RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME

APROVADO EM
21-11-2009
INFARMED
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1. NOME DO MEDICAMENTO
Letrozol Azevedos 2,5 mg Comprimidos revestidos por película
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Letrozol Azevedos 2,5 mg comprimidos revestidos por película
Cada comprimido contém 2,5 mg de letrozol.
Excipiente(s): Cada comprimido contém 62,000 mg de lactose.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película. Os comprimidos de letrozol são amarelos,
redondos e biconvexos.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
Terapêutica adjuvante em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama
positivo para receptores hormonais, em fase inicial.
Terapêutica adjuvante tardia do cancro da mama hormono-dependente em fase
inicial, em mulheres pós-menopáusicas previamente sujeitas a terapêutica adjuvante
padrão com tamoxifeno durante 5 anos.
Tratamento de primeira linha do cancro da mama hormono-dependente avançado,
em mulheres pós-menopáusicas.
Tratamento do cancro da mama avançado em mulheres em estado pósmenopáusico, natural ou artificialmente induzido, com recidiva ou progressão da
doença após tratamento com antiestrogénios.
A eficácia não foi demonstrada em doentes com cancro da mama negativo para
receptores hormonais.
4.2 Posologia e modo de administração
Crianças
O Letrozol Azevedos não é recomendado em crianças.
Doentes adultas e idosas
A dose recomendada de letrozol é de 2,5 mg uma vez por dia. Não é necessário
ajuste de dose em doentes idosas.
Na terapêutica adjuvante, é recomendado um tratamento durante 5 anos ou até
ocorrer recidiva do tumor. Na terapêutica adjuvante, a experiência clínica disponível
é de 2 anos (a mediana de duração do tratamento foi de 25 meses).
A experiência clínica relativa à terapêutica adjuvante tardia é de 3 anos (mediana do
período de tratamento).
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Em doentes com doença avançada ou metastática, o tratamento com letrozol deve
continuar até a progressão do tumor ser evidente.
Doentes com insuficiência hepática e/ou renal
Não é necessário ajuste de dose no caso de doentes com insuficiência renal em que
a depuração da creatinina seja superior a 30 ml/min.
A experiência clínica em casos de insuficiência renal, com depuração da creatinina
inferior a 30 ml/min, ou em doentes com insuficiência hepática grave é limitada (ver
secções 4.4 e 5.2).
4.3 Contra-indicações
O letrozol está contra-indicado em doentes com:
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes
Estado endócrino pré-menopáusico; gravidez, lactação (ver secção 5.3).
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
O letrozol não foi estudado num número suficiente de doentes com depuração da
creatinina inferior a 30 ml/min.
O letrozol foi estudado somente num número limitado de doentes sem metástases e
com vários graus de insuficiência hepática: ligeira a moderada e grave. Em
voluntários do sexo masculino, sem neoplasias, com insuficiência hepática grave
(cirrose hepática e Escala Child-Pugh C), a exposição sistémica e o tempo de semivida terminal aumentaram 2-3 vezes comparativamente a voluntários saudáveis.
Assim, recomenda-se cautela e avaliação cuidadosa da relação risco/benefício
previamente à utilização de letrozol nestes doentes (ver secção 5.2).
O letrozol tem uma potente acção redutora dos níveis de estrogénios. Na terapêutica
adjuvante e na terapêutica adjuvante tardia, a mediana da duração do período de
seguimento de 30 e 39 meses respectivamente, não é suficiente para avaliar
completamente o risco de fractura óssea associado ao tratamento a longo prazo com
letrozol. Recomenda-se avaliação formal da densidade mineral óssea por
densitometria óssea previamente ao início do tratamento adjuvante ou adjuvante
tardio em doentes com história clínica de osteoporose, e/ou fracturas, ou que
tenham risco acrescido de osteoporose; estas doentes deverão ser monitorizadas em
relação à probabilidade de desenvolvimento de osteoporose durante, e após, o
tratamento com letrozol. O tratamento ou profilaxia da osteoporose deverão ser
iniciados conforme considerado adequado, recomendando-se monitorização
cuidadosa das doentes.
Os comprimidos de letrozol contêm lactose. Doentes com problemas hereditários
raros de intolerância à galactose, deficiência grave de lactase ou malabsorção da
glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os estudos de interacção clínica com cimetidina e varfarina indicam que a
administração concomitante de letrozol com estes fármacos não resulta em
interacções clinicamente significativas.
A revisão do banco de dados dos ensaios clínicos não revelou outras interacções
clinicamente relevantes com outros fármacos habitualmente prescritos.
Até ao momento, não há dados de experiência clínica sobre a utilização de letrozol
em associação com outros agentes anti-cancerígenos.
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In vitro, o letrozol inibe o isoenzima 2A6 e, moderadamente, o 2C19 do citocromo
P450. O CYP2A6 e CYP3A4 não desempenha um papel relevante no metabolismo do
fármaco. Assim, recomenda-se precaução na administração concomitante de
fármacos cuja biodisponibilidade é significativamente dependente daqueles
isoenzimas e cujo índice terapêutico é baixo.
4.6 Gravidez e aleitamento
O letrozol está contra indicado em mulheres grávidas ou em período de aleitamento
(ver secção 4.3 e 5.3).
