Reação de Acoplamento de Heck entre Sais de Arenodiazônio e

Reação de Acoplamento de Heck entre Sais de Arenodiazônio e Aminas
Alílicas: Síntese de Arilalilaminas e dos Compostos Naftifina e Abamina.
Laís Ferreira Barbosa 1(IC), Patrícia Prediger1(PG), Carlos Roque Duarte Correia1*(PQ).
Estadual de Campinas- Instituto de Química- Departamento de Química Orgânica – Caixa Postal 6154- 13084-971- Campinas, São Paulo, Brazil.
*Autor Principal: Telefone: 19 3521-3086; Fax: 19 3521-3023; e-mail: [email protected]
Agência Financiadora: Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)
Palavras Chave: Sais de Arenodiazônio, Reação de Heck – Alilaminas - Paládio - Naftifina.
1Universidade
INTRODUÇÃO
A unidade alilamina está presente no arcabouço de diversos
produtos que apresentam atividade biológica, como por exemplo, a
Naftifina 16, um fármaco com atividade antifúngica e Abamina 22,
um importante inibidor do ABA . 1Esta unidade pode sofrer inúmeras
transformações, dentre elas, a inserção de um anel aromático na
ligação dupla. Um dos métodos mais utilizados para arilação de
olefinas é a reação de Heck, sendo que a utilização de sais de
arenodiazônio oferece inúmeras vantagens. 2
A síntese do antifúngico naftifina foi realizada, resultando no produto
final em 43% de rendimento. A etapa-chave foi a reação de Heck,
que ocorreu de forma régio e estereosseletiva, fornecendo o aduto de
Heck 15 em 85%.
Esquema 3. Síntese total da Naftifina.
Cl
+
K2CO3, t.a.
H2N
MeO
1) n-BuLi, THF,
(-78) - 0 oC, 15 min.
H
N
N
2) MeCO2Cl, THF,
(-78) - t.a., 2h.
24h
O
96%
61%
11
PARTE EXPERIMENTAL
14
12
13
MeO
O
Me
Foi realizado o estudo da reação de Heck entre a alilamina 1 com
diferentes sais de arenodiazônio (Esquema 1).
LiAlH4, THF
N
N
Pd2(dba)3 4 mol%,
NaOAc, PhCN,
60 oC, 3h
80 oC, 1h, 85%
87%
Esquema 1. Reação de Heck entre 1 e sais de diazônio.
N2BF4
15
16
Naftifina
O
O
N
+
ArN2BF4
Pd2(dba)3 (4 mol%)
O
O + O
N
NaOAc, PhCN, t.a.
1-5h
trans
1
2
cis
Ar 4
3
Ar
O + O
N
O
N
5
Ar
Ariletilaminas-ariladas
Ar = 4-OMePh, 4-ClPh, 3,4-Cl2Ph, 4-BrPh, 4-IPh,
4-MePh, Ph, naftila, bifenila.
Ariletilaminaarilada
88-99%
razão 3:4:5 = 87:7:6-98:0:2
Também foi realizada a síntese do composto Abamina, sendo
este obtido em 53% de rendimento. A etapa-chave foi a reação de
Heck, fornecendo o aduto de Heck 20 em 84%.
Esquema 4. Síntese total da Abamina.
O
OH
1) SOCl2, CH2Cl2
80 oC, 24h
Avaliou-se também o desempenho de diferentes aminas alílicas
na reação de Heck com sais de arenodiazônio.
H
N
O
Pd2(dba)3 (10 mol%)
O
OMe
84%
OMe
85% para as 2 etapas
20
19
F 18
Esquema 2. Reação de Heck entre diferentes aminas alílicas e sais de diazônio.
R1
+
N
R2
Ar-N2BF4
R
Pd2(dba)3 (4 mol%)
NaOAc, PhCN, t.a.
1-5h
6
R
+
2
N
Ar
2
R
trans
Ar
+
1
O
N
N
8
Ariletilaminas-ariladas
OMe
MeO
Ar
R
OMe
9
1
4-OMePh
Rend (%)
93
O
Ariletilamina-arilada
21
22
F
F
O mecanismo proposto para racionalização destes resultados:
Razão (7:8:9)
92:3:5
NaOAc
Ar
2
4-ClPh
92
Boc
HPd(II)L2
O
R
1
98
O
4-OMePh
R1
5
6
Boc
4-OMePh
4-OMePh
99
Me
N
H
94:4:2
R2
Pd+
O
O
S NH
O
O
7
N
4-OMePh
4-OMePh
O
o-TolO P NH
O-oTol
97
100:0:0
N
H
4-OMePh
F
N
R2
O
R1
Ar
Pd+
N
O
R
1
C
R2
N
CONCLUSÃO
A reação de Heck entre diversas aminas alílicas e sais de
arenodiazônio é uma potente ferramenta para obtenção de
ariletilaminas ariladas.
AGRADECIMENTOS
92
100:0:0
36
100:0:0
1Stuetz,
O
9
ArPd+
2
R
D
MeO
8
R1
N
E
94:3:3
91:2:7
O
B
R1
93:2:5
77
ArPd+(II)L2
A
H H
Boc
4-BrPh
+
R2
H
Me
N
4
Pd(0)L2
N2
F
H Ar
3
ArN2BF4
AcOH
N
MeO
N
H
N
Abamina
Tabela 1. Resultados obtidos na reação de Heck entre diferentes alilaminas e
diferentes sais de diazônio.
Olefina
Cl
KI, K2CO3, CH3CN,
t.a., 24h, 85%
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Ar
LiAlH4, AlCl3
THF, 0 oC - t.a.
1h, 88%
OMe
MeO
R2
cis
7
2
OMe
1
N
R
F
O
1
H
N
NaOAc, PhCN, t.a., 1h
+
K2CO3, t.a., 24h
17
OMe
N2BF4
2) H2N
F
OMe
98
100:0:0
A.; Georgopoulos, A.; Granitzer, W.; Petranvi, G.; Berney, D. J. Med. Chem. 1986,
29,112.
2(a) Kikukawa, K.; Matsuda, T. Chem. Lett. 1977, 159. (b) Kikukawa, K.; Nagira, K.; Wada, F.;
Matsuda, T. Tetrahedron 1981, 37, 31.