dos linfócitos B, neutralizam a infecciosidade dos micróbios e promovem a eliminação de micróbios pelos fagócitos e pela ativação do sistema complemento. Anticorpos e antígenos Resumo II - Imunologia Abbas Os anticorpos, ou imunoglobulinas, representam uma família de glicoproteínas relacionadas estruturalmente, produzidas pelos linfócitos B, ligadas á membrana ou secretadas. Os anticorpos ligados á membrana funcionam como receptores que são os intermediários na ativação das células B pelos antígenos. Os anticorpos secretados agem como mediadores da imunidade humoral específica, desempenhando vários mecanismos efetores que servem para eliminar os antígenos ligados. As regiões de ligação de antígenos das moléculas de anticorpo variam muito e uma pessoa pode produzir até 10 elevado a 9 tipos diferentes de anticorpos, cada um com uma especificidade antigênica distinta. Todos os anticorpos têm uma estrutura central simétrica comum composta de duas cadeias pesadas idênticas unidas por ligações co-valentes e duas cadeias leves idênticas, cada uma ligada a uma cadeia pesada. Cada cadeia possui pelo menos dois domínios Ig dobrados, independentes, com cerca de 110 aminoácidos contendo sequências conservadas e pontes dissulfeto entre as cadeias. Os domínios N-terminal das cadeias leves e pesadas formam as regiões V dos anticorpos, que diferem entre os anticorpos de diferentes especificidades. Cada região V das cadeias leves e pesadas contém três regiões hiper-variáveis separadas com cerca de 10 aminoácidos que são montados espacialmente para formar o local de conexão de antígenos da molécula de anticorpo. Os anticorpos são classificados em diferentes isótipos e sub-tipos com base nas diferenças das regiões C das cadeias pesadas, que consistem em três ou quatro domínios C da Ig, e essas classes e sub-classes possuem propriedades funcionais diferentes. As classes de anticorpos são denominadas IgG, IgA, IgM, IgE, IgD. As duas cadeias leves de uma molécula de Ig são de mesmo tipo, ou ambas kappa ou ambas lâmbda, que diferem em seu único domínio C. A maioria das funções efetoras dos anticorpos é mediada pelas regiões C das cadeias pesadas, mas essas funções são desencadeadas pela ligação dos antígenos a locais de ligação na região V espacialmente distantes. Os antígenos são substâncias ligadas especificamente pelos anticorpos ou pelos receptores de antígenos das células T. Os antígenos que se ligam a anticorpos pertencem a uma grande variedade moléculas biológicas, incluindo açúcares, lipídeos, carboidratos, proteínas e ácidos nucleicos. Isso contrasta com os receptores de antígenos das células T, que só reconhecem antígenos de peptídeos. Antígenos macro-moleculares contêm múltiplos epítopos, ou determinantes, e cada qual pode ser reconhecido por um anticorpo. Epítopos lineares de antígenos proteicos podem ser formados por uma sequência de aminoácidos, enquanto determinantes conformacionais podem ser formados pela dobra de uma cadeia poli-peptídica. A afinidade da interação entre o local de combinação de um único anticorpo e um único epítopo é medida pela constante de dissociação (Kd). Antígenos polivalentes contêm vários epítopos idênticos aos quais moléculas idênticas de anticorpos podem se ligar. Os anticorpos podem se ligar a dois ou, no caso da IgM, até a 10 epítopos idênticos simultaneamente, levando a uma maior avidez da interação antígeno-anticorpo. As concentrações relativas de antígenos polivalentes e anticorpos podem favorecer a formação de complexos imunes que podem se depositar nos tecidos e causar danos. A ligação do anticorpo ao antígeno pode ser altamente específica, distinguindo pequenas diferenças na estrutura química, mas podem ocorrer reações cruzadas nas quais pelo menos dois antígenos podem se ligados ao mesmo anticorpo. Podem ocorrer vários mudanças na estrutura dos anticorpos fabricados por um clone de células B no decorrer de uma resposta imunológica. As células B inicialmente produzem apenas Igs ligadas á membrana, mas em células B ativadas e plasmócitos, a síntese é induzida de Igs solúveis com a mesma especificidade ligada ao antígeno como os receptores originais da membrana. As mudanças no uso dos genes dos segmentos C sem alterações nas regiões V constituem a base da recombinação de troca, que leva a mudanças efetoras sem alterações na especificidade. As mutações localizadas nas regiões V de um anticorpo específico para um antígeno levam a um aumento na afinidade para aquele antígeno (amadurecimento por afinidade). Processamento e apresentação de antígenos aos linfócitos T Resumo II - Imunologia Abbas As células T reconhecem antígenos apenas sob a forma de peptídeos exibidos pelos produtos dos genes do MHC próprio na superfície de APCs (células apresentadoras de antígenos). Os linfócitos T CD4+ auxiliares reconhecem antígenos em associação a produtos genéticos do MHC classe II (reconhecimento restrito ao MHC classe II), e os CTLs CD8+ reconhecem antígenos em associação a produtos genéticos classe I (reconhecimento restrito o MHC classe I). APCs especializadas, como as células dendríticas, os macrófagos e os linfócitos B, capturam antígenos proteicos extra-celulares, interiorizam-no e os processam, além de exibirem peptídeos associados á classe II a células T CD4+. As células dendríticas são as APCs mais eficientes para iniciar respostas primárias por ativação de células T naïves, e os macrófagos e linfócitos B apresentam antígenos a