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de Letrozol Azevedos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
são consideráveis, tendo ocorrido casos de fadiga e tonturas durante o tratamento
com letrozol, Foram ainda relatados casos pouco frequentes de sonolência.
4.8 Efeitos indesejáveis
O letrozol foi geralmente bem tolerado em todos os estudos, como tratamento de
primeira linha e de segunda linha para o cancro da mama avançado e como
tratamento adjuvante no cancro da mama em fase inicial. Até cerca de um terço das
doentes tratadas com letrozol na doença metastática, até cerca de 70-75% das
doentes na terapêutica adjuvante (em ambos os braços com letrozol e com
tamoxifeno) e até, cerca de 40% das doentes em terapêutica adjuvante tardia
(ambos os braços tratados com letrozol ou com placebo) tiveram reacções adversas.
Geralmente, as reacções adversas observadas são principalmente de natureza ligeira
ou moderada. A maioria das reacções adversas pode ser atribuída às consequências
farmacológicas normais associadas à privação de estrogénios (por exemplo, os
afrontamentos).
As reacções adversas mais frequentemente relatadas nos ensaios clínicos realizados
na doença metastática foram afrontamentos (10,8%), náuseas (6,9%) e fadiga
(5,0%). Muitas reacções adversas podem ser atribuídas às consequências
farmacológicas normais decorrentes da privação de estrogénios (por ex.,
afrontamentos, alopecia e hemorragia vaginal).
Na terapêutica adjuvante tardia, os seguintes eventos adversos, independentemente
da sua causalidade, foram significativamente mais frequentes no tratamento com
letrozol comparativamente ao placebo: afrontamentos (50,7% vs 44,3%),
artralgia/artrite (28,5% vs. 23,2%) e mialgia (10,2% vs. 7,0%). A maioria destes
efeitos adversos foram observados durante o primeiro ano de tratamento. A
incidência de osteoporose e fracturas ósseas foi superior nas doentes tratadas com
letrozol comparativamente às doentes tratadas com placebo (7,5% vs. 6,3% e 6,7%
vs. 5,9%, respectivamente), no entanto as diferenças não foram estatisticamente
significativas.
Na terapêutica adjuvante, os seguintes eventos adversos, independentemente da
sua causalidade, ocorreram em qualquer altura após a aleatorização das doentes nos
grupos tratadas com letrozol e com tamoxifeno, respectivamente: acontecimentos
tromboembólicos (1,2% vs. 2,8%, P<0,001), angina pectoris (0,8% vs. 0,8%),
enfarte do miocárdio (0,7% vs. 0,4%) e falência cardíaca (0,9% vs. 0,4%,
P=0,006).
As seguintes reacções adversas, listadas na Tabela 1, foram relatadas nos ensaios
clínicos com letrozol e no âmbito da farmacovigilância do medicamento:
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Tabela 1
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro
de cada classe de frequência:
Infecções e infestações
Pouco frequentes (≥ 1/1000 < 1/100): infecções do tracto urinário
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo quistos e pólipos)
Pouco frequentes (≥ 1/1000<1/100): dor de natureza tumoral (não aplicável na
terapêutica adjuvante e terapêutica adjuvante tardia)
Doenças do sangue e do sistema linfático
Pouco frequentes (≥1/1000,<1/100): leucopenia
Doenças do metabolismo e da nutrição
Frequentes (≥ 1/100 <1/10): Anorexia, aumento do apetite, hipercolesterolemia
Pouco frequentes (≥1/1000 <1/100): edema generalizado
Perturbações do foro psiquiátrico
Frequentes (≥ 1/100, <1/10): depressão
Pouco frequentes (≥1/1000<1/100): ansiedade incluindo nervosismo, irritabilidade
Doenças do sistema nervoso
Frequentes (≥ 1/100, <1/10): cefaleias, tonturas
Pouco frequentes (≥1/1000 <1/100): sonolência, insónia, alterações da memória,
disestesia incluindo parestesia, hipoestesia, alterações do paladar, acidente vascular
cerebral
Afecções oculares
Pouco frequentes (≥1/1000 <1/100): cataratas, irritação ocular, visão desfocada
Cardiopatias
Pouco frequentes (≥1/1000 < /100): palpitações, taquicardia
Vasculopatias
Pouco frequentes (≥1/1000 <1/100): tromboflebite incluindo tromboflebite
superficial e profunda, hipertensão, acontecimentos isquémicos cardíacos
Raros (≥1/10000 <1/1000): embolia pulmonar, trombose arterial, enfarte
cerebrovascular
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Pouco frequentes (≥1/1000 <1/100): dispneia, tosse
Doenças gastrointestinais
Frequentes (≥ 1/100 <1/10): náuseas, vómitos, dispepsia, obstipação, diarreia
Pouco frequentes (≥1/1000 <1/100): dor abdominal, estomatite, xerostomia
Afecções hepatobiliares
Pouco frequentes (≥1/1000,<1/100): aumento nos valores das enzimas hepáticas
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Muito frequentes ( ≥1/10): aumento da sudação
Frequentes (≥ 1/100<1/10):alopecia, exantema incluindo exantema eritematoso,
maculopapular, psoriforme e vesicular
Pouco frequentes (≥1/1000<1/100): Prurido, pele seca, urticária
Afecções músculo-esqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Muito frequentes ( ≥1/10): artralgia
Frequentes (≥ 1/100 <1/10): mialgia, dor óssea, osteoporose, fracturas ósseas
Pouco frequentes (≥1/1000 <1/100): artrite
Doenças renais e urinárias
Pouco frequentes (≥1/1000 <1/100): aumento da frequência miccional
Doenças dos órgãos genitais e da mama
Pouco frequentes (≥1/1000 <1/100): hemorragia vaginal, leucorreia, secura da
mucosa vaginal, dor mamária
Perturbações gerais e alterações no local de administração
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Muito frequentes ( ≥1/10): afrontamentos, fadiga incluindo, astenia
Frequentes (≥ 1/100 <1/10): mal-estar geral, edema periférico
Pouco frequentes (≥1/1000<1/100): pirexia, secura das mucosas, sede
Exames complementares de diagnóstico
Frequentes (≥ 1/100<1/10): aumento de peso
Pouco frequentes (≥1/1000 <1/100): diminuição de peso
4.9 Sobredosagem
Foram relatados casos isolados de sobredosagem com letrozol.
