Câncer de mama associado à gestação

REVISÃO
Câncer de mama associado à gestação
Pregnancy-associated breast cancer
Luiz Rodrigo Guimarães Ferreira1
Cleverton César Spautz2
Palavras-chave
Neoplasias da mama
Gravidez
Terapêutica
Keywords
Breast neoplasms
Pregnancy
Therapeutics
Resumo
O câncer da mama é o tipo de câncer que mais acomete as mulheres em
todo o mundo, tanto em países em desenvolvimento quanto em países desenvolvidos. Aproximadamente uma
a cada 1.000 gestações que chegam ao termo serão complicadas pelo câncer. O câncer de mama está entre
as neoplasias mais frequentes nesse grupo de mulheres. No entanto, apesar do aumento do diagnóstico e do
desafio de seu tratamento durante a gravidez, os dados disponíveis na literatura até o momento são escassos.
A presente revisão tem o objetivo de analisar os dados disponíveis até o momento, o tratamento proposto
para estas pacientes e as possíveis repercussões desse tratamento tanto para as gestantes como para os fetos.
Abstract
Breast cancer is the most common type of cancer among women all
over the world, even in developed countries or in emerging countries. Nearly one in 1,000 pregnancies that
leads to labour will be complicated by cancer, and pregnancy-associated breast cancer is the most common
type encountered in this group. Although, despite the emerging number of cases being diagnosticated and the
challenge of treating pregnancy-associated breast cancer, there are a few data about it until the present moment.
This paper aims to review the data available until the present moment, about the treatment and possible effects
envolving the pregnant mother and the fetus.
Estudo realizado no Departamento de Tocoginecologia do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (HC/UFPR) – Curitiba (PR), Brasil.
1
Médico-residente em Tocoginecologia do HC/UFPR – Curitiba (PR), Brasil.
2
Preceptor do Departamento de Tocoginecologia do HC/UFPR – Curitiba (PR), Brasil.
Endereço para correspondência: Luiz Rodrigo Guimarães Ferreira – Rua General Carneiro, 181 – Alto da Glória – CEP: 80060-900 – Curitiba (PR),
Brasil – E-mail: [email protected]
Conflito de interesses: não há.
Ferreira LRG, Spautz CC
Introdução
O câncer da mama é o tipo de câncer que mais acomete as
mulheres em todo o mundo, tanto em países em desenvolvimento
quanto em países desenvolvidos. Em 2012, esperam-se, para o
Brasil, 52.680 casos novos com um risco estimado de 52 casos
a cada 100 mil mulheres1. (D)
Aproximadamente, uma a cada 1.000 gestações que
chegam ao termo serão complicadas pelo câncer² (A), e esta
incidência tende a aumentar ainda mais uma vez que, com
o estilo de vida atual, um número cada vez maior de mulheres protelam suas gestações para as 3ª e 4ª décadas de vida.
As neoplasias mais comuns encontradas na gestação são os
cânceres de mama, colo uterino, sangue (leucemia) e pele
(melanoma) e linfomas3 (D).
O câncer de mama associado a gestação é a neoplasia mais
diagnosticada durante a gravidez, nos primeiros dois anos após
a gestação ou em qualquer época da amamentação3 (D). De uma
maneira geral, o câncer de mama associado a gestação ocorre
numa relação de 1/3.000 a 1/10.000 gestações dependendo do
país estudado, sendo que algumas séries atuais apresentam associação de 1/2.000 gestações. É o tipo de câncer mais comum
na gestação4 (B) e estabelece uma situação complexa para seu
manejo, já que o tratamento materno imediato é essencial embora
o cuidado com o bem estar fetal também seja uma preocupação
fundamental4 (B).
Não existem estudos clínicos randomizados que evidenciem
o melhor tratamento e a grande maioria dos dados atualmente
disponíveis na literatura são obtidos a partir de estudos retrospectivos e de casos-controle.
Esse trabalho tem como objetivo revisar os dados da literatura disponíveis ate o momento, o tratamento proposto para as
pacientes com câncer de mama associado à gestação e as possíveis
repercussões desse tratamento as gestantes e aos fetos.