células T auxiliares diferenciados na fase efetora da imunidade celular e nas respostas imunológicas humorais, respectivamente. Todas as células nucleadas podem apresentar peptídeos associados á classe I, derivados de proteínas citosólicas, tais como os antígenos virais e tumorais, a células T CD8+. O processamento de antígenos é a conversão de proteínas nativas em peptídeos associados ao MHC. Esse processo consiste na introdução de antígenos proteicos exógenos em vesículas de APCs ou na síntese de antígenos no citosol, na degradação proteolítica dessas proteínas a peptídeos, na ligação de peptídeos a moléculas do MHC, e na exibição de complexos peptídeo-MHC na superfície da APC para reconhecimento por células T. As proteínas, tanto extra-celulares quanto intra-celulares, são colhidas por essas vias para processamento de antígenos, e os peptídeos derivados de proteínas próprias normais e de proteínas estranhas são exibidos por moléculas do MHC para vigilância por linfócitos T. Para a apresentação de antígenos associados á classe II, as proteínas extracelulares são interiorizadas nos endossomos, onde essas proteínas são clivadas proteoliticamente por enzimas que funcionam em pH ácido. Moléculas do MHC classe II recém-sintetizadas associadas a Ii são transportadas do RE para as vesículas endossômicas. Aqui, a Ii é clivada proteoliticamente, e um pequeno remanescente de peptídeos da Ii, chamado de CLIP, é removido da fenda de ligação de peptídeos da molécula do MHC pelas moléculas DM. Os peptídeos que foram gerados de proteínas extra-celulares então se ligam á fenda disponível da molécula do MHC classe II, e o complexo trimérico (cadeias alfa e beta do MHC classe II e peptídeo) se movimenta e é exibido na superfície da célula. Para a apresentação de antígenos associados a classe I, as proteínas citosólicas são degradadas proteoliticamente no proteossoma, gerando peptídeos com características que lhes possibilitem ligar-se a moléculas classe I. Esses peptídeos são oferecidos do citoplasma ao RE por um transportador dependente de ATP chamado de TAP. Dímeros do MCH classe I-beta2-microglobulina no RE são fixados ao complexo do TAP e recebem peptídeos transportados para o RE. Complexos estáveis de moléculas do MHC classe I com peptídeos ligados saem do RE pelo complexo de Golgi e vão á superfície celular. Essas vias de apresentação de antígenos restritas ao MHC asseguram que a maioria das células do corpo seja triada para a possível presença de antígenos estranhos. As vias também asseguram que as proteínas dos microrganismos extra-celulares gerem preferencialmente peptídeos ligados a moléculas do MHC classe II para reconhecimento por células T CD4+ auxiliares, as quais ativam mecanismos efetores que eliminam antígenos extra-celulares. Inversamente, as proteínas sintetizadas por microrganismos intra-celulares (citosólicos) geram peptídeos ligados a moléculas do MHC classe I para reconhecimento por CTLs CD8+, que funcionam erradicando células que abrigam infecções intra-celulares. A imunogenicidade de antígenos proteicos estranhos depende da capacidade das vias de processamento de antígenos para gerar peptídeos dessas proteínas que se ligam a moléculas próprias do MHC. Complexo Principal de Histocompatibilidade Resumo II - Imunologia Abbas O MHC é uma região genética ampla que codifica as moléculas classes I e II, assim como outras proteínas. Os genes do MHC são altamente polimórficos, com mais de 250 alelos para alguns desses genes na população. A função das moléculas classes I e II codificadas pelo MHC é se ligar a peptídeos antigênicos e os apresentar para serem reconhecidos pelos linfócitos T específicos. Os peptídeos antigênicos associados a moléculas classe I são reconhecidos pelos CTLs CD8+, enquanto os peptídeos antigênicos associados a classe II são reconhecidos pelas células T CD4+ (principalmente as auxiliares). As moléculas do MHC formam originariamente reconhecidas pelo seu papel no desencadeamento de respostas das células T que causavam a rejeição de transplantes. As moléculas do MHC classe I são compostas de uma cadeia alfa (ou pesada) em um complexo não-covalente com um poli-peptídeo não-polimórfico chamado beta2microglobulina. As moléculas classe II contêm duas cadeias polimórficas codificadas pelo MHC, u,a cadeia alfa e uma cadeia beta. Ambas as classes de moléculas do MHC são estruturalmente semelhantes e consistem em uma região não-polimórfica semelhante á Ig, uma região trans-membrana e uma região citoplasmática. A fenda de ligação de peptídeos das moléculas do MHC é constituída de alfa-hélices nas suas laterais e uma base de oito lâminas beta pregueadas anti-paralelas. A fenda de ligação de peptídeos das moléculas classe I é formada pelos segmentos alfa-1 e alfa-2 da cadeia alfa, enquanto a das moléculas classe II é formada pelos segmentos alfa1 e beta1 das duas cadeias. Os domínios semelhantes á Ig das moléculas classe I e classe II possuem os locais de ligação para os co-receptores das células T, CD8 e CD4, respectivamente. As moléculas do MHC se ligam somente a um peptídeo de cada vez, e todos os peptídeos que ligam uma molécula em particular apresentam padrões estruturais comuns. A ligação do peptídeo é saturável e a taxa de degradação é muito baixa; assim, uma vez formados os complexos, eles permanecem coesos por tempo suficiente para serem reconhecidos pelas células T. Toda molécula do MHC possui uma ampla especificidade para os