Não se conhece qualquer tratamento específico para a sobredosagem; o tratamento
deve ser sintomático e de suporte.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Classificação farmacoterapêutico: 16.2.2.3 – Medicamentos antineoplásicos e
imunomoduladores. Hormonas e anti-hormonas. Anti-hormonas. Inibidores da
aromatase
Código ATC: L02BG04
Efeitos farmacodinâmicos
A supressão da estimulação do crescimento mediada por estrogénios constitui um
pré-requisito para a resposta tumoral, em casos em que o crescimento do tecido do
tumor depende da presença de estrogénios e a terapêutica endócrina é utilizada. Em
mulheres pós-menopáusicas, os estrogénios são principalmente resultantes da acção
da enzima aromatase, que converte os androgénios das supra-renais (principalmente
androstenediona e testosterona) em estrona e estradiol. Deste modo, a supressão da
biossíntese de estrogénios nos tecidos periféricos e no próprio tecido cancerígeno
pode ser conseguida através da inibição específica da enzima aromatase.
O letrozol é um inibidor não esteróide da aromatase. Inibe esta enzima ligando-se
competitivamente ao grupo heme do citocromo P450 da aromatase, resultando numa
redução da biossíntese de estrogénios em todos os tecidos onde se encontre.
Em mulheres pós-menopáusicas saudáveis, doses únicas de 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5
mg de letrozol reduzem os níveis séricos de estrona e de estradiol, em 75-78% e
78%, respectivamente, em relação aos valores basais. A supressão máxima é
conseguida em 48-78h.
Em doentes pós-menopáusicas com cancro da mama avançado, a administração de
doses diárias de 0,1 mg a 5 mg diminuem a concentração plasmática de estradiol,
estrona e sulfato de estrona em 75-95%, relativamente aos valores basais, em todas
as doentes tratadas. Com doses iguais ou superiores a 0,5 mg, os níveis de estrona
e de sulfato de estrona estão, em muitas doentes, abaixo do limite de detecção nos
doseamentos, indicando que se obtém uma maior supressão de estrogénios com
estas doses. A supressão dos estrogénios foi mantida durante todo o tratamento, na
totalidade das doentes.
O letrozol é extremamente específico na inibição da actividade da aromatase. Não se
observou redução da produção de esteróides a nível supra-renal. Não se observaram
quaisquer alterações clinicamente relevantes nas concentrações plasmáticas de
cortisol, aldosterona, 11- desoxicortisol, 17-hidroxi-progesterona e ACTH ou na
actividade da renina plasmática em doentes pós-menopáusicas, tratadas com uma
dose diária de letrozol de 0,1 mg a 5 mg. O teste de estimulação de ACTH realizado
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após 6 e 12 semanas de tratamento com doses diárias de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg,
1 mg, 2,5 mg e 5 mg não revelou qualquer diminuição da produção de aldosterona
ou de cortisol. Não é, deste modo, necessária a suplementação com glucocorticóide e
mineralocorticóide.
Não se observaram quaisquer alterações nas concentrações plasmáticas de
androgénios (androstenodiona e testosterona) em mulheres pós-menopáusicas
saudáveis após a administração de doses únicas de 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg de
letrozol ou nas concentrações plasmáticas de androstenodiona em doentes pósmenopáusicas tratadas com doses diárias de 0,1 mg a 5 mg, o que indica que o
bloqueio da biossíntese de estrogénios não leva à acumulação de precursores
androgénicos. Nas doentes, os níveis plasmáticos de LH e FSH não são afectados
pelo letrozol, o mesmo ocorrendo com a função tiroideia, conforme avaliação
realizada através da captação de TSH, T4 e T3.