Metodologia
Foi realizada uma revisão sistemática através de artigos científicos que foram selecionados a partir do PUBMED, no período
de janeiro de 1996 a julho de 2013, utilizando os termos “câncer de mama”, “gestação”, “neoplasia das mamas” e “tratamento”.
Alterações fisiopatológicas
As alterações fisiológicas mais comuns que ocorrem nas
mamas durante a gestação são o ingurgitamento mamário,
hipertrofia e descarga papilar espontânea4 (A). Essas alterações
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podem impedir, dificultar ou retardar a detecção de massas
discretas e o atraso no diagnóstico é comum, levando a estágios mais avançados neste momento quando comparados às
mulheres da mesma faixa etária não grávidas5 (A). Esse fato faz
com que, de uma maneira geral, o prognóstico das mulheres
com câncer de mama associado à gestação seja relativamente
mais pobre do que quando compara-se à estatística do câncer
de mama em geral, mesmo quando adequado à faixa etária5 (A).
Em uma meta análise realizada por Azim et al., foi observado
uma taxa de mortalidade 40% maior nas pacientes com câncer
de mama associado a gestação quando comparadas ao grupo
controle de pacientes na mesma faixa etária com câncer de
mama diagnosticado fora do período gravídico puerperal6 (B).
O atraso médio do diagnóstico a partir dos primeiros sintomas
nas gestantes é de aproximadamente dois meses7 (A) o que leva
ao aumento do risco de acometimento linfonodal de 0,9%/mês
em gestantes8 (A). Deste modo, uma massa mamária que esteja
presente por pelo menos quatro semanas deve ser investigada.
O câncer de mama associado à gestação, geralmente, apresenta-se
como uma massa palpável e indolor ou, menos comumente, como
descarga papilar hemorrágica9,10 (A).
As características histológicas e imuno-histoquímicas do
câncer de mama associado à gestação são similares as encontradas
em pacientes não grávidas abaixo dos 35 anos. A maioria dessas
pacientes são diagnosticadas com adenocarcinoma de mama
ductal invasivo (71–100%), o qual geralmente associa-se a
maior agressividade, com invasão linfovascular e altas taxas de
receptores de estrogênio negativos. São, geralmente, tumores
maiores e com um maior acometimento linfonodal (51–71%)
do que quando comparadas as pacientes não grávidas da mesma
faixa etária11 (D). Além disso, os tumores de mama encontrados
nas gestantes são frequentemente receptores de estrogênio e
progesterona negativos e HER-2/neu positivos. No entanto, esse
fato parece estar relacionado diretamente à idade da paciente e
não a gestação propriamente dita4 (A).
Diagnóstico
Embora 80% das lesões mamárias encontradas na gestação
serem benignas, a ultrassonografia das mamas e a mamografia
podem ser utilizadas com grande segurança para avaliar uma
lesão suspeita5 (A).
De uma forma geral, a gestante deve ser investigada seguindo
a rotina de pacientes com o diagnóstico de câncer de mama com
os exames de imagem e biopsia da lesão quando necessárias.
A investigação das alterações mamárias com métodos
de imagem em pacientes grávidas requer uma experiência
Câncer de mama associado à gestação
adicional do examinador devido ao aumento da vascularização e da densidade mamária e edemas encontrados nas
mamas das gestantes, o que dificulta a interpretação desses
exames5 (A).
A biopsia de uma lesão suspeita é o padrão-ouro para definir o diagnóstico histológico das lesões. A core biopsy é o exame
de escolha, realizado com anestesia local, o que confere grande
segurança ao procedimento e apresente uma sensibilidade de
90%11 (A). No entanto, o resultado da core biopsy negativo em
lesões altamente suspeitas deve ser desconsiderado.
Tratamentos
A estratégia terapêutica em pacientes com câncer de mama
associado à gestação deve levar em consideração o tipo de tumor,
o estádio da doença, a idade gestacional no momento do diagnóstico e o desejo da paciente e dos familiares4 (A). O tratamento
proposto deve aproximar-se ao máximo do tratamento proposto
para pacientes não grávidas com o mesmo estádio clínico e o
intuito do mesmo deve ser o de não postergar o tratamento da
paciente ao mesmo tempo em que se deve evitar a prematuridade
iatrogênica4,5,14 (A).
