Inibidores da Aromatase - Ordem dos Farmacêuticos

c e n t r o
d e
i n f o r m a ç ã o
d o
m e d i c a m e n t o
ORDEM DOS FARMACÊUTICOS
Inibidores da Aromatase
IntroDução
InIbIDoreS DA AromAtASe
O cancro da mama é, nos Estados Unidos, uma das causas
mais comuns de mortalidade, relacionada com doenças
oncológicas, nas mulheres no período pós-menopausa.1
No entanto, a introdução de novas estratégias (detecção
precoce, diagnóstico e terapêutica) reduziu a mortalidade
nos últimos anos. No que diz respeito à terapêutica medicamentosa, os inibidores da aromatase representam, sem dúvida, um marco importante, e daí o interesse desta revisão.
Os dados epidemiológicos indicam que, entre outras
causas, existe um envolvimento hormonal muito importante, nomeadamente de estrogénios, no aparecimento
do cancro da mama nas mulheres de idade avançada.
Para além da idade (≥ a 65 anos), são factores de risco
a menarca precoce, a menopausa tardia, a nuliparidade
e a terapêutica de substituição hormonal (marcadores
de função ovulatória prolongada). A obesidade também
é considerada um factor de risco, visto que, em especial
a gordura subcutânea, representa a única fonte residual
de síntese de estrogénios na pós-menopausa.2,3
A aromatase é uma enzima responsável pela última fase
da síntese dos estrogénios – estrona e estradiol, a partir
dos substratos androgénicos – androstenediona e testosterona, respectivamente.4 Esta enzima pertence à
superfamília do citocromo P450 e é codificada pelo gene
CYP19. Existe em grande concentração na placenta e nos
folículos dos ovários e em mais baixas concentrações no
tecido adiposo subcutâneo, no fígado, músculos, cérebro
e mama normal. Na mama cancerosa das mulheres no
período de pós-menopausa, a concentração de estradiol
é 10 vezes superior à do plasma, provavelmente devido
à existência de aromatase intratumoral.3
Como a designação sugere, estes fármacos actuam por
inibição ou inactivação da aromatase, de onde resulta
uma marcada supressão das concentrações plasmáticas dos estrogénios nas mulheres em pós-menopausa.
Na pré-menopausa, os poucos estudos revelam pouca
eficácia e um acréscimo da secreção de gonadotropina,
por feedback da redução de estrogénios, ao nível do hipotálamo e da hipófise.3
De acordo com a cronologia do seu aparecimento, designam-se como de 1ª, 2ª e 3ª geração.
Os inibidores da aromatase de 1ª, 2ª e 3ª geração são
divididos em dois tipos de classes – esteróides (tipo 1)
e não esteróides (tipo 2). Os do tipo 1, também designados como suicidas, são análogos da androstenediona
que se ligam no sítio activo da aromatase, mas de um
modo irreversível, comportando-se portanto como inactivadores enzimáticos. Com efeito, da ligação à aromatase resulta uma hidroxilação que origina uma ligação
covalente permanente. Os do tipo 2 são imidazóis ou
triazóis, que funcionam como inibidores por se ligarem
preferencialmente e de um modo reversível à subunidade citocromo P450 da enzima, através da ligação do
átomo de ferro do grupo heme com o anel azólico dos
inibidores da aromatase.5 A eficácia destes inibidores
depende, portanto, das concentrações e afinidade da
enzima e do inibidor.6
A aminoglutetimida pertence à 1ª geração, menos potente
e com reacções adversas por vezes limitantes. Não tem
estrutura esteróide (tipo 1). Como exemplos de inibidores
de 2ª geração dos tipos 1 e 2 temos o formestano e o fadrozol, respectivamente. O seu uso clínico é controverso
Androstenediona
Aromatase
Estrona
Testosterona
Inibidores da aromatase
Receptores de estrogénios
Célula cancerosa
Fig.1- Mecanismo de acção dos inibidores da aromatase
Aromatase
Estradiol
Julho/Agosto 2005
Boletim do CIM
Director: J. A. Aranda da Silva
Boletim do CIM
Julho/Agosto 2005
Tabela 1 - Dados farmacológicos e farmacocinéticos
Inibidor da aromatase
Anastrozol
(Arimidex)
Letrozol
(Femara)
exemestano
(Aromasin)
Dose/d (mg), per os
1
2.5
25
Semivida de eliminação (h)
40.6
48
27
Dias para supressão máx. estrogénios *
3-4
2-3
7
Dias para atingir o steady-state
7
60
7
Supressão dos estrogénios plasmáticos
(%)
81-94
88-98
52-72
Excreção
Hepática
Renal
Hepática/renal
Reacções adversas
Afrontamentos, artralgias,
artrites, dores generalizadas.