peptídeos e pode ligar múltiplos peptídeos que possuam características estruturais semelhantes, como os aminoácidos-âncora. A fenda de ligação de peptídeos das moléculas classe I pode acomodar peptídeos que possuam de 8 a 11 aminoácidos, enquanto a fenda das moléculas classe II acomoda peptídeos mais longos (até 30 aminoácidos ou mais). Os aminoácidos polimórficos das moléculas do MHC estão localizados no domínio de ligação de peptídeos. Alguns aminoácidos polimórficos determinam a especificidade de ligação a peptídeos que formam estruturas, chamadas de bolsas, as quais interagem com aminoácidos complementares no peptídeo ligado. Outros aminoácidos do MHC polimórficos e alguns dos aminoácidos dos peptídeos não estão envolvidos na ligação das moléculas do MHC, mas sim na formação de estruturas que são reconhecidas pelas células T. Além dos genes polimórficos classes I e II, o MHC contém genes que codificam as proteínas do complemento, citocinas, moléculas não-polimórficas semelhantes á classe I e várias proteínas envolvidas no processamento de antígenos. As moléculas classe I se expressam em todas as células nucleadas, enquanto as moléculas classe II se expressam principalmente nas células apresentadoras de antígenos especializadas, como as células dendríticas, os macrófagos e os linfócitos B, além de alguns outros tipos celulares, incluindo as células endoteliais e as células epiteliais do timo. A expressão dos produtos dos genes MHC é aumentada por estímulos inflamatórios e imunológicos, especialmente pelas citocinas como o IFN-gama, que estimulam a transcrição desses genes. Receptores de antígenos e moléculas acessórias dos linfócitos T Resumo II - Imunologia Abbas As respostas funcionais das células T são iniciadas pelo reconhecimento dos complexos peptídeo/MHC na superfície das APCs. Essas respostas requerem reconhecimento específico do antígeno, adesão estável entre a célula T e as APCs, e a liberação de sinais de ativação para as células T. Esses componentes de respostas das células T aos antígenos são mediados por distintas séries de moléculas expressas nas células T. As células T restritas ao MHC reconhecem os complexos peptídeo-MHC nas APCs pelos TCRs distribuídos clonalmente. Esses TCRs são compostos de duas cadeias de poli-peptídeos designados alfa e beta, ligados por pontes dissulfeto, que são homólogas ás cadeias pesadas e leves das moléculas de Ig. Cada cadeia TCR alfa-beta consiste em um região V e uma região C. O segmento V de cada cadeia contém três regiões hiper-variáveis (determinantes de complementaridade), formando as partes do receptor que reconhecem os complexos dos antígenos peptídicos processados e as moléculas do MHC. Durante o reconhecimento do antígeno pela célula T, o TCR faz contato com os resíduos de aminoácidos dos peptídeos, assim como com os resíduos polimórficos apresentados pelo duplo reconhecimento do peptídeo e das moléculas do MHC próprias. O TCR gama-delta é outro hétero-dímero distribuído clonalmente, que é expresso em um pequeno sub-grupo de células T alfa-beta-negativas. As células T gama-delta não são restritas ao MHC e reconhecem diferentes formas de antígenos daqueles reconhecidos pelas células T alfa-beta, incluindo os lipídeos e algumas pequenas moléculas apresentadas pelas moléculas não-polimórficas semelhantes ao MHC. Os hétero-dímeros alfa-beta (e gama-delta) são associados não-covalentemente a quatro proteínas invariáveis de membrana, das quais três são componentes do CD3; a quarta é a cadeia tau. A reunião entre o TCR, o CD3 e a cadeia tau constitui o complexo TCR. Quando o TCR alfa-beta se liga aos complexos peptídeo-MHC, as proteínas CD3 e tau acionam os sinais que iniciam o processo de ativação das células T. AS células T, além de expressarem o complexo TCR, expressam diversas moléculas acessórias que são importantes na ativação induzida por antígenos. Algumas dessas moléculas unem os ligantes das APCs ou as células-alvo, e, desse modo, proporcionam forças adesivas estabilizantes, e outras transduzem sinais de ativação para as células T. CD4 e CD8 são co-receptores expressos em sub-grupos mutuamente exclusivos de células T maduras que se ligam, respectivamente, a regiões não-polimórficas das moléculas do MHC classe II e classe I. O CD4 é expresso nas células T auxiliares restritas á classe II e o CD8 é expresso nas CTLs restritas á classe I. Quando as células T reconhecem os complexos peptídeo-MHC, CD4 e CD8 liberam sinais que são essenciais para iniciar as respostas das células T. Ativação dos linfócitos T Resumo III - Imunologia Abbas Nas respostas imunes humorais, os linfócitos B são ativados pelo antígeno e secretam anticorpos que agem para eliminar o antígeno. Tanto antígenos proteicos quanto antígenos não-proteicos podem estimular as respostas de anticorpos. As respostas da célula B a antígenos proteicos necessitam da contribuição de células T auxiliares CD4+ específicas para o antígeno. A ativação da célula B é iniciada pelo agrupamento de receptores antigênicos (IgM e IgD de membrana em células B naïves) através da ligação de antígenos multi-valentes. As moléculas de sinalização associadas á Ig de membrana, Igalfa e Ig-beta, transduzem sinais quando o antígeno se liga á Ig, e esses sinais levam á ativação de fatores de transcrição e á expressão de vários genes. As respostas da célula B dependentes da célula T auxiliar a antígenos proteicos necessitam da ativação inicial das células T naïves