Ultrassonografia das mamas
A ecografia das mamas é um exame de imagem que apresenta
uma alta especificidade e alta sensibilidade para o diagnóstico
de câncer de mama na gestação5 (A).
Devido à diferença radiológica da densidade mamária em
mulheres grávidas, a sensibilidade da mamografia para detecção
das lesões cancerosas das mamas é em torno de 68%, enquanto
a sensibilidade da ecografia nesses casos é próxima de 93%5 (A).
Deste modo, a ecografia das mamas mostra-se o exame padrão
para a avaliação inicial das massas palpáveis durante a gestação8,9 (A). No entanto, sempre que o diagnóstico de câncer de
mama é realizado, é aconselhável realizar a mamografia bilateral
para afastar lesões multicêntricas ou bilaterais5,9 (A).
Mamografia
A mamografia e o único exame de imagem capaz de identificar ou excluir uma microcalcificação em lesões mamárias e
deve sempre ser utilizada quando necessária. Com a proteção
abdominal adequada, a mamografia apresenta riscos mínimos
para o feto. Uma dose de 200–400 mGy e descarregada em um
exame de rastreamento bilateral das mamas resulta em menos
de 50 mrad de exposição ao embrião/feto. Esse número é muito
inferior aos 10 rad que aumentam o risco de malformação fetal
em 1% e é inferior até mesmo a exposição ambiental estimada
de radiação12 (B).
Ressonância Magnética das Mamas
A utilização da ressonância magnética com contraste durante
a gestação é uma conduta possível. Porém, deve ser reservada
aos casos em que o resultado deste exame possa influenciar na
decisão clínica do tratamento, uma vez que não existem modelos de estudos estabelecidos para mostrar a eficácia e segurança
deste exame para os fetos. Em uma revisão sobre o tema, foi
constatado que o contraste com gadolínio atravessa a barreira
placentária e entra na circulação fetal e os efeitos do gadolínio
nos embriões ainda e muito discutível11,13 (B).
Cirurgia
Por algum tempo, a mastectomia radical modificada foi
considerada o tratamento padrão-ouro para o câncer de mama
associado à gestação. O tratamento conservador das mamas
consiste em setorectomia e radioterapia adjuvante. Esta pode
expor o feto à uma dose de radiação que fica entre 0,1 Gy no
início da gestação a 2 Gy no final da gestação — dose que está
muito acima do aceitável para o feto sem risco de teratogênese.
No entanto, a radioterapia pode ser postergada em quatro meses
após a cirurgia sem prejuízo no risco de recorrência local14 (A).
Se a quimioterapia está indicada após a setorectomia ou a mastectomia, esse número é ainda maior e pode-se aguardar até seis
meses para o início do tratamento radioterápico sem prejuízo
ao risco materno14 (A).
A cirurgia das mamas pode ser seguramente realizada em
qualquer trimestre da gestação com risco mínimo para o desenvolvimento fetal14 (B). Tanto a mastectomia radical modificada
quanto a cirurgia conservadora das mamas (com dissecção axilar
ou do linfonodo sentinela) podem ser realizadas11 (A).
A técnica do linfonodo sentinela envolve a utilização de materiais radioativos — 99 Tc (tecnécio) e isosulfan dye. De acordo
com Keleher et al.15 (B), a dose de radiação que o feto é exposto
é inferior a 0,15 Gy — nível considerado não teratogênico.
Atualmente, o isosulfan não está aprovado para ser utilizado em
gestantes pelo Food and Drug Administration (FDA). A utilização
de Indigo Carmine é uma opção segura durante a gestação e as
taxas de detecção do linfonodo sentinela obtidas é de 98 a 100%,
mesmo número encontrado utilizando-se o azul patente16 (A).
Devido às alterações fisiológicas das mamas durante a gravidez e com a possibilidade de quimioterapia neoadjuvante no
segundo e terceiro trimestres, a cirurgia com reconstrução das
mamas, na maioria das vezes, pode ser adiada para o pós parto.
No período lactacional, a cirurgia conservadora das mamas pode
ser realizada. Porém, a cirurgia de reconstrução ser postergada com
um intervalo mínimo de 3 a 6 meses após o fim da lactação3 (D).