Afrontamentos, artralgias,
artrites,
dores generalizadas, perda de
osso e dislipidémias
Afrontamentos, náusea,
diarreia e fadiga. Baixo grau
de efeitos androgénicos.
* O significado desta supressão plasmática, sob o ponto de vista de eficácia, não está clarificado, visto que a concentração intratumoral na
mulher pós-menopáusica é muito superior à concentração plasmática.
devido a reacções adversas significativas, tais como: rash,
náuseas e supressão mineralocorticóide.4
A 3ª geração de inibidores é, sem dúvida, a mais específica em doses clínicas, sendo desprovida de efeitos sobre
as concentrações basais de cortisol e aldosterona e é a
que se usa actualmente.3 Nela se incluem o exemestano (tipo 1) e o letrozol e anastrozol (tipo 2), fármacos
que irão ser comparativamente revistos6 sumariamente
(Tabela 1).
No que se refere às interacções medicamentosas, os 3
fármacos, substratos para diferentes isoformas do citocromo P450, podem interagir com outros metabolizados
pelas mesmas enzimas e por isso há que monitorizar as
doentes.
O anastrozol está aprovado na neoplasia da mama avançada pós-menopausa em doentes refractárias a antiestrogénios. Recentemente, após o estudo ATAC (Arimidex,
Tamoxifene, Alone or in Combination) foi aprovado o seu
uso como adjuvante na terapêutica do cancro da mama
em fase inicial, em doentes pós–menopáusicas com receptores de estrogénios positivos (ER), que não tolerem
o tamoxifeno ou que estejam em risco de desenvolver
tromboembolismo ou cancro do endométrio.7
O letrozol, com base num importante estudo multicêntrico,
está aprovado como terapêutica de 1ª linha no cancro da
mama avançado e hormono-dependente, em mulheres
em estado pós-menopáusico. Também está aprovado no
tratamento do cancro da mama avançado em mulheres
no estado pós-menopáusico, natural ou artificialmente
induzido, em que houve um tratamento inicial com antiestrogénios seguido de recidiva ou progressão da doença e na terapêutica adjuvante tardia do cancro da mama
hormodependente em fase inicial, em mulheres pós-menopáusicas previamente sujeitas a terapêutica adjuvante
padrão com tamoxifeno durante 5 anos.8
O exemestano está aprovado no cancro da mama avançado
em mulheres na pós-menopausa, quando não resultaram
outras terapêuticas hormonais (ex: tamoxifeno).9
Para além das indicações aprovadas para os 3 inibidores
da aromatase, outros ensaios clínicos decorrem no sen-
tido da sua utilização no cancro da mama não avançado,
como terapêutica adjuvante e mesmo neo-adjuvante; na
prevenção versus o consagrado tamoxifeno e, mais recentemente, em associação com a goserrelina no cancro
da mama avançado na mulher pré-menopáusica.4
Como conclusão, poder-se-á dizer que os inibidores da
aromatase de 3ª geração constituem uma importante
modalidade de tratamento do cancro da mama, com receptores positivos para estrogénios, na mulher na fase
pós-menopáusica, quer na situação de doença avançada,
quer em fase inicial como terapêutica adjuvante. Progressivamente, observa-se uma tendência para a substituição
do tamoxifeno devido a uma maior eficácia; no entanto,
há que monitorizar os efeitos a longo prazo da supressão
dos estrogénios e o efeito da desmineralização óssea.10,11
Não há suficientes estudos comparativos entre os 3 fármacos que permitam afirmar qual deles é francamente mais
eficaz. Quanto ao preço, em termos hospitalares, este é
praticamente igual (3.8 € + IVA) por comprimido.