Terapêutica adjuvante:
Foi realizado um estudo multicêntrico, com dupla ocultação, em mais de 8.000
mulheres com cancro da mama positivo para os receptores hormonais em fase
inicial, aleatorizadas para uma das seguintes opções:
1ª opção:
A. tamoxifeno durante 5 anos
B. letrozol durante 5 anos
C. tamoxifeno durante 2 anos seguido por letrozol durante 3 anos
D. letrozol durante 2 anos seguido por tamoxifeno durante 3 anos
2ª opção:
tamoxifeno durante 5 anos
letrozol durante 5 anos
Os dados na Tabela 2 reflectem os resultados baseados na informação dos braços
em monoterapia, em cada opção de aleatorização e na informação dos dois braços
cruzados até 30 dias após a troca. A análise da monoterapia vs. sequência de
tratamentos endócrinos será conduzida quando o número necessário de
acontecimentos for atingido.
As doentes foram seguidas durante um tempo médio de 26 meses, 76% das doentes
por mais de 2 anos e 16% (1.252 doentes) durante 5 anos ou mais.
O objectivo primário do ensaio clínico foi a Sobrevida Sem Doença (SSD) que foi
avaliada como o tempo desde a aleatorização até ao primeiro acontecimento de
recorrência (metástase) locoregional ou distante da doenças primária,
desenvolvimento de cancro da mama contra-lateral invasivo, aparecimento de um
segundo tumor primário situado fora da mama ou morte por qualquer causa sem um
evento neoplásico anterior. O letrozol reduziu o risco de recorrência em 19%,
comparativamente com o tamoxifeno (risco relativo 0,81; P=0,003). As taxas de
SSD a 5 anos foram de 84,0% para letrozol e de 81,4% para o tamoxifeno. A
melhoria na SSD com letrozol foi observada aos 12 meses e foi mantida para além
dos 5 anos. O letrozol também reduziu significativamente o risco de recorrência
comparativamente com o tamoxifeno quer antes da administração de quimioterapia
adjuvante (risco relativo 0,72; P=0,18) quer quando esta não foi administrada (risco
relativo 0,84; P=0,044).
No que respeita ao objectivo secundário, sobrevida global, foi reportado um total de
358 mortes (166 com letrozol e 192 com tamoxifeno). Não existiu uma diferença
significativa entre os tratamentos no que respeita à sobrevida global (risco relativo
0,86; P=0,15). A sobrevida sem doença à distância (metástases distantes), um
marcador de substituição da sobrevida global, diferiu significativamente em termos
globais (risco relativo 0,73; P=0,001) e em grupos de estratificação préespecificados.O letrozol reduziu significativamente o risco de falha sistémica em 17%
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comparativamente com o tamoxifeno (risco relativo 0,83; P=0,02). Contudo, apesar
de favorável ao letrozol não se obtiveram diferenças significativas no cancro da
mama contra-lateral (risco relativo 0,61; P=0,09). Uma análise exploratória de SSD
pelo estado do nódulo revelou que letrozol foi significativamente superior ao
tamoxifeno na redução do risco de recorrência nas doentes com doença do nódulo
positivo (RR 0,71; 95% IC0,59; 0,85; p=0,0002), contudo não se observaram
diferenças significativas no tratamento das doentes com doença negativa do nódulo
(RR 0,98;95%IC 0,77, 1,25; p=0,89). Este benefício reduzido nas doentes com
nódulo negativo foi confirmado numa análise exploratória de interacção (p=0,03).
As doentes tratadas com letrozol, tiveram menos neoplasias secundárias (1,9% vs
2,4%) comparativamente com as doentes tratadas com o tamoxifeno. Em particular,
a incidência de cancro do endométrio foi menor com letrozol comparativamente com
tamoxifeno (0,2% vs 0,4%).
Ver Tabelas 2 e 3 que resumem os resultados. A análise sumarizada na tabela nº4
omite os 2 braços sequenciais da 1ª opção de aleatorização, isto é, tomar só em
consideração os braços de monoterapia.
Tabela 2 Sobrevida sem doença e sobrevida global (população ITT)
Letrozol
n=4003
Tamoxifen Risco relativo
o
Valor P 1
n=4007 (95% IC)
0,81
(0,70; 0,0030
428
0,93)
Sobrevida
sem
doença
(primário)
acontecimentos 351
(definição do protocolo, total)
Sobrevida sem doença à
0,73
(0,60; 0,0012
249
distância
(metástases) 184
0,88)
(secundário)
Sobrevida global (secundário) – 166
0,86
(0,70; 0,1546
192
número de mortes (total)
1,06)
Sobrevida sem doença sistémica 323
0,83
(0,72; 0,0172
383
(secundário)
0,97)
Cancro da mama contra-lateral 19
0,61
(0,35; 0,0910
31
(invasivo) (secundário)
1,08)
IC = intervalo de confiança
Teste de logrank, estratificado por opção de aleatorização e quimioterapia adjuvante
anterior
Tabela 3
Sobrevida sem doença e sobrevida global por status de nódulo e antes de
quimioterapia adjuvante (população IIT)
