Ceplene Art20 - CHMP opinion

Anexo I
CONCLUSÕES CIENTÍFICAS, FUNDAMENTOS PARA MEDIDAS PROVISÓRIAS E RECOMENDAÇÃO DO
CHMP PARA MEDIDAS PROVISÓRIAS APRESENTADOS PELA AGÊNCIA EUROPEIA DE MEDICAMENTOS
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Conclusões científicas
A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) tomou conhecimento na passada quinta-feira, dia 10 de
Novembro, da cessação do fabrico na Ben Venue Laboratories, em resultado das descobertas
efectuadas pelas autoridades de fiscalização do Reino Unido (MHRA) e França (AFSSAPS), bem como
por inspectores da FDA dos EUA, durante uma inspecção conjunta de Boas Práticas de Fabrico (BPF)
efectuada às instalações de produção da Ben Venue Laboratories, Inc. (BVL) entre os dias 6 e 11 de
Novembro de 2011. Esta cessação incluiu as operações de fabrico empreendidas nas três áreas
operacionais da unidade, Complexo Norte, Complexo Sul e Fase IV.
Esta inspecção constituiu um seguimento de uma inspecção prévia realizada em Março de 2011, a qual
tinha sido desencadeada pela Agência Europeia de Medicamentos como parte de um processo de
aumento da vigilância sobre este local. Durante a inspecção realizada em Novembro de 2011, foram
identificadas falhas críticas e deficiências na fiscalização de qualidade do processo de fabrico e nas
operações de qualidade, com potencial impacto prejudicial na qualidade e segurança dos
medicamentos fabricados e libertados pelo local.
Em particular, os inspectores destacaram como falha crítica o facto de, desde a inspecção anterior,
existir um risco elevado de falta de esterilidade nos lotes fabricados na BVL, sobretudo nas instalações
norte. Contudo, não é possível excluir a falta de esterilidade nas instalações sul.
Os problemas-chave identificados nas instalações norte prendem-se com fugas de água recentes
verificadas no núcleo asséptico e na área de preparação asséptica, falhas nos filtros HEPA,
desenvolvimento de meios, monitorização ambiental e manutenção das instalações.
Relativamente às instalações sul, os inspectores identificaram a presença de contaminação por
partículas. A investigação realizada pela BVL não forneceu qualquer garantia quanto à causa de base e
à natureza das partículas. Por conseguinte, o problema poderá ter implicado uma vasta gama de
medicamentos fabricados nas instalações sul.
Na quinta-feira, dia 10 de Novembro, a Ben Venue Laboratories anunciou a cessação da produção até à
realização de mais investigações e à resolução dos problemas relacionados com a requalificação e
manutenção dos equipamentos identificados pela equipa de inspecção. Esta cessação incluiu as
operações de fabrico empreendidas nas três áreas operacionais da unidade, o Complexo Norte, o
Complexo Sul e as instalações de Fase IV, as quais estão registadas como locais de fabrico para 14
medicamentos aprovados centralmente: Angiox, Busilvex, Caelyx, Cayston, Ceplene, Ecalta, Luminity,
Mepact, Soliris, Torisel, Velcade, Vibativ, Vidaza e Vistide.
Face ao acima exposto, a Comissão Europeia iniciou um procedimento ao abrigo do artigo 20.º do
Regulamento (CE) n.º 726/2004. A Comissão Europeia solicitou ao CHMP, a 17 de Novembro de 2011,
a avaliação dos problemas acima referidos e do respectivo impacto na relação risco-benefício dos 14
medicamentos acima mencionados, bem como a emissão de um parecer sobre as medidas necessárias
para garantir a utilização segura e eficaz de tais medicamentos e sobre se as autorizações de
introdução no mercado destes medicamentos deveriam ser mantidas, alteradas, suspensas ou
retiradas. Além disso, a Comissão solicitou ao CHMP que ponderasse sobre a eventual necessidade de
serem tomadas medidas provisórias, nomeadamente uma retirada de medicamentos (ou de
determinados lotes dos mesmos) do mercado.
A terapêutica de manutenção com Ceplene está indicada em doentes adultos que sofrem de leucemia
mielóide aguda numa primeira remissão tratada concomitantemente com interleucina-2 (IL-2). A
eficácia do Ceplene não foi totalmente demonstrada em doentes com idades superiores a 60 anos.
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As autoridades de fiscalização constataram que as instalações sul da BVL, o único local de fabrico
autorizado para o Ceplene, sofriam de deficiências a nível das BPF que levaram a um potencial risco de
contaminação dos medicamentos e à presença de partículas nos medicamentos.
De acordo com o titular da AIM, existem actualmente 4 lotes no mercado da UE ou com libertação
pendente para o mercado da UE que foram fabricados pelos Ben Venue Laboratories e que estão
dentro do prazo de validade actual.
Não obstante o facto de, actualmente, as instalações sul estarem encerradas, não se prevê qualquer
falta imediata de Ceplene. Contudo, como não existe um local de fabrico alternativo actualmente
autorizado, o CHMP recomenda que o titular da AIM indique na Autorização de Introdução no Mercado,
logo que possível, um novo local de fabrico.
O Ceplene é terminalmente esterilizado. Não obstante, o CHMP considera que a presença potencial de
contaminação por partículas não pode ser excluída por esta etapa de fabrico.
O CHMP considerou se deveriam ser tomadas medidas provisórias, como recolha dos lotes, com base
na avaliação do resumo da inspecção fornecido pelas autoridades de fiscalização, nos dados disponíveis
apresentados por escrito pelo titular da AIM e no relatório de avaliação do relator.
Considerando que

o Ceplene é clinicamente essencial para um número reduzido de doentes que sofrem de uma
patologia potencialmente fatal sem alternativa terapêutica no mercado da UE;

são administrados volumes pequenos (≤ 0,5 ml) da solução, por via subcutânea;

até à data, nenhuma queixa ou acontecimento adverso gerou qualquer tipo de preocupação
com os lotes do medicamento fabricados;
o CHMP considerou não ser necessária, para já, qualquer recolha dos lotes.
Contudo, foi solicitado ao titular da AIM que, como medida provisória, fizesse circular uma
Comunicação Directa aos Médicos e Profissionais de Saúde (DHPC) para reforçar a ideia junto dos
profissionais de saúde de que devem proceder a uma inspecção visual do medicamento antes da
administração e encorajar a notificação de queixas de qualidade e/ou reacções adversas
medicamentosas suspeitas passíveis de reflectirem contaminação.
O CHMP solicitou também ao titular da AIM que realizasse uma inspecção visual da totalidade do stock.
FUNDAMENTOS PARA A RECOMENDAÇÃO DO CHMP
Com base na avaliação do resumo da inspecção fornecido pelas autoridades de fiscalização, nos dados
disponíveis apresentados por escrito pelo titular da AIM em resposta à lista de perguntas do CHMP
adoptada em 23 de Novembro de 2011 e no relatório de avaliação do relator, o CHMP considerou se
deveriam ser tomadas medidas provisórias.
Tendo em consideração os seguintes factos:
- As instalações sul do local de fabrico da BVL foram consideradas pelas autoridades de fiscalização
como apresentando deficiências a nível das BPF. As deficiências críticas a nível das BPF estavam
relacionadas com o risco de falta de esterilidade, conduzindo a um potencial risco de contaminação do
medicamento, e a presença de partículas;
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- Até à data, não foram apresentadas queixas de qualidade nem foram notificados acontecimentos
adversos indicativos de preocupações em termos de esterilidade ou presença de partículas nos lotes de
medicamento fabricados;
- O Ceplene é considerado clinicamente essencial para os doentes dado que não existe uma alternativa
terapêutica no mercado da UE;
- Não existe um local de fabrico alternativo aprovado na Autorização de Introdução no Mercado;
o CHMP recomenda, como medida provisória, a circulação de uma Comunicação Directa aos Médicos e
Profissionais de Saúde (DHPC) para reforçar a ideia junto dos profissionais de saúde de que devem
proceder a uma inspecção visual do medicamento antes da administração e encorajar a notificação de
queixas de qualidade e/ou reacções adversas medicamentosas suspeitas passíveis de reflectirem
contaminação.
O CHMP solicitou também ao titular da AIM que realizasse uma inspecção visual da totalidade do stock.
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Anexo II
RECOMENDAÇÃO DO CHMP RELATIVAMENTE A MEDIDAS PROVISÓRIAS
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O CHMP recomenda, como medida provisória, a circulação de uma Comunicação Directa aos Médicos e
Profissionais de Saúde (DHPC) para reforçar a ideia junto dos profissionais de saúde de que devem
proceder a uma inspecção visual do medicamento antes da administração e encorajar a notificação de
queixas de qualidade e/ou reacções adversas medicamentosas suspeitas passíveis de reflectirem
contaminação. A Comunicação Directa aos Médicos e Profissionais de Saúde (DHPC) deve ser fornecida
às Autoridades Nacionais Competentes a 6 de Dezembro de 2011 e deve ser divulgada logo que as
traduções sejam acordadas, o mais tardar 8 ou 9 de Dezembro de 2011.
O CHMP solicitou também ao titular da AIM que realizasse uma inspecção visual da totalidade do stock.
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