na zona de células T, e das células B nos folículos linfoides, nos órgãos linfoides. Os linfócitos ativados migram na direção uns dos outros e interagem nas bordas dos folículos, onde as células B apresentam o antígeno ás células T auxiliares. As células T auxiliares ativadas expressam CD40L, que ocupa o CD40 nas células B, e as células T secretam citocinas que se ligam a receptores de citocina nas células B. A combinação de CD40 e sinais de citocina estimula a proliferação e a diferenciação iniciais da célula B e a formação de focos extrafoliculares de células secretoras de anticorpos. Os centros germinativos são formados dentro dos folículos dos órgãos linfoides periféricos quando células B ativadas migram para dentro dos folículos e proliferam. Os eventos tardios nas respostas de anticorpos dependentes da célula T, incluindo a maturação da afinidade e a geração de células B de memória, bem como uma extensa mudança de isótipo, ocorrem dentro dos centros germinativos. Sinais derivados da célula T auxiliar, incluindo CD40L e citocinas, induzem a mudança de isótopo nas células B por um processo de recombinação de mudança, levando á produção de vários tipos de Ig. A mudança de isótopo requer a indução da AID, um citidina-desaminase que converta a citocina em uracil no DNA uni-filamentar, e diferentes citocinas permitem que a AID tenha acesso a diferentes loci de cadeia pesada situadas posteriormente. Diferentes isótopos medeiam diferentes funções efetoras. A maturação da afinidade leva ao aumento da afinidade dos anticorpos durante o curso de uma resposta humoral dependente de célula T. A maturação da afinidade é o resultado da hiper-mutação somática dos genes de cadeias leves e pesadas da Ig, seguida pela sobrevivência seletivas das células B que produzem os anticorpos de alta afinidade e se ligam a antígenos exibidos por FDCs no centro germinativo. Uma parte da descendência das células B do centro germinativo se diferencia em plasmócitos secretores de anticorpos, que migram para regiões extra-foliculares dos órgãos linfoides secundários e para a medula óssea. A outra parte da descendência se transforma em células B de memória, que vivem por longos períodos, recirculam entre os linfonodos e o baço, e respondem rapidamente a exposições subsequentes aos antígenos através da diferenciação em células secretoras de anticorpos de alta afinidade. Antígenos TI são antígenos não-proteicos que induzem respostas imunes humorais sem o envolvimento de células T auxiliares. Muitos antígenos TI, incluindo poli-sacarídeos, glicolipídeos de membrana e ácidos nucleicos, são polivalentes, podem promover ligações cruzadas entre várias moléculas de Ig de membrana em uma célula B e ativar o complemento, ativando, dessa forma, as células B sem o auxílio da célula B. Os antígenos TI estimulam as respostas de anticorpos nas quais existe pouca ou nenhuma mudança de classe da cadeia pesada, maturação da afinidade ou geração de células B de memória, pois essas características são dependentes das células T auxiliares, que não são ativadas por antígenos não-proteicos. O feedback de anticorpos é um mecanismo pelo qual as respostas imunes humorais são reguladas negativamente quando uma quantidade suficiente de anticorpo foi produzida e complexos antígeno-anticorpo solúveis estão presentes. A Ig de membrana e o receptor para porções Fc de IgG na célula B, chamado Fc-gama-RII-B, são reunidos por complexos antígeno-anticorpo. Isso ativa uma cascata de sinalização inibidora ao longo da cauda citoplasmática de Fc-gama-RII-B, que termina a ativação da célula B. Ativação dos linfócitos T Resumo III - Imunologia Abbas As respostas das células T são iniciadas por sinais gerados pela associação dos complexos do TCR aos complexos peptídeo-MHC específicos na superfície de uma APC e através de sinais fornecidos por co-estimuladores expressos pelas APCs. As respostas das células T a antígeno e co-estimuladores incluem a síntese de citocinas e moléculas efetoras, proliferação celular, diferenciação em células efetoras e de memória e desempenho de funções efetoras. AS células T naïves, do sub-tipo CD4+, proliferam e se diferenciam em células efetoras que participam das repostas imunológicas celulares, e também podem facilitar a ativação das células B em resposta a antígenos proteicos. As células T naïves, do sub-tipo CD8+, proliferam e se diferenciam em células efetoras, conhecidas como linfócitos T cito-tóxicos (CTLs), que podem destruir alvos infectados. Os co-estimuladores das células T mais conhecidos são as proteínas B7, que são reconhecidas pelo CD28 nas células T. As moléculas B7 se expressam nas APCs profissionais e sua expressão é acentuada pelos microrganismos e citocinas induzidas durante as reações do sistema imunológico natural a eles. A necessidade de co-estimulação, especialmente para a ativação de células T naïves, garante que as respostas das células T sejam induzidas nos órgãoslinfoides, onde APCs profissionais se concentram, e contra microrganismos e produtos microbianos que estimulam a expressão de co-estimuladores nas APCs. As moléculas de sinalização na membrana citoplasmática das células T se acumulam em micro-domínios especializados, conhecidos como rafts lipídicos. A ativação das células T através do complexo TCR/co-receptor e através dos receptores co-estimulantes ocorre, inicialmente, nos rafts lipídicos. Durante a ativação das células T, a re-organização do cito-esqueleto resulta em uma célula polarizada, e os rafts coalescem para formar interfaces íntimas com as APCs. Cada uma dessas junções é conhecida como sinapse imunológica. As sinapses representam locais de sinais contínuos, fornecendo interfaces que garantem a especificidade da comunicação célula T-APC. A ligação dos TCRs pelos complexos peptídeo-MHC desencadeia as vias de sinalização intra-celulares, resultando na produção de fatores de transição que ativam uma variedade de genes das células T. A sinalização intra-celular pode ser dividida em eventos da membrana, vias de sinalização cito-plasmáticas e transcrição nuclear de genes. Os eventos da membrana incluem o recrutamento e ativação da família de tirosinas quinases proteicas Src intimamente associada ao TCR, a fosforilação de constituintes do complexo do TCR (e.g., cadeias tau) e o recrutamento de tirosinas quinase proteicas, especialmente a ZAP-70, e proteínas adaptadoras. As vias citoplasmáticas de sinalização levam á ativação de enzimas efetoras, como as quinases ERK, INK e PKC, e da fosfatase calcineurina. Essas enzimas contribuem para a ativação de fatores de transcrição, como o NAFT, AP-1 e NK-kappa-beta, que acentuam a expressão dos genes nas células T estimuladas por antígenos. A sinalização nas células T pode ser atenuada por várias fosfatases, receptores inibidores e ubiquitina E3 ligases. Desenvolvimento dos linfócitos e o rearranjo e expressão dos genes dos receptores de antígenos Resumo III - Imunologia Abbas Os linfócitos B e T desenvolvem-se a partir de um precursor comum, derivado da medula óssea, que se compromete com a linhagem linfocitária. O desenvolvimento das células B ocorre na medula óssea, enquanto os progenitores inicias das células T migram para o timo, onde completam seu desenvolvimento. O amadurecimento inicial é caracterizado pela proliferação celular induzida pelas citocinas, especialmente a IL-7, levando a um aumento acentuado do número dos linfócitos imaturos. O desenvolvimento das células B e T envolve o rearranjo somático dos genes do receptor de antígenos e a expressão inicial da cadeia pesada das Ig, nos precursores das células B, e moléculas beta do TCR, nos precursores das células T. A expressão dos pré-receptores antigênicos e receptores de antígenos é essencial para a sobrevivência e maturidade dos linfócitos em desenvolvimento, assim como para os processos de seleção que levam a um repertório diverso de especificidades antigênicas úteis. Os receptores de antígenos das células B e T são codificados por genes formados pelo rearranjo somático de um número limitado de genes espacialmente segregados nos loci da linhagem germinativa. Loci diferentes codificam a cadeia pesada das Ig, cadeia leve kappa, cadeia leve lâmbda, cadeia beta do TCR, cadeias alfa e beta do TCR e cadeia gama do TCR. Esses loci contêm genes V, J e apenas nos loci da cadeia pesada das Ig e cadeias beta e gama do TCR, genes D. Esses genes estão a montante dos éxons que codificam os domínios constantes. O rearranjo somático dos loci das Ig e do TCR envolve a junção dos genes D e J nos loci contendo os genes D, seguido pela junção do gene V com o gene DJ recombinado nesses loci, ou a junção direta de V para J nos outros loci. Esse processo de recombinação somática dos genes é mediado por um complexo de enzimas recombinase que inclui os componentes linfócito-específicos, Rag-1 e Rag-2. A diversidade do repertório dos anticorpos e TCRs é gerada pela associação de múltiplos genes V, D e J da linhagem germinativa e a diversidade juncional gerada pela adição ou retirada aleatória de nucleotídeos nos locais de recombinação. Esses mecanismos geram maior diversidade nas junções dos genes, formando a terceira região hiper-variável os poli-peptídeos dos anticorpos e TCRs. O desenvolvimento das células B ocorre em estágios caracterizados por diferentes padrões de rearranjos e expressão dos genes das Ig. Nos precursores iniciais das células B, chamados de células pró-B, os genes das Ig estão, inicialmente, na configuração da linhagem germinativa. Na transição entre pró-B e pré-B, a recombinação V-D-J é completada no locus da cadeia H da Ig. Um RNA primário, contendo o complexo VDJ e os genes C das Ig, é produzido e os éxons da região C-mi do RNA da cadeia pesada são emendados ao éxon VDJ para gera um mRNA maduro, que é traduzido para formar a proteína da cadeia pesada mi. O pré-BCR é formado juntando-se a cadeia mi com os substitutos invariáveis das cadeias leves e pela associação com as moléculas de sinalização Ig-alfa e Ig-beta. Esse receptor manda sinais de sobrevivência e proliferação, assim como sinais para inibir o rearranjo do outro alelo da cadeia pesada (exclusão alélica). No estágio de célula B imatura, ocorre a recombinação V-J nos loci kappa e lâmbda, e as proteínas das cadeias leves são expressas. As cadeias pesadas e leves são montadas para formar uma molécula intacta de IgM, que é expressa na superfície da célula. As células B imaturas deixam a medula óssea e migram para os tecidos linfoides periféricos, onde completam o seu desenvolvimento. No estágio de célula B madura, ocorre a síntese das cadeias pesadas mi e delta, mediada pela emenda alternativa da transcrição primária do RNA da cadeia pesada, e IgM e IgD são expressas na membrana. Durante o desenvolvimento dos linfócitos B, as células B imaturas que expressam receptores de antígenos com grande afinidade para auto-antígenos presentes na medula