Risco relativo, 95% IC para Valor P1
risco relativo
Sobrevida sem doença
Estado do nódulo
- Positivo
0,71 (0,59; 0,85)
- Negativo
0,98 (0,77; 1,25)
Quimioterapia adjuvante
0,0002
0,8875
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INFARMED
anterior
- Sim
0,72 (0,55; 0,95)
0,0178
- Não
0,84 (0,71; 1,00)
0,0435
Sobrevida global
Estado do nódulo
- Positivo
0,81 (0,63; 1,05)
0,1127
- Negativo
0,88 (0,59; 1,30)
0,5070
Quimioterapia adjuvante
anterior
- Sim
0,76 (0,51; 1,14)
0,1848
- Não
0,90 (0,71; 1,15)
0,3951
Sobrevida sem doença à
distância
Estado do nódulo
- Positivo
0,67 (0,54; 0,84)
0,0005
- Negativo
0,90 (0,60; 1,34)
0,5973
Quimioterapia adjuvante
anterior
- Sim
0,69 (0,50; 0,95)
0,0242
- Não
0,75 (0,60; 0,95)
0,0184
IC = Intervalo de Confiança
1 Modelo de significância de Cox
Tabela 4
Análise primária principal: endpoints de eficácia de acordo com a opção de
aleatorização dos braços de monoterapia (população IIT)
Endpoint
Opção Estatística
Letrozol
SSD (primária, 1
Eventos/número 100/1546
definição
do
protocolo)
RR (IC 95%), p 0,73
(0,56,
0,94)
2
Eventos/número 177/917
RR (IC 95%), p 0,85 (0, 69, 1,
04)
Total Eventos/número 277/2463
RR (IC 95%), p 0,80 (0, 68,
0,94)
SSD (excluindo 1
malignidades
secundárias)
Eventos/número 80/ 1546
2
Eventos/número 159/917
RR (IC 95%), p 0,73
0,97)
Tamoxifeno
137/1548
0,0159
202/911
0,1128
339/2459
0,0061
110/1548
(0,54, 0.0285
187/911
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INFARMED
Total
Sobrevida sem 1
doença
à
distância
(secundária)
2
Total
Sobrevida
1
total (secundária)
RR (IC 95%), p 0,82 (0, 67,
1,02)
Eventos/número 239/2463
RR (IC 95%), p 0,79
(0,66,
0,93)
Eventos/número 57/1546
RR (IC 95%), p 0,79 (0, 56,
1,12)
Eventos/número 98/917
RR (IC 95%), p 0,77 (0, 59, 1,
00)
Eventos/número 155/2463
RR (IC 95%), p 0,78 (0, 63,
0,96)
Eventos/número 41/1546
0,0753
297/2459
0,0063
72/1548
0,1913
124/911
0,0532
196/2459
0,0195
48/1548
RR (IC 95%), p 0,86 (0, 56, 1, 0,4617
30)
2
Eventos/número 98/917
116/911
RR (IC 95%), p 0, 84 (0, 64, 1, 0,1907
10)
Eventos/número 139/2463
164/2459
RR (IC 95%), p 0,84
(0,67, 0,1340
1.06)
O valor de P é dado com base no teste de logrank, estratificaficado pela
quimioterapia adjuvante para cada opção de aleatorização, e pela opção de
aleatorização e quimioterapia adjuvante para a análise total
A mediana da duração do tratamento (população segura) foi de 25 meses, 73% das
doentes foram tratadas num período de tempo superior a 2 anos, 22% das doentes
foram tratadas num período de tempo superior a 4 anos. A mediana do período de
seguimento foi de 30 meses tanto no letrozol e no tamoxifeno.
Os efeitos adversos suspeitos de estarem relacionados com o ensaio clínico foram
relatados em 78% das doentes tratadas com letrozol comparativamente com 73%
das doentes tratadas com tamoxifeno. Os efeitos adversos mais comuns com letrozol
foram os afrontamentos, suores nocturnos, artralgia, aumento do peso e náuseas.
Destes, só a artralgia ocorreu mais significativamente nas doentes tratadas com
Letrozol comparativamente com as doentes tratadas com tamoxifeno (20% vs 13%
para tamoxifeno). O tratamento com letrozol esteve associado com o aumento de
risco de osteoporose ( 2,2% vs 1,2% com tamoxifeno). No total, independentemente
da causalidade, os eventos cardiovasculares/ cerebrovasculares foram relatados em
qualquer altura após a aleatorização em proporções similares de doentes de ambos
os braços do tratamento (10, 8% para o letrozol, 12,2 % para o tamoxifeno). Entre
estes, os eventos tromboembólicos foram significativamente menos frequentes com
Letrozol (1,5%) comparativamente com o tamoxifeno (3,2%) (P <0,001), enquanto
a falência cardíaca foi relatada significativamente mais com letrozol (0,9%)
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comparativamente com tamoxifeno (0,4%) (p=0,006). Entre as doentes que
obtiveram valores basais de colesterol total sérico nos valores normais, foi observado
um aumento no colesterol total sérico 1,5x superior comparativamente ao UNL em
5,4% das doentes no braço de letrozol, comparativamente com 1,1% das doentes no
braço de tamoxifeno.
Terapêutica adjuvante tardia:
Num estudo multicêntrico controlado por placebo, aleatorizado e em dupla ocultação,
em mais de 5100 mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama em fase inicial e
receptores estrogénicos positivos ou de estado desconhecido e mulheres com
ausência de doença após finalização da terapêutica adjuvante com tamoxifeno (4,5 a
6 anos), as quais foram tratadas aleatoriamente com letrozol ou placebo.