m. eugénia Araújo Pereira
Directora dos S. Farmacêuticos do Hospital Pulido Valente
Prof. Auxiliar Convidada da Faculdade de Farmácia da Universidade
de Lisboa
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A fibromialgia é uma doença crónica e muito complexa,
do tipo reumático, que se caracteriza por dor músculo-esquelética generalizada e cansaço muito profundo,
para além de diversos outros sintomas.1-4 Tal como o seu
nome sugere, afecta principalmente os tecidos moles do
corpo: músculos, tecidos fibrosos, tendões e ligamentos.1,3 A sua prevalência é maior nas mulheres e os seus
sintomas aparecem normalmente entre os 20-40 anos,
podendo, no entanto, surgir em qualquer idade, incluindo
em crianças e adolescentes.1,4
Outros sintomas também relacionados com esta doença
são: fadiga crónica ou generalizada, que tanto pode ser
física como mental, perturbações do sono, hipotensão
postural, prisão de ventre alternada com diarreia, dores
abdominais, gases e náuseas, dores intensas na cabeça
e na cara relacionadas com os músculos e ligamentos que
envolvem as articulações desta zona, dor torácica, rigidez
matinal das articulações, menstruações dolorosas, cãibras
musculares, especialmente à noite, alterações da coordenação motora, secura dos olhos e da boca, depressão
e ansiedade.2,4 As zonas mais afectadas são a cabeça, o
pescoço, os ombros, o tórax, as costas e os pés.1,3 Numa
simples frase, os doentes queixam-se de uma dor generalizada, no corpo todo.1,5,6 Nalguns, a dor é tão intensa que
afecta mesmo as suas tarefas quotidianas, comprometendo a actividade laboral, social e familiar, enquanto que
noutros a dor é apenas ligeira, ocasionando somente um
mal-estar ligeiro com um cansaço também ligeiro.1,4
A fibromialgia já foi reconhecida pela OMS como doença
e, actualmente, é diagnosticada com base nos critérios definidos pelo American College of Rheumatology,
em 1990:1,5,7,8
- Dor músculo-esquelética generalizada, com duração
superior a 3 meses, em cada um dos quatro quadrantes do corpo.
- Não existência de outra doença sistémica que possa ser
a causa dessa dor (como por exemplo, artrite reumatóide, lúpus, problemas de tiróide, miosite, polimiosite,
síndrome de fadiga crónica).
- Dor à pressão em diversos pontos – bilaterais e distribuídos igualmente em ambos os lados do corpo denominados de pontos de extrema sensibilidade – em pelo
menos 11 dos 18 pontos específicos ao longo do corpo
(occipital, cervical inferior, trapézio, supraespinhoso,
segunda costela, epicôndilo lateral, glúteos, grande
trocanter e joelhos).
Factores agravantes da fibromialgia são: as alterações
climatéricas, ambientes frios ou muito secos, alterações
hormonais (menopausa), stress, depressão, ansiedade e
exercício físico intenso.4
De um modo geral, o diagnóstico faz-se por exclusão, já
que tanto as análises clínicas como as radiografias de um
doente com fibromialgia são inconclusivas. Assim, é essencial que o médico realize um historial clínico completo
do doente e um exame físico também completo para um
diagnóstico correcto.1,6,7,8
CAuSAS e FISIoPAtoLogIA
DA FIbromIALgIA
As causas e a fisiopatologia da fibromialgia não são
ainda bem conhecidas. Em muitos casos, surge após
uma situação traumática que afecta o SNC. No entanto,
nem todos os casos de fibromialgia são pós-traumáticos já que, por vezes, não se identifica nenhum trauma
desencadeante.1,2,6 Alguns investigadores são da opinião de que também pode ser provocada por um microorganismo infeccioso, como um vírus ou micoplasma.2,8
Deste modo, a fibromialgia pode surgir após infecções virais ou bacterianas, acidentes ou doenças como
a artrite reumatóide, lúpus ou hipotiroidismo. Estes
factores não causam provavelmente a fibromialgia,
mas despertam alguma anomalia fisiopatológica latente
que já estaria presente nalguns doentes.2,8 Outras teorias em investigação sugerem alterações na regulação
de neurotransmissores (serotonina), alterações da função do sistema imunitário, da fisiologia do sono ou do
controlo hormonal. É também provável que uma resposta anormal aos factores produtores de stress desempenhe um papel importante nesta doença.2 Também é
interessante saber que a serotonina, um neurotransmissor que altera a percepção da dor pelo cérebro, está
presente em níveis deficientes nestes doentes e que
muitos dos medicamentos utilizados no tratamento desta doença se baseiam na regulação desta deficiência.1
Outras investigações implicam as perturbações no eixo
neuroendócrino como base da etiologia da fibromialgia.
Isto torna-se particularmente verdadeiro no que se refere à relação existente entre o eixo neuroendócrino e
o sono.7
trAtAmento DA FIbromIALgIA
Actualmente não existe uma cura para a fibromialgia.
Uma vez que os sintomas desta doença são de intensidade muito generalizadas e variáveis, o tratamento é feito empírica e individualizadamente.1,4,6,7,10 O tratamento
da fibromialgia destina-se essencialmente a melhorar a
qualidade do sono, já que este é muito importante para
muitas das funções do organismo humano e para a redução da dor.2 Por isso, muitas vezes são prescritas baixas
doses de medicamentos que potenciam os níveis de serotonina, já que este é um neurotransmissor modulador
do sono, da dor e da resposta imunológica.
Os antidepressivos tricíclicos são dos fármacos mais
utilizados no tratamento da fibromialgia (amitriptilina,
maprotilina, clomipramina) em doses consideravelmente inferiores às utilizadas no tratamento da depressão,
assim como os inibidores selectivos de recaptação da
serotonina (fluoxetina, sertralina e paroxetina, entre outros).1,6,7 A combinação de fármacos de ambos os grupos
demonstrou também provocar melhorias ligeiras a moderadas nos sintomas da fibromialgia.1,6 Um estudo clínico demonstrou que, embora 25 mg de amitriptilina ou
20 mg de fluoxetina reduzam os sintomas da fibromialgia, a combinação dos dois fármacos era duas vezes mais
eficaz do que os fármacos administrados isoladamente,
sendo as dosagens utilizadas mais baixas do que as utilizadas no tratamento da depressão.7 As dosagens dos
antidepressivos devem ser sempre individualizadas, especialmente nos tricíclicos, devido às suas características
de absorção, metabolização e excreção variáveis. As doses administradas devem ser gradualmente aumentadas,
Julho/Agosto 2005
Fibromialgia
Boletim do CIM
Julho/Agosto 2005
nunca se excedendo a dose máxima recomendada para
o respectivo fármaco.7
A ciclobenzaprina é um relaxante muscular de acção
central, estruturalmente semelhante aos antidepressivos
tricíclicos, mas cujo mecanismo de acção ainda não é
bem conhecido. A sua principal acção terapêutica é a
redução da dor muscular e dos espasmos.1,4,6 No entanto, os estudos demonstraram que os benefícios da administração deste fármaco são relativos e está também
associado a um risco elevado de abuso, pelo que não
deve ser recomendado como um tratamento de primeira linha.3,4,9.
Os hipnóticos de curta duração de acção (zolpidem
e zopiclona) melhoram a qualidade do sono mas não
têm acção sobre a redução da dor, pelo que, embora
sejam benéficos nos pacientes com perturbações de
sono graves, têm um valor limitado no tratamento da
fibromialgia.1,4
Outro grupo de fármacos muito utilizados na diminuição da
dor são os anti-inflamatórios não esteróides (AINES)
como a aspirina e o ibuprofeno, devendo, no entanto, ser
administrados com muito cuidado devido aos problemas
gastrintestinais que podem provocar.1,4,10
Analgésicos como o paracetamol, tramadol, ou analgésicos
narcóticos como a codeína, metadona e morfina podem
também ser muito úteis, sendo estes últimos reservados para os casos mais graves, já que podem provocar
dependência.1,4
Juntamente com os AINEs podem-se administrar as benzodiazepinas (diazepam, alprazolam, lorazepam e clonazepam) para alívio da ansiedade e dos espasmos musculares. No entanto, devem ser administradas com cuidado
devido à dependência que poderão provocar.1
Existem diversas terapias manuais complementares,
algumas das quais só podem ser executadas por profissionais de reabilitação física, mas existem outras que
podem ser feitas em casa: massagens (muito úteis para
acalmar e aumentar o afluxo de sangue aos músculos
tensos e doloridos), exercícios de alongamento (para alívio da tensão e espasmos musculares), exercícios aeróbicos de baixo impacto como a caminhada, caminhada ou
exercício em piscinas de água tépida, passadeira rolante
(muito importantes para evitar a atrofia muscular e para
aumentar o afluxo de oxigénio e outros nutrientes aos
tecidos, aumentando assim a força e o tónus muscular).
Uma regra muito importante é iniciar o exercício muito
lentamente e ir aumentando, muito lentamente, a tolerância ao exercício. Deve ser praticado de forma regular. A
ginástica de correcção postural também é muito benéfica,
uma vez que pode ajudar a diminuir a dor e a relaxar a
musculatura. Terapêuticas de relaxação como a meditação, ioga, taichi e exercícios de respiração são também
muito importantes para o alívio do stress provocado pela
dor e pelos sintomas da fibromialgia.1,5
A acupunctura, praticada por profissionais habilitados,
consiste na inserção de agulhas muito finas e pequenas
em pontos anatómicos muito específicos. É uma técnica
ainda pouco descrita e estudada em termos clínicos mas
que tem apresentado bons resultados no tratamento das
dores músculo-esqueléticas e de alguns outros sintomas
da fibromialgia.1,7
Uma alimentação equilibrada e adequada é também um
dos pontos-chave no tratamento desta doença. A alimentação deve ser rica em vegetais, frutas e proteínas (soja,
peixe e aves).9 A adequada eliminação de toxinas através
da ingestão de água, a restauração dos nutrientes não
absorvidos ou não utilizados pelo corpo e o aporte de vitaminas e suplementos minerais para combater o stress
e estimular o sistema imunitário são muito importantes.1,5
Deve ser limitado o consumo de açúcar, cafeína e álcool,
substâncias que irritam o sistema muscular e deprimem
o sistema imunitário.1,5,8
***
A fibromialgia é uma doença crónica, sem cura e cujos
sintomas podem variar de intensidade ao longo do tempo,
podendo mesmo tornar-se altamente debilitante. Embora
ainda não seja conhecida uma cura para esta doença, os
seus sintomas são passíveis de ser controlados através da
medicação, descanso adequado, exercício físico controlado, alimentação equilibrada, fisioterapia, etc. O doente
pode auto-ajudar-se tentando compreender a doença bem
como a resposta do seu próprio corpo à fibromialgia, uma
vez que existem determinadas actividades, especialmente
as que envolvem a utilização repetida ou prolongada dos
músculos, que tendem a exacerbar os sintomas desta doença. Também é muito importante saber fazer as coisas
no seu próprio ritmo e descansar frequentemente1.
No tratamento da fibromialgia, o doente deve ser encarado como um todo11. Algumas terapêuticas, como os
antidepressivos e o exercício físico, já demonstraram
ter efeito sobre a fibromialgia, enquanto outras, como a
acupunctura foram menos estudadas.7 Em estudos clínicos controlados, cerca de 1/3 a metade dos pacientes
respondem a tratamentos farmacológicos.7
A associação das terapêuticas não farmacológicas ao
tratamento farmacológico parece melhorar os resultados
obtidos com este.4
O médico deve instituir a terapêutica o mais personalizadamente possível, de modo a que seja construído um
plano de tratamento adequado às necessidades circunstanciais de cada doente.
Sheleen Vassangi
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Comissão de Redacção: A. Simón (coordenadora); J. A. Aranda da Silva; m. e. Araújo Pereira; m. T. isidoro; T. Soares. os artigos assinados são da responsabilidade dos respectivos autores.