óssea são induzidas a editar os genes de seu receptor ou são eliminadas. O desenvolvimento das células T no timo também é feito em estágios, que podem ser distinguidos pela expressão dos genes do receptor de antígeno, os coreceptores CD4 e CD8 e sua localização no timo. Os primeiros imigrantes da linhagem T não expressam TCRs ou as moléculas CD4 e CD8. As células T em desenvolvimento no timo, chamadas de timócitos, inicialmente se localizam na porção externa do córtex, onde proliferam, ocorre o rearranjo dos genes do TCR e expressão das moléculas de superfície CD3, TCR, CD4 e CD8. Conforme se desenvolvem, elas migram do córtex para a medula. Os timócitos mais imaturos, chamados de células pró-T, são CD4-CD8- (duplo negativos), e os genes do TCR estão na configuração da linhagem germinativa. No estágio de célula pré-T, os timócitos continuam sendo duplo-negativos, mas a recombinação V-D-J no locus da cadeia beta do TCR é completada. Os transcritos primários da cadeia beta são expressos e processados para aproximar um gene C-beta do complexo VDJ, sendo produzidos os poli-peptídeos da cadeia beta. A cadeia beta se associa á proteína invariável pré-T-alfa para formar o pré-TCR. O pré-TCR produz sinais que inibem o rearranjo do outro alelo da cadeia beta (exclusão alélica), promovem a expressão de CD4 e CD8 e estimulam a proliferação dos timócitos imaturos. O estágio de CD4+CD8+ (duplo-positivo) do desenvolvimento, ocorre a recombinação V-J no locus da cadeia alfa do TCR, os poli-peptídeos da cadeia alfa são produzidos e níveis baixos de TCR são expressos na superfície celular. Processos de seleção estimulam o amadurecimento dos timócitos duplonegativos que expressam TCR e formatam o repertório das células T para a restrição pelo MHC e auto-tolerância. A seleção positiva dos timócitos CD4+CD8+ TCR-alfa-beta requer o reconhecimento de baixa afinidade pelos complexos peptídeo-MHC nas células epiteliais do timo, resgatando as células da morte celular programada. A seleção negativa dos timócitos CD4+CD8+ TCR-alfa-beta ocorre quando essas células reconhecem antígenos presentes no timo com grande avidez. Esse processo é responsável pela tolerância a muitos auto-antígenos. A maioria dos timócitos corticais não sobrevive a esses processos de seleção. Conforme os timócitos TCR-alfa-beta amadurecem, eles se deslocam para a medula do timo e se tornam CD4+CD8- ou CD4-CD8+. Os timócitos medulares adquirem a habilidade de se diferenciar em células efetoras, auxiliares ou citotóxicas, e, finalmente, migram para os tecidos linfoides periféricos. Tolerância imunológica Resumo III - Imunologia Abbas A tolerância imunológica é a não-responsividade a um antígeno por meio da exposição de linfócitos específicos a um antígeno. A tolerância aos antígenos próprios é uma propriedade fundamental do sistema imunológico normal, e a falha da auto-tolerância leva a doenças auto-imunes. Os antígenos podem ser administrados de maneira que induzam tolerância em vez de imunidade, e este fato pode ser explorado para a prevenção e o tratamento da rejeição de transplantes e de doenças auto-imunes e alérgicas. A tolerância central é induzida nos órgãos linfoides primários (timo e medula óssea) quando os linfócitos imaturos encontram antígenos próprios nesses órgãos. A tolerância periférica ocorre quando linfócitos maduros reconhecem antígenos próprios nos tecidos periféricos sob condições particulares. Nos linfócitos T, a tolerância central (seleção negativa) ocorre quando timócitos imaturos com receptores de alta afinidade para antígenos próprios reconhecem estes antígenos no timo. Algumas células T imaturas que encontram antígenos próprios no timo morrem e outras se desenvolvem em linfócitos T reguladores CD4+CD25+, os quais funcionam para controlar respostas aos antígenos próprios nos tecidos periféricos. Diversos mecanismos respondem pela tolerância periférica nas células T maduras. Nas células T CD4+, a anergia é induzida pelo reconhecimento do antígeno sem a adequada co-estimulação ou com empenho de receptores inibidores como CTLA-4 e PD-1. As células T reguladoras inibem as respostas imunes em parte pela produção de citocinas imuno-supressoras. As células T que encontram antígenos próprios sem outros estímulos ou que são estimuladas repetidamente morrem por apoptose. Nos linfócitos B, a tolerância central é inibida quando células B imaturas reconhecem antígenos próprios muti-valentes na medula óssea. O resultado mais frequente é a morte apoptótica das células B ou a aquisição de uma nova especificidade, designada como edição de receptor. As células B maduras que reconhecem antígenos próprios na periferia, na ausência de células T auxiliares, podem tornar-se anérgicas ou ser excluídas dos folículos linfoides, não podem ser ativadas por antígeno, e finalmente morrem por apoptose. As respostas imunológicas aos antígenos estranhos declinam com o decorrer do tempo após a imunização. Isso é devido principalmente á apoptose dos linfócitos ativados, que são privados dos estímulos de sobrevivência á medida que o antígeno vai sendo eliminado e a imunidade natural vai se extinguindo. Vários mecanismos ativos de inibição de linfócitos podem também funcionar para finalizar as respostas imunológicas. Citocinas Resumo IV - Imunologia Abbas As citocinas são uma família de proteínas que medeiam muitas das respostas de imunidade natural e adquirida. As mesmas citocinas podem ser produzidas por muitos