A análise actualizada dos resultados, efectuada após um período de seguimento
mediano de, cerca de 39 meses (70% das doentes foram seguidas durante, pelo
menos, até 3 anos), mostrou que letrozol reduziu o risco de recorrência do tumor em
cerca de 44%, comparativamente ao placebo [risco relativo (RR) 0,56; P<0,00001].
O benefício estatisticamente significativo na sobrevida sem doença a favor do
letrozol foi observado independentemente do estado dos nódulos – negativo para
nódulos: RR de 0,49, P = 0,0004; positivo: RR de 0,58, P = 0,00007.
Em relação ao objectivo secundário, sobrevida global (SG), foi relatado um total de
224 mortes (109 para letrozol
, 100 para placebo e 15 que passaram de placebo
para letrozol). No global, não houve diferença significativa entre os tratamentos
relativamente à SG (RR 0,80; P = 0,10).
Com esta actualização, os resultados (a mediana da duração do seguimento foi de 3
anos) do sub-estudo da densidade mineral óssea (DMO) (222 doentes incluídas)
demonstraram que, após 3 anos de tratamento, comparados com os valores de
base, o grupo de doentes tratadas com letrozol foi associado a reduções maiores na
DMO total ao nível das ancas [(mediana da diminuição de 4% na DMO da anca
comparativamente a mediana da diminuição de 1,7% no grupo placebo (P = 0,131,
ajustado para o uso do bifosfonato p=0,645 )]. As doentes que recebem letrozol
foram associadas a uma diminuição elevada da DMO da coluna lombar, apesar de
não ser significativamente diferente. Foi obrigatória a administração concomitante de
suplementos de cálcio e vitamina D no sub-estudo da DMO.
Na mesma actualização, os resultados (duração mediana do seguimento de 47
meses) do sub estudo dos lípidos (310 doentes incluídas) não mostraram diferenças
significativas entre o braço tratado com letrozol e o braço placebo no colesterol total
e na fracção lipídica. Na análise actualizada 7,7% das doentes no braço de letrozol
relataram eventos cardiovasculares durante o tratamento comparativamente 6, 1%
do braço de placebo. Estes eventos incluíram enfarte miocárdio (letrozol 0,8% vs
placebo 0,6%), angina que requerer intervenção cirúrgica (0,6% em cada braço do
tratamento), agravamento ou um novo caso de angina (letrozol 1,3% vs placebo
1,0%), eventos tromboembólicos (Letrozol 0,6% vs placebo 0,3%) e acidente
cerebrovascular (letrozol 1% vs placebo 0,7%).
Não se observou diferença estatisticamente significativa nas escalas relativas ao
estado físico global e ao estado mental sugerindo que o letrozol não agravou a
qualidade de vida comparativamente ao placebo. As diferenças a favor do grupo
tratado com placebo foram observadas na avaliação das doentes, particularmente no
que concerne o funcionamento do organismo, dor corporal, vitalidade, sexualidade e
parâmetros vasomotores. Apesar de estatisticamente significativas, as diferenças
não foram consideradas clinicamente relevantes.
Tratamento de primeira linha:
Foi realizado um ensaio clínico controlado em dupla ocultação, comparando 2,5 mg
de letrozol (letrozol) com 20 mg de tamoxifeno, como terapêutica de primeira linha
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em mulheres pós menopáusicas com cancro da mama avançado. Em 907 mulheres,
o letrozol foi superior ao tamoxifeno no que respeita ao tempo para progressão
(objectivo primário) e na resposta objectiva global ao tumor, tempo até falência
terapêutica e benefício clínico. Os resultados específicos são apresentados na tabela
5.
Tabela 5
Resultados do seguimento aos 32 meses (mediana)
Letrozol
Tamoxifeno
N = 453
N = 454
mediana
9,4 meses 6,0 meses
(IC 95% para a mediana) (8,9; 11,6 (5,4; 6,3 meses)
meses)
Tempo
para
Redução do risco relativo 0,72
progressão (RRR)
(IC 95% para RRR)
(0,62; 0,83)
P
<0,0001
Resposta completa + 145 (32%) 95 (21%)
Taxa de resposta parcial
(IC 95%)
(28, 36%) (17, 25%)
resposta
objectiva risco relativo (RR)
1,78
(TRO)
(IC 95% para RR)
(1,32; 2,40)
P
0,0002
Resposta completa +
parcial + não 226 (50%) 173 (38%)
Taxa clínica resposta
alteração
ou
estabilização
de
≥24
meses
benefício
RR
1,62
global
(IC 95% para RR)
(1,24; 2,11)
P
0,0004
mediana
9,1 meses 5,7 meses
9,7) (3,7; 6,1 meses)
Tempo até (IC 95% para a mediana) (8,6;
meses)
falência do Redução do RR
0,73
tratamento
(IC 95% para RR)
(0,64; 0,84)
P
< 0,0001
O tempo para progressão e a taxa de resposta foram significativamente superiores
nas doentes tratadas com letrozol e com tumores em que o estado dos receptores
era desconhecido ou com tumores com receptores positivos, comparativamente às
doentes tratadas com tamoxifeno. Da mesma forma, o tempo para progressão e a
taxa de resposta foram significativamente superiores nas doentes tratadas com
letrozol independentemente da administração, ou não, de terapêutica antiestrogénica adjuvante. O tempo para progressão obtido para o letrozol foi
significativamente superior, independentemente da localização dominante da doença.