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Quimioterapia
O efeito da administração de drogas citotóxicas na gestação depende da idade gestacional em que a exposição ocorre.
Durante o primeiro trimestre ( mais especificamente entre
10 dias e 8 semanas), o maior risco seria de malformações fetais
ou abortamento. O segundo e terceiro trimestres são caracterizados, principalmente, pela maturação e crescimento fetal e um
tratamento citotóxico nestas fases não se associa a malformações
fetais, embora alguns pesquisadores tenham relatado restrição de
crescimento intrauterino, óbito fetal e neonatal, prematuridade e
supressão hematológica como possíveis efeitos da quimioterapia
durante a gestação17 (B).
A quimioterapia é indicada na maioria das pacientes jovens
com câncer de mama, fato devido a maior agressividade desse
tumor em pacientes jovens11,14 (A). A decisão em utilizar a
quimioterapia deve seguir as mesmas diretrizes para pacientes
com câncer de mama não gestantes, levando em consideração a
idade gestacional e o plano de tratamento da paciente (cirurgia
e radioterapia complementar).
Segundo Van Calsteren et al.18 (A), algumas alterações fisiológicas que ocorrem durante a gestação (como aumento do
volume plasmático e da taxa de filtração glomerular e alterações
hormonais e na função hepática) podem diminuir a concentração
plasmática e aumentar a depuração dos quimioterápicos19 (A), o
que, teoricamente, poderia reduzir a eficácia dos quimioterápicos
na dose usual durante a gestação.
Inicialmente utilizada somente em casos de doença
localmente avançada, a quimioterapia neoadjuvante vem
ganhando um papel cada vez maior em pacientes com doença operável e a resposta clínica do tumor a quimioterapia
neoadjuvante mostrou-se um importante fator de sobrevida
livre de doença19,20 (B,A).
FAC (5-fluoruracil, doxorubicina e ciclofosfamida) é um
dos esquemas quimioterápicos mais utilizados em pacientes
com câncer de mama. Um estudo realizado por Johnson et al.
com 57 gestantes com diagnóstico de câncer de mama (das
quais 32 receberam quimioterapia adjuvante e 25 neoadjuvante) que foram submetidas ao esquema FAC durante o
segundo e terceiro trimestres mostrou que o esquema foi bem
tolerado e não alterou o curso normal da gestação21 (B). Todas
as pacientes receberam entre 4 e 6 ciclos de FAC, com um
intervalo médio de 21 a 28 dias, até a idade gestacional de 35
semanas. No grupo submetido ao tratamento neoadjuvante,
32% tiveram resposta clínica completa. Entre as alterações
encontradas nos recém nascidos, foi observado um caso de
Síndrome de Down, um caso de pé torto congênito e um caso
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de refluxo ureteral bilateral. No entanto, esses números são
muito pequenos para atribuir esses achados ao tratamento
quimioterápico e tal incidência pode estar próxima a encontrada na população geral.
Um outro estudo, realizado por Rouzier et al.22, no qual
analisaram os dados retrospectivos de 48 pacientes com câncer
de mama associado a gestação que receberam quimioterapia
neoadjuvante com antraciclinas, taxanos ou com a combinação
dessas drogas, demonstrou que os cânceres de mama associados
a gestação são tão quimiosensíveis quanto os cânceres de mama
não associados a gestação. Esse mesmo estudo ainda sugere que
os taxanos devam ser inseridos no tratamento neoadjuvante,
uma vez que se evidenciou que nos regimes com antraciclinas
isolados o resultado foi inferior22 (B).
Amant et al.23 (B) constataram que a exposição fetal a quimioterapia não esta associada a prejuízos no desenvolvimento
cognitivo e neurológico ou a alterações cardíacas ou auditivas
desses fetos. Entretanto, a prematuridade esta diretamente
ligada a um prejuízo no desenvolvimento neurológico e sugere
que o parto pré-termo iatrogênico deve sempre ser evitado,
quando possível.
Anticorpos Monoclonais
A utilização de anticorpos monoclonais deve ser evitada
durante a gestação. Ao analisar 12 pacientes que foram expostas ao trastuzumab, 8 gestantes apresentaram oligodrâmnio ou
adramnia, sendo que, desses casos, 4 foram a óbito neonatal
devido a falência renal ou insuficiência respiratória11,14 (A).
Tamoxifeno
Embora alguns estudos tenham relatado que o uso de tamoxifeno pode ser seguro e bem tolerado durante a gestação, outros
estudos associaram o uso desde medicamento a Síndrome de
Goldenhar (displasia oculoauriculovertebral), genitália ambígua
e a tríade Pierre Robin. O retardo do início da terapia hormonal
não reduz sua eficácia e, quando indicada, deve ser iniciada após
o nascimento11 (D).
Radioterapia
A exposição fetal a radiação ionizante pode ocorrer tanto
pela radioterapia ou pela exposição da gestante a procedimentos
diagnósticos, como a mamografia. Os efeitos descritos nos fetos
como malformações fetais, anomalias no desenvolvimento ou
óbito fetal estão relacionadas diretamente a dose de radiação em
que esses embriões foram expostos intra-útero, e aumentam o
risco quando a exposição ultrapassa a dose de 0,1 a 0,2 Gy22 (B).
Câncer de mama associado à gestação
A irradiação intra-útero em qualquer idade gestacional pode
aumentar o risco de câncer na infância11,12 (B).
A exposição fetal a radiação pode ser reduzida em ate 75%
com a proteção adequada — “blindagem” e com o aumento da
distância a partir do campo de irradiação24 (A).
Ao analisar retrospectivamente o efeito da radioterapia em
109 neonatos expostos durante os 3 trimestres de gestação,
Luis et al. relataram 13 eventos adversos nesses neonatos, que
incluíam desde óbito neonatal a desordens neurológicas. No
entanto, esses efeitos não podem ser diretamente atribuídos a
radioterapia uma vez que a dose a que foram expostos foram
estimadas em somente 4 desses neonatos e a exposição foi inferior a 0,1 Gy25 (A).
De uma maneira geral, a radioterapia pode ser utilizada
principalmente na primeira metade da gestação; e as recomendações atuais sugerem que o tratamento complementar com a
radioterapia pode ser postergado sem grandes prejuízos até o
pós parto3 (D).
Conclusão
O câncer de mama associado à gestação é uma condição clínica cada vez mais prevalente nos dias atuais. Esse fato acontece,
principalmente, pelo número crescente de mulheres que cada vez
mais postergam sua gestação, além da melhora no diagnóstico
dessa patologia. O diagnóstico e o tratamento são um desafio
para o médico assistente, uma vez que esse deve tratar a paciente
sem prejuízo para o desenvolvimento fetal. O câncer de mama
associado à gestação deve ser tratado buscando aproximar-se ao
máximo o tratamento proposto para o câncer de mama diagnosticado fora do período gestacional.
O diagnóstico do câncer de mama associado à gestação é
realizado de maneira semelhante aos das pacientes com câncer de
mama em geral. Os exames de ecografia e de mamografia podem
ser realizados com grande segurança, assim como as técnicas de
biópsia para o diagnóstico histopatológico.
Com a possibilidade de tratamento com a quimioterapia
neoadjuvante no segundo e terceiro trimestres, o tratamento
cirúrgico com a possibilidade de reconstrução pode ser adiado
até o pós-parto.
De uma maneira geral, quando o diagnóstico acontece no
primeiro trimestre da gestação, tanto a mastectomia quanto a
cirurgia conservadora, quando indicadas, podem ser opções.
No segundo e terceiro trimestres, tanto a quimioterapia como
a cirurgia podem ser utilizadas. As alterações mamárias são mais
evidentes e o resultado da reconstrução menos previsível. Assim,
a cirurgia conservadora pode ser realizada, mas a reconstrução
deve ser postergada para após o parto.
Durante o período lactacional, se faz necessário a cessação da
amamentação e, na possibilidade de uma cirurgia conservadora
com reconstrução, esta deve ser postergada, no mínimo, de
3 a 6 meses após o fim da lactação para que a mama retome suas
características pré-gestacionais.
A hormonioterapia e a utilização de anticorpos monoclonais
devem ser evitadas durante a gestação e, consequentemente,
postergadas para após o parto.
Leituras suplementares
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