tipos celulares diferentes, e citocinas individuais frequentemente agem em diversos tipos celulares. As citocinas são sintetizadas em resposta a estímulos inflamatórios ou antigênicos e geralmente atuam localmente, de modo autócrino ou parácrino, por ligação a receptores de alta afinidade nas célulasalvo. Certas citocinas podem ser produzidas em quantidade suficiente para circular e exercer ações endócrinas. Para muitos tipos celulares, as citocinas servem como fatores de crescimento. As citocinas medeiam sua ações por ligação com alta afinidade a receptores que pertencem a um número limitado de famílias estruturais. A maioria dos receptores contém duas ou mais sub-unidades, e algumas sub-unidades são compartilhadas entre diferentes receptores. Os receptores a citocinas empenham diversas vias de sinalização especializadas, incluindo vias Jak-STAT (receptores tipo I e tipo II), vias TIR/IRAK (receptores da família IL-1), e vias TRAF (receptores á família TNF). As citocinas que medeiam a imunidade natural são produzidas principalmente por macrófagos ativados e incluem as seguintes: o TNF e a IL-1 são mediadores de reações inflamatórias agudas a microrganismos; as quimiocinas recrutam leucócitos para locais de inflamação; a IL-12 e IL-18 estimulam a produção da citocina ativadora de macrófago INF-gama; os INFs tipo I são citocinas antivirais; e a IL-10 é um inibidor de macrófagos e células dendríticas; IL-23 e IL27 regulam respostas inflamatórias dependentes de células T. Essas citocinas trabalham nas respostas da imunidade natural a diferentes classes de microrganismos, e algumas (IL-12, IL-18, IL-23 e IL-27) modificam respostas imunes adquiridas que se seguem á resposta imune natural. As citocinas que medeiam e regulam as respostas imunes adquiridas são produzidas principalmente por linfócitos T estimulados por antígenos, e elas incluem as seguintes: IL-2 é um fator de crescimento da célula T e um regulador essencial das respostas da célula T; a IL-4 estimula a produção de IgE e o desenvolvimento de células TH2 de células T auxiliares naïves; IL-5 ativa eosinófilos IL-13 promove produção de IgE, secreção de muco e fibrose tecidual no contexto de doença alérgica e infecções parasitárias; o IFN-gama é um ativador de macrófagos e contribui para diferenciação de células T auxiliares produtoras de IFN-gama; e o TGF-beta inibe a proliferação de linfócitos T e a ativação de leucócitos. Os fatores estimuladores de colônias (CSFs) consistem em citocinas produzidas por células do estroma da medula óssea, linfócitos T e outras células que estimulam o crescimento de progenitores da medula óssea, fornecendo, desse modo, uma fonte de leucócitos inflamatórios adicionais. Vários desses (e.g., o fator da célula-tronco e a IL-7) desempenham papéis importantes na linfopoese. As citocinas desempenham muitas funções que são críticas para a defesa do hospedeiro contra patógenos, e fornecem ligações entre a imunidade natural e a adquirida. As citocinas contribuem para a especialização das respostas imunes mediante a ativação de diferentes tipos de células efetoras. As citocinas também regulam a magnitude e a natureza das respostas imunes por influenciarem o crescimento e a diferenciação de linfócitos. Finalmente, as citocinas provêm importantes mecanismos de amplificação que permitem que pequenos números de linfócitos específicos para qualquer antígeno ativem uma variedade de mecanismos efetores para eliminar o antígeno. A produção ou ação excessivas das citocinas podem levar a consequências patológicas. A administração de citocinas ou seus inibidores é uma abordagem potencial para modificar as respostas biológicas associadas a doenças imunológicas ou inflamatórias. Mecanismos efetores da imunidade humoral Resumo IV - Imunologia Abbas A imunidade humoral é mediada por anticorpos e é o braço efetor do sistema imunológico adquirido responsável pela defesa contra microrganismos extracelulares e toxinas microbianas. Os anticorpos que fornecem proteção contra infecções podem ser produzidos por células secretoras de anticorpo de vida longa geradas pela primeira exposição ao antígeno microbiano ou por reativação de células B de memória pelo antígeno. As funções efetoras dos anticorpos incluem neutralização de antígenos, fagocitose de partículas opsonizadas dependentes do receptor Fc, e ativação do sistema do complemento. Os anticorpos bloqueiam, ou neutralizam, a infectividade dos microrganismos pela ligação aos microrganismos e o impedimento estérico das interações dos microrganismos com os receptores celulares. Os anticorpos bloqueiam de forma semelhante as ações patológicas das toxinas, evitando a ligação das toxinas ás células do hospedeiro. Partículas recobertas com o anticorpo (opsonizadas) são fagocitadas pela ligação das porções Fc dos anticorpos aos receptores Fc dos fagócitos. Existem vários tipos de receptores Fc específicos para diferentes sub-unidades de IgG e para anticorpos IgA e IgE, e diferentes receptores Fc se ligam aos anticorpos com afinidades variáveis. A ligação da Ig complexada ao antígeno ao receptor Fc do fagócito também libera sinais que estimulam as atividades microbicidas dos fagócitos. O sistema do complemento consiste em proteínas séricas e membrana que interagem de forma altamente regulada para gerar produtos proteicos biologicamente ativos. As três principais vias de ativação do complemento são a via alternativa, a qual é ativada na superfície microbianas na ausência de anticorpos, a via clássica, a qual é ativada por complexos antígeno-anticorpo, e a via da lectina, iniciada pela ligação de colectinas aos antígenos. Essas vias geram enzimas que clivam a proteína C3, e os produtos de C3 se tornam covalentemente ligados ás superfícies microbianas ou aos anticorpos, de modo que as etapas subsequentes da ativação do complemento são limitadas a esses locais. Todas as vias convergem para uma via comum, que envolve a formação de um poro de membrana após a clivagem proteolítica de C5. A ativação do complemento é regulada por várias proteínas plasmáticas e de membrana celular que inibem diferentes etapas das cascatas. As funções biológicas do sistema do complemento incluem opsonização de microrganismos e complexos imunes por fragmentos proteolíticos de C3, seguida pela ligação aos receptores do fagócito para fragmentos do complemento e pela eliminação por fagocitose, ativação de células inflamatórias por fragmentos proteolíticos de proteínas do complemento chamadas anafilatoxinas (C3a, C4a e C5a), citólise mediada pela formação de MAC nas superfícies celulares, solubilização e eliminação dos complexos imunes, e acentuação das respostas imunológicas humorais. A defesa contra microrganismos e toxinas nos lúmens dos órgãos mucosos é proporcionada pelo anticorpo IgA produzido no tecido linfoide mucoso e transportado ativamente pelas células epiteliais para dentro do lúmen. A imunidade protetora em neonatos é uma forma de imunidade passiva proporcionada pelos anticorpos maternos transportados através da placenta ou ingestão e transportados através do epitélio intestinal por um receptor Fc neonatal especializado. Mecanismos efetores da imunidade mediada por células Resumo IV - Imunologia Abbas A CMI é a resposta imunológica adquirida contra microrganismos intracelulares. Ela é mediada por linfócitos T e pode ser transferida de indivíduos imunizados para indivíduos inativos por meio de células T, e não por anticorpos. Tanto as células T CD4+ quanto as CD8+ contribuem para CMI, mas cada subconjunto tem funções efetoras únicas para a erradicação de infecções. As reações imunológicas mediadas por células consistem em várias etapas: reconhecimento, pelas células T naïves, de antígenos peptídeo-MHC nos órgãos linfoides periféricos, expansão clonal das células T e sua diferenciação em células efetoras, migração das células T efetoras para o local de infecção ou provocação antigênica, e eliminação do microrganismo ou antígeno. Os linfócitos T CD4+ auxiliares podem se diferenciar em células TH1 efetoras especializadas que secretam IFN-gama, o qual favorece a imunidade mediada por fagocitose, ou em células TH2 que secretam IL-4 e IL-5, as quais favorecem as reações mediadas por IgE e eosinófilos/mastócitos. A diferenciação de células CD4+ naïves em populações TH1 e TH2 é controlada por citocinas produzidas por APCs e pelas próprias células T, e é governada por fatores de transcrição, incluindo T-bet para diferenciação de TH1, e GATA-3 para diferenciação de TH2. As células TH1 CD4+ reconhecem antígenos de micróbios que foram ingeridos pelos fagócitos e ativam os fagócitos para destruírem os micróbios. A ativação dos macrófagos por células TH1 é mediada por IFN-gama e interações CD40LCD40. Macrófagos ativados eliminam microrganismos fagocitados, estimulam a inflamação e reparam tecidos lesados. Se a infecção não for completamente resolvida, macrófagos ativados causarão lesão tecidual e fibrose. As células TH2 CD4+ reconhecem antígenos produzidos por alguns micróbios extra-celulares, incluindo helmintos, bem como certos antígenos ambientais associados a alergias. IL-4, secretada pelas células TH2 ativadas, promove troca de isótipo das células B e produção de IgE, a qual pode revestir os helmintos e mediar desregulação dos mastócitos e inflamação. IL-5 secretada por células TH2 ativadas estimula diretamente eosinófilos para liberarem o conteúdo dos grânulos que danifica o tegumento dos helmintos, mas também pode danificar os tecidos do hospedeiro. As células TH17 CD4+ compreendem um outro sub-conjunto de células T efetoras especializadas, as quais são caracterizadas pela secreção de IL-17, e que promovem respostas inflamatórias ricas em neutrófilos. As células TH17 podem ser importantes em mediar dano tecidual em doenças auto-imunes, e na proteção contra algumas infecções microbianas. A diferenciação das células TH17 a partir de precursoras naïve é estimulada por uma combinação das citocinas TGF-beta e IL-6. CTLs CD8+ eliminam células que expressam peptídeos derivados de antígenos citosólicos (e.g., antígenos virais) que são apresentados em associação a moléculas de MHC classe I. A morte mediada por CTLs se dá principalmente por meio da exocitose dos grânulos, os quais liberam granzinas e perforina. A perforina facilita a entrada de granzina no citoplasma das células-alvo, e as granzinas iniciam várias vias de apoptose. Os CTLs também expressam FasL, o qual se acopla á faz na membrana da célula-alvo e dispara a sua apoptose. As células T de memória são geradas durante respostas de CMI, e são mantidas durante anos, depois, pela ação de citocinas como IL-7 e IL-15. As células T de memória centrais se instalam nos tecidos linfoides e respondem á re-exposição ao antígeno pela proliferação e geração de células efetoras. As células T de memória efetoras se instalam em locais mucosos e respondem a antígeno secretando citocinas.