O valor da mediana do tempo para progressão foi quase o dobro em doentes
tratadas com letrozol e que tinham somente doença dos tecidos moles (mediana de
12,1 meses para letrozol e de 6,4 meses para tamoxifeno), e em doentes com
Variável
Estatística
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metástases viscerais (mediana de 8,3 meses para letrozol e de 4,6 meses para
tamoxifeno). A taxa de resposta foi significativamente superior nas doentes tratadas
com letrozol e que tinham somente com doença dos tecidos moles (50% versus 34%
para letrozol e tamoxifeno, respectivamente), e em doentes com metástases
viscerais (28% para letrozol vs 17% para tamoxifeno)
O desenho do estudo permitiu às doentes mudar para a outra terapêutica, em caso
de progressão da doença, ou abandonar o estudo. Aproximadamente 50% das
doentes mudou de braço, tendo a mudança de braço de tratamento ficado completa
cerca dos 36 meses. A mediana do tempo para a mudança de braço de tratamento
foi de 17 meses (letrozol para tamoxifeno) e 13 meses (tamoxifeno para letrozol).
O tratamento com letrozol como terapêutica de primeira linha do cancro da mama
avançado resultou numa mediana de 34 meses de sobrevida comparativamente a 30
meses para o tamoxifeno (teste logrank P = 0,53, não significativo). O tratamento
com letrozol permitiu melhores resultados em termos de sobrevida, pelo menos até
aos 24 meses. A taxa de sobrevida aos 24 meses foi de 64% para o grupo tratado
com Letrozol vs 58% para o grupo tratado com tamoxifeno. A ausência de vantagem
para Letrozol relativamente à sobrevida global pode justificar-se pelo facto do estudo
ter sido cruzado.
A duração total da terapêutica endócrina (“tempo para quimioterapia”) foi
significativamente superior para letrozol (mediana de 16,3 meses, IC 95% de 15 a
18 meses) comparativamente a tamoxifeno (mediana de 9,3 meses, IC 95% de 8 a
12 meses) (P=0,0047, teste de logrank).
A duração total da terapêutica endócrina «tempo de quimioterapia» foi
significativamente mais longa para letrozol (mediana de 16, 3 meses, 95 IC 15 a 18
meses) comparativamente com tamoxifeno (mediana 9, 3 meses, 95 IC a 12 meses)
(logrank P=0,0047).
Tratamento de segunda linha:
Foram realizados dois ensaios clínicos controlados, comparando duas doses de
letrozol (0,5 mg e 2,5 mg) com acetato de megestrol e com aminoglutetimida,
respectivamente, em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado,
previamente tratadas com anti-estrogéneos.
O tempo para progressão não foi significativamente diferente entre o letrozol 2,5 mg
e o acetato de megestrol (P=0,07). Foram observadas diferenças estatisticamente
significativas a favor do letrozol 2,5 mg comparativamente ao acetato de megestrol
na taxa de resposta objectiva global ao tumor (24% vs. 16%, P=0,04) e no tempo
para falência do tratamento (P=0,04). A sobrevida global não foi significativamente
diferente entre os dois braços (P=0,2).
No segundo ensaio, a taxa de resposta não foi significativamente diferente entre o
letrozol 2,5 mg e a aminoglutetimida (P=0,06). Os resultados para o tratamento com
2,5 mg de letrozol foram estatisticamente superiores aos obtidos para a
aminoglutetimida no que concerne o tempo para progressão (P=0,008), tempo para
falência do tratamento (P=0,003) e sobrevida global (P=0,002).
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção
O letrozol é rápida e completamente absorvido a partir do tracto gastrointestinal
(biodisponibilidade absoluta média: 99,9%). A alimentação reduz ligeiramente a taxa
de absorção (tmax mediana: 1 hora de jejum vs 2 horas após uma refeição; e Cmax
média: 129 ± 20,3 nmol/litro em jejum vs 98,7 ± 18,6 nmol/litro após uma refeição)
mas o nível de absorção (AUC) não sofre alteração. O efeito pouco significativo na
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taxa de absorção não é considerado clinicamente relevante e, por conseguinte, o
letrozol pode ser administrado independentemente das refeições.
Distribuição
A ligação do letrozol às proteínas plasmáticas é de cerca de 60%, principalmente à
albumina (55%). A concentração de letrozol nos eritrócitos é de cerca de 80%
relativamente à verificada no plasma. Após a administração de 2,5 mg de letrozol
marcado com 14C, aproximadamente 82% da radioactividade no plasma era
composto inalterado. A exposição sistémica a metabolitos é, portanto, pequena. O
letrozol é rápida e largamente distribuído nos tecidos. O seu volume de distribuição
aparente em estado estacionário é de cerca de 1,87 ± 0,47 l/kg.
Metabolismo e eliminação
A depuração metabólica com formação de um metabolito carbinol
farmacologicamente inactivo constitui a principal via de eliminação do letrozol (CLm
= 2,1 l/h), sendo, contudo, relativamente lenta quando comparada com o fluxo de
sangue hepático (cerca de 90 l/h). Os isoenzimas 3A4 e 2A6 do citocromo P450 são
capazes de converter o letrozol no seu metabolito. A formação de metabolitos
menores não identificados e a excreção renal e fecal directa desempenham um papel
pouco importante na eliminação global do letrozol. Duas semanas após a
administração de 2,5 mg de letrozol marcado com 14C em voluntárias pósmenopáusicas saudáveis, 88,2 ± 7,6% da radioactividade foi recuperada na urina e
3,8 ± 0,9% nas fezes. Pelo menos 75% da radioactividade recuperada na urina até
às 216 horas (84,7 ± 7,8% da dose) foi atribuída ao glucuronido do metabolito
carbinol, cerca de 9% a dois metabolitos não identificados e 6% a letrozol inalterado.
O tempo de semi-vida de eliminação terminal aparente no plasma é de cerca de 2
dias. Após administração diária de 2,5 mg, atingem-se os níveis de estado
estacionário no período de 2 a 6 semanas. As concentrações plasmáticas em estado
estacionário são cerca de 7 vezes superiores às concentrações medidas após uma
dose única de 2,5 mg, enquanto estas são 1,5 a 2 vezes superiores aos valores do
estado estacionário previstos a partir das concentrações medidas após uma dose
única, indicando uma ligeira não-linearidade na farmacocinética do letrozol quando
administrado diariamente na dose de 2,5 mg. Uma vez que os estados estacionários
se mantêm ao longo do tempo, podemos concluir que não se verifica uma
acumulação contínua de letrozol.
A idade não teve qualquer efeito sobre a farmacocinética do letrozol.
Populações especiais
Num estudo envolvendo 19 voluntários com diferentes níveis de função renal
(depuração da creatinina de 24 h de 9-116 ml/min), não se verificou qualquer efeito
na farmacocinética do letrozol após uma dose única de 2,5 mg. Num estudo
semelhante envolvendo indivíduos com diferentes níveis de função hepática, os
valores AUC médios dos voluntários com insuficiência hepática moderada (Escala
Child-Pugh B) foram 37% mais elevados relativamente a indivíduos normais, embora
ainda dentro dos níveis observados em indivíduos sem insuficiência. Num estudo
comparando a farmacocinética do letrozol após uma dose oral única em 8 indivíduos
do sexo masculino com cirrose hepática e insuficiência hepática grave (Escala ChildPugh C) com voluntários saudáveis (N=8), a AUC e o t1/2 aumentaram 95 e 187%,
respectivamente. Assim, o letrozol deve ser administrado com precaução e após
consideração do potencial risco/benefício nestas doentes.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Em vários estudos de segurança pré-clínicos realizados em espécies animais padrão,
não se observaram quaisquer sinais de toxicidade sistémica ou no orgão-alvo.
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O letrozol apresentou um baixo nível de toxicidade aguda em roedores expostos a
uma dose até 2000 mg/kg. No cão, o letrozol provocou sinais de toxicidade
moderada com a administração de 100 mg/kg.
Em estudos de toxicidade reiterada realizados no rato e no cão, em períodos até 12
meses, os principais efeitos observados podem ser atribuídos à acção farmacológica
do composto. A dose sem efeitos adversos (NOAEL) foi de 0,3 mg/kg em ambas as
espécies.
As investigações, quer in vitro quer in vivo, sobre o potencial mutagénico do letrozol
não revelaram qualquer potencial genotóxico. Num estudo de carcinogenicidade de
104 semanas realizado no rato, não se observaram quaisquer tumores relacionados
com o tratamento nos ratos macho. Nos ratos fêmea, observou-se uma incidência
reduzida de tumores mamários benignos e malignos com todas as doses de letrozol.
A administração de letrozol por via oral a ratos fêmeas grávidas resultou num ligeiro
aumento da incidência de malformação fetal nos animais tratados. Contudo, não foi
possível demonstrar se tal foi uma consequência indirecta das propriedades
farmacológicas (inibição da biossíntese estrogénica) ou um efeito directo do letrozol
por si só.
As observações pré-clínicas limitaram-se àquelas associadas à acção farmacológica
reconhecida, que constitui a única preocupação de segurança para o uso humano
derivada de estudos em animais. Estes resultados reforçam as contra-indicações
propostas nas secções 4.3 e 4.6.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista dos excipientes
Lactose mono-hidratada;
Celulose microcristalina;
Amido de milho;
Carboxilmetilamido sódico (tipo A)
Talco
Estearato de magnésio.
Revestimento
Hidroxipropilmetilcelulose;
Dióxido de titânio;
Talco;
Hidroxipropilcelulose;
Óleo de semente de algodão.
Óxido de ferro amarelo;
Óxido de ferro vermelho;
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
48 meses.
6.4 Precauções especiais de conservação
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O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagens de 10, 30 e 100 comprimidos em blisters de PVC-ALU
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.
Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Laboratórios Azevedos - Indústria Farmacêutica, S.A.
Edifícios Azevedos - Estrada Nacional 117-Km2 Alfragide
2614-503 Amadora
8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
xxxxxxx – Letrozol Azevedos 2,5 mg - embalagem de 10comprimidos
xxxxxxx – Letrozol Azevedos 2,5 mg - embalagem de 30 comprimidos
xxxxxxx– Letrozol Azevedos 2,5 mg - embalagem de 100 comprimidos
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO