357 Inotrópicos positivos em cães – Revisão de literatura Positive

JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
Inotrópicos positivos em cães – Revisão de literatura
Positive inotropic in dogs – A review
Inotrópicos positivos en perros – Revisión de literatura
Felipp da Silveira Ferreira1*, Flávia Lopes Barretto2,
Millena Vidal de Freitas3, Luiz Antônio Eckhardt de Pontes4 e
Claudio Baptista de Carvalho5
Resumo
Os inotrópicos positivos são drogas que atuam sobre o miocárdio
aumentando a sua força de contração ou inotropismo por diversos
mecanismos. Esta classe de fármacos é indicada em condições graves de
insuficiência cardíaca congestiva, sobretudo nos casos de insuficiência
sistólica, como nas cardiomiopatias dilatadas e fases avançadas da
degeneração mixomatosa valvular mitral. Seu uso em medicina veterinária
representa uma boa estratégia terapêutica, apresentando resultados
relevantes. Dentre as principais drogas, a digoxina representa um dos
principais fármacos desta classe, embora estudos recentes apontem a
eficiência dos inibidores da fosfodiesterase 3. Embora não haja um
fármaco inotrópico positivo com características ideais para a maioria dos
casos, existem várias drogas com propriedades distintas e que podem ser
selecionadas conforme as demandas de cada paciente, o que torna
fundamental o conhecimento farmacológico do clínico para apontar o
inotrópico mais eficiente para cada caso.
Palavras-chave: drogas, inotrópicos positivos, insuficiência cardíaca.
1
Doutorando do curso de pós-graduação em Ciência Animal. Laboratório de Clínica e Cirurgia Animal
(LCCA). Universidade Estadual do Norte Fluminense Darcy Ribeiro (UENF). * E-mail: [email protected].
2
Mestranda do curso de pós-graduação em Ciência Animal. Laboratório de Clínica e Cirurgia Animal
(LCCA). UENF.
3
Mestranda do curso de pós-graduação em Ciências Veterinárias. Departamento de Medicina
Veterinária (DMV). Universidade Federal de Lavras (UFLA).
4
Doutorando do curso de pós-graduação em Ciência Animal. Laboratório de Sanidade Animal (LSA).
UENF.
5
DSc. Professor visitante. Laboratório de Clínica e Cirurgia Animal (LCCA). UENF.
357
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
Abstract
The positive inotropic agents are drugs that act on the myocardium by
increasing its force of contraction or inotropism, by different mechanisms.
This class of drugs is indicated in conditions of severe congestive heart
failure,
particularly
in
those
with
systolic
failure,
as
in
dilated
cardiomyopathy and advanced stages of myxomatous mitral valve
degeneration. Its use in veterinary medicine represents a good therapeutic
strategy, presenting relevant results. The main drugs, digoxin is a major
drugs of this class, although recent studies indicate the effectiveness of
phosphodiesterase inhibitors 3. Although there is a positive inotropic drug
with ideal characteristics for the majority of cases, there are several drugs
with different properties and can be selected according to the demands of
each patient, which shows the importance of clinical pharmacology
knowledge to pinpoint the most effective for inotropic each case.
Keywords: drugs, positive inotropic, heart failure.
Resumen
Los inotrópicos positivos son drogas que actúan sobre el miocardio aumentando su
fuerza de contracción o inotropismo por diversos mecanismos. Esta clase de
fármacos están indicados en condiciones graves de insuficiencia sistólica, como en
las cardiopatías dilatadas y en las fases avanzadas de la degeneración mixomatosa
de la válvula mitral. Su uso en medicina veterinaria representa una buena estrategia
terapéutica, presentando resultados relevantes. Entre las principales drogas, la
dioxina es uno de los principales fármacos de esta clase, aunque estudios recientes
apuntan a la eficiencia de los inhibidores de la fosfodiesterasa 3. Aunque no hay un
fármaco inotrópico positivo con características ideales para la mayoría de los
casos, existen varias drogas con propiedades distintas y que pueden ser
seleccionadas conforme las demandas de cada paciente, lo que torna
fundamental el conocimiento farmacológico de él clínico para adoptar el
inotrópico más eficiente para cada caso.
Palabras-clave: drogas, inotrópicos positivos, insuficiencia cardiaca.
358
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
Introdução
valvular
mitral
e
tricúspide
avançada), perda da função
A
insuficiência
cardíaca
(IC) é uma síndrome clínica
complexa muito prevalente, e
está associada à redução da
capacidade funcional, diminuição
da
qualidade
aumento
da
mortalidade
de
vida
e
morbidade
e
dos
diastólica
(cardiomiopatia
hipertrófica),
arritmias
cardíacas, obstruções nas vias
de
saída
ventriculares
(estenoses
aórtica
ou
pulmonar), regurgitação mitral
e hipertensão pulmonar.
pacientes
portadores. A IC é considerada
A
redução
crônica
do
a via final comum da maioria
débito cardíaco leva a uma
das doenças cardiovasculares1,2,3.
redução da pressão arterial,
ativando
A IC reduz o desempenho
sistólico
ou
diastólico
do
coração, dependendo da sua
origem1,4, resultando em um
quadro
de
baixo
débito
mecanismos
compensatórios,
sistema
como
o
renina-angiotensina
(SRA) e o sistema nervoso
simpático,
que
tentam
8
restabelecê-la .
cardíaco no qual o coração
não
consegue
demandas
teciduais
ou
suprir
as
mecanismos
metabólicas
compensatórios,
elevar
cronicamente, contribuem para
as
pressões5.
ao
agirem
a evolução dos sinais clínicos
Segundo Darke et al.6 e
Pereira et al.7, este baixo
débito cardíaco é tipicamente
causado
Estes
por
e
são
considerados
os
principais responsáveis pela
progressão
da
doença
primária7,9.
doença
miocárdica com perda da função
Vasoconstrição, taquicardia
sistólica (cardiomiopatia dilatada
e aumento da contratilidade
ou degeneração mixomatosa
intensificam o consumo de
359
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
oxigênio
pelo
miocárdio
baseados em conceitos de
(MVO2), diminuindo a vida útil
atenuar
de suas células. A ativação
respostas
neuroendócrina
organismo
(sistema
renina-angiotensina
noradrenalina)
e
interfere
causando hipertrofia e morte
o que aumenta a
sobrecarga
acelerando
de
a
trabalho,
morte
das
células remanescentes. Isso
gera um círculo vicioso, com
agravamento
progressivo
modificar
as
adaptativas
do
e/ou
suas
consequências.
na
síntese protéica intracelular,
celular,
ou
e
constante da doença cardíaca
Entretanto,
é
importante
salientar que esta disfunção
ventricular em tela, causadora
da redução inicial do débito
cardíaco,
para
ponto
a
de
partida
ativação
dos
mecanismos compensatórios,
pode ter duas classificações
distintas: a disfunção diastólica
(comum nas cardiomiopatias
até a morte do paciente 9.
hipertróficas,
Este aumento progressivo
efusões
restritivas,
pericárdicas
do trabalho cardíaco produz
neoplasias);
uma fase na qual o coração
sistólica (presente nas fases
passa
por
finais
intenso
de
ventricular,
um
processo
e
da
a
e
disfunção
degeneração
remodelamento
mixomatosa valvular mitral e
via
na cardiomiopatia dilatada) 5,10.
hipertrofia
excêntrica e alterações na matriz
extracelular,
caracterizando,
então, a disfunção ventricular3.
Embora o tratamento para
baixo débito cardíaco requeira
o emprego de drogas que
Sisson1,
atuem de forma a incrementar
sistema
este débito, a escolha da
complexo é vital para poder
droga deve ser feita baseada
entender
de
na classificação da disfunção.
tratamento mais atuais para a
Neste caso, as situações de
ICC, os quais são amplamente
disfunção
Segundo
compreender
os
este
protocolos
diastólica
podem
360
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
requerer o uso de inotrópicos
da
negativos, bloqueadores dos
entretanto somente em 1785
canais de cálcio ou beta-
Willian Witherring publicou seu
bloqueadores,
enquanto
livro
eventos
cursam
que
os
insuficiência
“An
cardíaca,
Acconntof
the
com
foxglove
and
Some
disfunção sistólica requerem,
medical
uses
with
obrigatoriamente,
remarks on Dropsy and other
os
10
inotrópicos positivos .
diseases”,
um
of
its
pratical
clássico
da
Medicina, onde relatou com
Por
definição,
o
inotropismo representa a força
de contração cardíaca e é um
dos
fatores
que
altera
o
desempenho do coração em
relação aos valores previstos
pela
auto-regulação
heterométrica. Assim, tem-se
que quando o desempenho é
precisão
as
ações
de
inotrópicos positivos. Com os
trabalhos
de
Cushery,
Mackenzie, Lewis e outros,
ficou
definida
as
especialidades dos inotrópicos
no tratamento de insuficiência
cardíaca associada à fibrilação
atrial11,12.
maior do que o previsto o
inotropismo
é
positivo
e,
11
quando menor, negativo .
Atualmente, as indicações
clínicas para o uso de agentes
inotrópicos estão principalmente
Ainda segundo Santos et
al.11, os agentes inotrópicos
positivos têm por finalidade
aumentar
a
contratilidade
miocárdica e o volume da
ejeção,
possibilitando
uma
maior eficácia cardíaca.
voltadas
a
melhorar
a
hemodinâmica dos pacientes
com
insuficiência
cardíaca
aguda ou crônica, estando
disponíveis, para este fim, uma
séries de compostos, desde os
mais
primitivos
derivados
Seu uso foi citado pela
herbáceos digitais até os recém
primeira vez no papiro de
empregados inodilatadores5,13,14,15.
Ebers (1.500 a.C.). No século
XVIII foi usado no tratamento
361
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
Revisão de literatura
do
cálcio
armazenado
no
reticulo endoplasmático, que
1- Inotrópicos positivos em
Medicina Veterinária
série
de
existe
ao inotropismo, envolvendo a
de
proteínas,
enzimas, eletrólitos e canais
transportadores,
as
proteínas
contração cardíaca16.
mecanismos
celulares diretamente ligados
participação
com
contráteis celulares e inicia a
Fisiologicamente
uma
reage
como
se
percebe a seguir.
Ainda de acordo com os
mesmos autores, corroborados
por
Hall17,
Guyton,
na
superfície da célula cardíaca
existem,
principalmente,
receptores
tipo
adrenérgicos
do
sensíveis
às
β-1,
contração
catecolaminas circulantes ou
cardíaca relaciona-se diretamente
às liberadas localmente pelo
com a concentração de cálcio
estímulo do sistema nervoso
intracelular
simpático. A estimulação dos
A
força
de
nos
miócitos
ventriculares. No início do ciclo
receptores
cardíaco um potencial de ação
adenilatociclase,
despolariza o sarcolema da
associada
célula
celular.
miocárdica,
tornando
β
à
Esta
ativa
a
enzima
membrana
enzima
é
sua membrana permeável aos
responsável pela hidrólise do
íons de cálcio. Fisiologicamente e
ATP
em sequência, o sódio entra
monofostato
na célula, uma vez que sua
Finalmente, este AMP cíclico
concentração
possui
espaço
é
maior
extracelular.
no
Sua
para
adenosina
(AMP
várias
cíclico).
funções
biológicas, tais como: ativação
entrada facilita a abertura de
da
outros canais na membrana
aumentando o fluxo de íons de
celular, permitindo a entrada
cálcio por meio dos canais de
de
cálcio, e ativação de uma
cálcio.
concentração
O
aumento
de
da
cálcio
intracelular ativa a descarga
proteína
proteína
do
cinase
retículo
endoplasmático que aumenta
362
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
sua capacidade de armazenar
com esta atividade passaram a
cálcio.
ser empregados na terapêutica
da
Baseado neste envolvimento
fisiológico
básico,
Alonso13
informam
diversas
cardíaca
congestiva (ICC)12.
Ramirez,
que
drogas
características
insuficiência
as
com
inotrópicas
positivas disponíveis podem
2-
Relatos
históricos
e
ensaios experimentais
ser agrupadas segundo o seu
De fato, o emprego de
mecanismo de ação, seguindo
substâncias
a classificação de Feldman:
inotrópico positivo tem sido
-
Classe
I:
aumentam
cardíaca
a
agentes
que
contratilidade
ao
elevar
a
concentração do AMP-cíclico
intracelular
(ex.:
agonistas
com
efeito
descrito desde o século XVIII,
quando
em
1785
Willian
Withering empregou digitálicos
para o tratamento de edemas
com sucesso, entretanto este
acreditava que o órgão-alvo da
beta-adrenérgicos);
droga era o rim. Nesse ínterim,
-
Classe
II:
agentes
que
em
1799
foi
sugerida
a
afetam os íons, bombas e
atuação dos digitálicos sobre o
canais
coração pela primeira vez, por
do
sarcolema
(ex.:
digitálicos);
Jhon
Ferries,
efeito
comprovado somente em 1910
-
Classe
III:
agentes
que
por Wenckebach14.
modulam os mecanismos de
cálcio intracelular;
Historicamente diversas
drogas
- Classe IV: agentes com
múltiplos mecanismos de ação
(pimobendan).
Dessa
e
substâncias
vêm
sendo testadas, desenvolvidas
ou
aprimoradas
para
um
possível uso clínico, e muitos
forma,
nos
destes testes têm empregado
últimos anos, vários agentes
363
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
um
modelo
animal
para
estudo.
em níveis constantes, seguido
Nagao18
Ikeo,
compararam,
em
cães,
os
efeitos da denopamina (TA064) considerada, à ocasião,
um novo agente inotrópico
positivo
sintético,
isoproterenol,
com
drogas
características
o
com
inotrópicas
demonstradas
em
diversas
situações. Como resultados,
os
a pressão arterial é mantida
autores
comprovar
puderam
os
inotrópicos
efeitos
positivos
por uma denervação cardíaca,
pode-se
obter
inotrópico
um
efeito
positivo
com
administração da histamina em
cães. Este fato se deve à
interação da droga em seus
receptores
H2,
entretanto
concluem afirmando que são
necessários
para
novos
estudos
compreensão
reflexos
dos
barorreceptores
envolvidos e possíveis efeitos
pré-sinápticos.
da
Navaratnam
denopamina, sem alterações
al.20
et
na pressão arterial. Entretanto,
estudaram o efeito inotrópico
a
apresentou
positivo
no
débito
ventricular esquerdo de porcos
menor
sobre o músculo ventricular de
denopamina
menor
aumento
cardíaco
redução
e
uma
da
resistência
cães.
de
um
Este
extrato
extrato
vascular periférica nos animais
constituído
estudados
como digitálicos isolados do
do
que
o
isoproterenol.
de
era
miocárdio de suínos e, após
processamento
Einstein
et
al.19
lançaram-se em um estudo
que visava estudar os efeitos
inotrópicos
substâncias
positivos
histamina
em
anestesiados.
Desta
da
cães
forma
puderam observar que quando
eram
laboratorial,
aplicados
sobre
amostras de miocárdio canino
in
vitro.
Os
resultados
apontaram que este extrato
produz um efeito inotrópico
positivo
através
de
um
aumento do influxo de Ca no
364
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
sarcolema.
Os
afirmam,
autores
entretanto,
que
cardiomiopatia
induzida
experimentalmente.
Os
estudos eletrofisiológicos para
autores puderam observar que
definir o efeito do extrato sobre
esta substância produz um
o
aumento
potencial
de
ação
imediato
e
transmembrana em toda célula
sustentado na contratilidade
são necessários para elucidar
miocárdica, além de produzir
ainda mais o seu mecanismo
um
de ação.
isovolumétrico
Einstein
estudaram
al.21
et
os
inotrópicos
efeitos
positivos
da
dopexamina, uma catecolamina
bom
relaxamento
miocárdico.
Estas características conferem
a
esta
substância
inotrópicos
e
efeitos
lusitrópicos
similares àqueles da amrinona
descritos por Pagel et al.23
utilizada para o tratamento dos
estágios
de
baixo
débito
Em
experimentos
al.24
cardíaco. Em seus estudos em
cães,
cães,
a
da
estudaram
droga
por
intravenosa
inotrópicos
e
positivos
do
peptídeo
natriurético
tipo-C
injetável.
administração
via
confirmou
inotrópicos
positivos,
os
e
efeitos
cronotrópicos
além
de
uma
Beaulieu
com
et
os
Através
efeitos
cronotrópicos
dos
resultados
atividade vasopressora. Este
observados,
efeito inotrópico positivo deve-
concluíram que este peptídeo
se à estimulação direta dos
modifica a estabilidade dos
beta2-adrenoceptores
canais
cardíacos,
respondem
porém
ao
também
reflexo
baroceptor causando taquicardia.
Jamali et al.22 estudaram
os efeitos da Triiodotironina
(T3)
em
cães
os
iônicos
estimulação
autores
através
dos
da
receptores
NPR-B, localizados na região
do
nodo
forma
sinoatrial.
assume-se
Dessa
que
o
peptídeo estudado possui um
papel
importante
na
com
365
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
modulação
da
função
cardíaca.
Entretanto, não há consenso
sobre uma droga ideal. Assim,
Yi et al.25 estudaram em
cães um composto chamado
BAYy5959,
um
derivado
dihidropiridina que se liga à Ltipo canais de cálcio de uma
maneira voltagem-dependente
a
terapêutica
deve
ser
baseada na busca de um
equilíbrio entre a demanda
clínica
do
paciente
peculiaridades
e
de
composto
as
cada
inotrópico
disponível.
e promove a entrada de cálcio
na célula durante a fase do
platô do potencial de ação,
influenciando o seu tempo de
abertura.
Os
autores
observaram que a substância
3-
Inotrópicos
disponíveis para uso clínico
em Medicina Veterinária
demonstrou um potente efeito
a)
inotrópico
digitoxina)
positivo,
sem
positivos
Digitálicos
(digoxina
e
evidências do aparecimento do
fenômeno de tolerância, com
Como descrito, existem
efeitos clínicos aceitáveis para
várias drogas que atuam sobre
o tratamento da insuficiência
o inotropismo, cada uma com
cardíaca, embora tenha se
seu
utilizado, mais uma vez, de
distinto.
uma droga administrada por
inotrópicos positivos têm como
via intravenosa.
representante
mecanismo
digital,
Como
perceber,
se
durante
pode
anos
os
agentes inotrópicos são alvos
de
pesquisas
e
têm
de
ação
Entretanto,
os
principal
por
classificados,
o
isso
são
ainda,
como
agentes inotrópicos digitálicos
e não-digitálicos26.
sido
empregados para o manejo do
O
termo
digitálico
é
baixo débito cardíaco e da
utilizado com frequência como
insuficiência
sinônimo
sistólica,
e
refere-se
a
366
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
medicamentos que atuam no
medicamentos disponíveis ao
coração em função de um dos
alcance
gêneros das plantas que lhe
Veterinária para produzir uma
deram origem (Digitalis ap., D.
ação
purpúrea e D. lanata)11.
efetiva, prática, útil, com custo
da
Medicina
inotrópica
positiva
razoável e com capacidade de
O mecanismo de ação
inotrópico
positivo
dos
manutenção
terapêutica
a
27
médio e longo prazo .
digitálicos ocorre através da
inibição
da
ATPase,
enzima
com
Na-K
consequente
De
literatura13,
acordo
com
a
27
, os digitálicos
aumento de Ca intracelular.
apresentam muitos benefícios
Esta enzima é responsável
visto
pelo influxo de íons de Na que
inotrópico
são trocados por íons K ou por
efeito
antiarrítmico
íons Ca, sendo a troca Na-K
supraventricular
(devido
mais ativa que a troca NA-Ca
seu
cronotrópico
na célula cardíaca. Com o uso
negativo),
do
digitálico,
atividade
da
Isto
do
positivo,
efeito
efeito
há
um
ao
vasodilatador,
a
natriurético
enzima
e,
eliminação urinária de sódio) e
a
troca
promove
a
um
que leva a um influxo maior de
Ca para dentro da célula, o
qual é oferecido em maior
às
(favorecendo
de estímulo vagal.
Embora apresente esta
aumento do Na intracelular,
concentração
além
reduz-se
consequentemente,
Na-K.
que,
proteínas
contráteis, aumentando então
a intensidade de contração do
série de vantagens, ainda há
muitas controvérsias sobre o
seu
uso.
Sua
importância
principal está no fato de ser
um
dos
únicos
agentes
inotrópicos viáveis para uso
prolongado, por via oral, em
músculo cardíaco14.
pacientes com ICC14.
Por
muito
tempo
digitálicos
eram
os
os
únicos
Segundo Fox et al.5,
Belerenian
et
al.16,
Tilley,
367
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
Goodwin28
Kittleson29,
e
o
cuidadosamente selecionados
fármaco mais comum deste
pois,
grupo em Medicina Veterinária
benéficos
é a digoxina. De acordo com
devem ser consideradas a
estes autores, o tratamento
reduzida
com digoxina é indicado em
segurança e a incidência de
pacientes
efeitos
com
supraventricular
ou
flutter
taquicardia
(taquicardia,
fibrilação
atrial)
devido a sua característica de
retardo
na
estímulo
condução
elétrico
no
Ademais, esta droga possui
casos
de
através
evidenciada
da
(redução
em
deficiência
miocárdica
ecocardiografia
da
fração
encurtamento;
desses
de
disfunção
sistólica), eventos concorrentes
nos casos de degeneração
mixomatosa valvular mitral e a
crises
vômito,
nervosas,
com
pode
favorecer a qualidade e/ou a
duração da vida no paciente.
Estes
casos
devem
diarréia,
apatia
e
Para a utilização clínica
dos digitálicos, pode se fazer
necessária a digitalização do
paciente,
período
no
qual
administra-se uma dose de
ataque (48 horas), geralmente
o
dobro
da
dose
de
manutenção para sensibilização
do
miocárdio.
prática
Contudo,
aumenta
tal
a
probabilidade de intoxicação
por esta droga. Por tais riscos,
a
digitalização
precisa
ser
séricas
ser
de
digoxina5, 28.
Tilley
dos digitálicos como agente
positivo
como
arritmias.
Belerenian et al.16, a utilização
inotrópico
de
secundários
concentrações
acordo
fármacos,
individualizada e guiada pelas
cardiomiopatia dilatada.
De
efeitos
margem
anorexia,
nó
efeito cronotrópico negativo.
específicas
dos
do
atrioventricular, causando um
indicações
apesar
e
Goodwin28
informam que quando a droga
é administrada por via oral, os
sinais gastrintestinais aparecem
antes
das
arritmias.
368
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
Entretanto, estas arritmias são
complexos
descritas
ventriculares (CPVs) podem
como
bloqueios
prematuros
atrioventriculares de 1º e 2º
ocorrer
graus,
digitalização5.
ritmo
juncional
acelerado
ventriculares
prematuros,
taquicardias
ventriculares
e
dissociação
atrioventricular. Nestes casos,
recomenda-se
a
suspensão
imediata do uso do fármaco
por um intervalo de 3 a 4 dias,
tempo necessário para que a
meia-vida da digoxina possa
ser reduzida a níveis não
tóxicos no organismo, sendo
reiniciada
a
terapia
posteriormente com cerca de
1/3
da
dose
inicialmente
durante
a
Na Europa, outros dois
agentes vêm sendo utilizados
na rotina clínica médica e
veterinária,
a
beta-
metildigoxina
e
a
beta-
acetildigoxin.
Estas
duas
formas apresentam vantagens
sobre a digoxina devido a sua
completa
absorção
entretanto
necessitam
hidrolizadas
em
Acredita-se
que
oral,
ser
digoxina.
por
tais
motivos, apresentem menores
índices de toxicidade que a
empregada.
digoxina. No Brasil é comum a
A fim de se minimizar
forma beta-metildigoxina27, 30.
os riscos de intoxicação pela
droga, níveis séricos de eletrólitos,
nitrogênio proveniente da uréia
sanguínea
creatinina
e
níveis
devem
de
ser
periodicamente observados, já
que a azotemia e hipocalemia
predispõem à intoxicação pela
digoxina. O eletrocardiograma
também é uma ferramenta útil
para
paciente
monitoramento
tratado,
já
do
que
Em
pacientes
com
lesões ou insuficiência renal, a
digitoxina poderá substituir a
digoxina.
Este
composto
também possui ação inotrópica
positiva.
Trata-se
de
um
fármaco eliminado pelo fígado
(mais que pelos rins), e tem
efeito parassimpático menor
que a digoxina, e, portanto
pode ser menos eficaz no
369
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
controle
das
arritmias
sendo exceção os digitálicos,
supraventriculares. Entretanto,
que
induzindo
sua meia-vida pode chegar a
frequência
5-7 dias, além de não ser
modulação
recomendada para uso em
neuro-humoral e redução da
felinos14.
estimulação
Barretto,
12
da
cardíaca,
da
estimulação
simpática
parecem
Segundo
redução
não
provocar
aumento da mortalidade12.
Velloso , a prescrição dos
inotrópicos de maneira geral
para
portadores
de
ICC
melhora sua classe funcional,
b) Inibidores da fosfodiesterase III
sua capacidade de exercício e
sua
qualidade
entretanto
a
de
vida,
maioria
das
A partir de 1978, surgiu
uma nova classe de fármacos
denominados
de
drogas provoca aumento de
inodilatadores,
mortalidade. Este aumento é
endovenoso no tratamento da
diferente com cada droga e
ICC de diversas etiologias.
parece
Trata-se das bipiridinas, que
ser
proporcional
à
dose. Quanto maior a dose,
se
maior a mortalidade.
concomitância
Este
efeito
adverso
parece estar relacionado ao
aumento
da
neuro-humoral,
estimulação
estimulação
aumento
simpática
da
que
induz aumento de arritmias e
morte súbita, resultando em
menor sobrevida. Desta forma,
não
há
indicação
para
a
prescrição de inotrópicos para
pacientes
compensados,
para
caracterizam
pela
das
propriedades
positiva
uso
inotrópica
e
vasodilatadora
arterial periférica e pulmonar.
O mecanismo de ação das
bipiridinas se dá por inibição
da
isoenzima
da
fosfodiesterase tipo III, o que
promove aumento do AMP
cíclico
intracelular
no
miocárdio e no músculo liso
vascular,
aumento
resultando
do
inotropismo
em
e
370
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
vasodilatação
concomitantes
independentes
das
De
acordo
com
29
vias
Kittleson , embora esta droga
adrenérgicas e do sistema Na+
não seja usada rotineiramente
K+ ATPase utilizados pelos
em cães, a amrinona é 30 a 40
agentes simpaticomiméticos e
vezes mais potente que e a
digitálicos,
respectivamente.
milrinona. Os efeitos destes
Atualmente, em nosso meio,
compostos são idênticos aos
são
dos simpatomiméticos, porém
disponíveis
para
uso
clínico dois agentes inibidores
sem
a
desvantagem
da fosfodiesterase: o amrinona
diminuição
e o milrinona31.
administrações crônicas (down
da
al.23 observaram os efeitos da
amrinona sobre o miocárdio de
cães. Os resultados de sua
pesquisa
indicaram
amrinona
causa
inotrópico
dependente.
evidenciaram
lusitrópico
que
um
a
eficácia
em
Ambos
regulation).
Neste sentido, Pagel et
da
os
compostos têm efeitos quando
administrados por via
entretanto
apenas
disponíveis
oral,
estão
formulações
intravenosas.
efeito
positivo
dose-
Adicionalmente,
um
positivo.
Goodwin28
Tilley,
relatam
que
a
as
terapia
indicações
efeito
para
Estes
bipiridinas são semelhantes às
as
achados são consistentes com
da
um aumento induzido pela
destacam que a amrinona e a
amrinona no AMPc, que leva à
milrinona
são
melhor disponibilidade do Ca
inotrópicos
positivos
durante a sístole e, ao mesmo
potentes
tempo, aumenta o sequestro
embora não apresentem os
do Ca durante a diástole,
efeitos
tornando esta droga uma boa
digitálico.
estratégia
autores, ambos os agentes
em
termos
inotrópicos e lusitrópicos.
digoxina.
com
que
Entretanto,
agentes
a
digoxina,
antiarrítmicos
tendem
frequência
Segundo
a
mais
deste
estes
aumentar
cardíaca
a
(efeito
371
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
cronotrópico positivo) e podem
Em
adição,
os
potencializar a ocorrência de
inibidores da fosfodiesterase
arritmias em alguns pacientes.
(amrinona,
milrinona)
aumentam o débito cardíaco,
Segundo
Ramirez,
Alonso13, embora este grupo
de
fármacos
considerado
aumento
tenha
sido
efetivo
no
imediato
do
inotropismo cardíaco, sendo
um grupo no qual a medicina
havia
depositado
grandes
esperanças terapêuticas, seu
uso tem sido controverso, pois
pesquisas demonstraram que
reduzem
a
pressão
de
enchimento ventricular e a
resistência vascular sistêmica.
Entretanto
bastante
seu
custo
superior
ao
é
das
catecolaminas, o que sugere
que estas bipiridinas possam
ser
reservadas
refratários,
tais
para
casos
uso
em
associação com a dobutamina
ou em substituição a ela12.
sua utilização está diretamente
relacionada com um aumento
inaceitável na mortalidade dos
pacientes
sob
efeito
c) Agentes simpatomiméticos
terapêutico em longo prazo
Segundo Ostini et al.32,
com esta droga. Segundo os
as catecolaminas e drogas não
autores
catecolaminas são os agentes
torna-se
inaceitável
exigir de um músculo exausto
simpatomiméticos
que
utilizados
trabalhe
mais
(efeito
cronotrópico positivo).
Goodwin28 afirmam que o uso
destas bipiridinas deva ser
aos
casos
de
insuficiência miocárdica severa
e refratária ao uso dos demais
inotrópicos.
na
medicina.
Sinteticamente
Por tais motivos, Tilley,
limitado
mais
são
produzidas,
além
da
adrenalina,
noradrenalina
e
dopamina,
catecolaminas:
três
outras
dobutamina,
isoproterenol e dopexamina.
Todas essas aminas possuem
indicações
terapêuticas
específicas, diferindo entre si
372
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
pela seletividade e potência de
vitais, resultando em efeitos
ações
colaterais
sobre
os
diferentes
indesejáveis
e
receptores. Existem ainda outras
deletérios quando de seu uso
aminas
inadequado33.
simpatomiméticas
(fenilefrina,
metoxamina,
As
anfetamina e efedrina), sem o
núcleo “catecol”, que agem
através da liberação indireta
de
noradrenalina,
desencadeando
efeitos
imprevisíveis, o que limita sua
ações
catecolaminas são determinadas
pelas suas ligações às três
classes
principais
de
receptores adrenérgicos: alfa,
beta e dopa. Os efeitos das
catecolaminas
utilização.
das
são
dose
dependentes, sendo que o
Estas
drogas
consideradas
são
potentes
inotrópicos
positivos
e
aumento
da
liberação
endógena dessas substâncias,
em
situações
de
vasopressores, que de forma
ocupa
geral, aumentam a força de
diminuindo
contração cardíaca e o tônus
disponíveis para interação com
sobre
as drogas de administração
a
musculatura
vascular,
Estas
lisa
respectivamente.
ações
perfusão
favorecem
tecidual,
a
tendo
os
estresse,
exógena.
interação
receptores,
os
O
que
estão
resultado
da
catecolamina
e
receptor é transmitido para os
importante aplicação em casos
sistemas
efetores,
de hipotensão circulatória, tal
através
da
como ocorre em casos de
adenilciclase e elevação da
emergências
adenosina monofosfato, cíclica
cardiovasculares33.
(AMPc), intracelular28, 32.
Entretanto, estes efeitos
rápidos
e
potentes
determinar
drásticas
nos
Dentre
celulares
ativação
as
da
indicações
podem
clínicas para as catecolaminas,
mudanças
Fox et al.5 e Tilley, Goodwin28
parâmetros
descrevem que a dopamina e
373
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
a dobutamina são utilizadas
requer a administração urgente
somente
de
de dopamina/dobutamina por
insuficiência cardíaca aguda
via intravenosa, na tentativa de
grave,
reversão
nos
em
casos
pacientes
em
estado crítico.
do
Os
autores informam, ainda, que
ambas
Estes
compostos
aumentam consideravelmente
a contratilidade miocárdica, a
velocidade de condução e a
frequência
cardíaca.
Entretanto,
quadro.
devido
ao
seu
devem
ser
em
infusão
administradas
contínua diluídas em solução
de dextrose 5% em água, visto
que
sua
meia-vida
é
extremamente curta (3 a 5
minutos).
efeito arritmogênico marcado,
apenas
alguns
Por
são
se
tratarem
de
apropriados para o tratamento
catecolaminas simpatomiméticas,
da
sensibilizam o miocárdio e o
IC.
Nestes
casos,
a
dopamina e a dobutamina, por
sistema
terem
aparecimento
menor
cronotrópico
poder
positivo
são
também menos arritmogênicas,
estando
indicadas
para
disfunção sistólica34.
Belerenian
com
al.16,
et
de
ao
arritmias,
sendo necessária monitorização
eletrocardiográfica5.
Segundo
al.14
e
embora
acordo
condução
o
tratamento da IC secundária à
De
de
os
Tilley,
a
Spinosa
et
Goodwin28,
dopamina
e
a
dobutamina sejam drogas com
características
semelhantes,
pacientes nestes casos não
estas diferem entre si nos
conseguem manter a descarga
seguintes
sistólica e nem a perfusão
dobutamina favorece o fluxo
tecidual, apresentando todos
sanguíneo para a musculatura
os
esquelética
sinais
de
choque
pontos:
e
1)
a
miocárdica,
hipotensivo. O resultado final
enquanto a dopamina favorece
desta via é um colapso que
o fluxo para os sistemas renal
374
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
e mesentérico; 2) a infusão de
imediata e redução acentuada
dopamina em doses abaixo de
dos sintomas.
10ug/kg/min
pode
estar
Em
associada à vasoconstrição e
3) a dopamina pode aumentar
a
pressão
diastólica
último
caso,
a
adrenalina, uma catecolamina
com
efeitos
a
e
b,
é
considerada a substância de
intraventricular.
eleição para o tratamento da
De
acordo
com
parada cardíaca, bradicardias
Barretto, Velloso12, no paciente
extremas
e
agudamente descompensado
durante
a
e com baixo débito cardíaco
Também requer administração
este tipo de suporte inotrópico
intravenosa
é
que
depende da disponibilidade de
cursem com a persistência de
um desfibrilador, uma vez que
quadro congestivo associado à
doses
palidez
efetivas
e
temperatura cutânea, enchimento
podem
produzir
capilar
lento,
miocárdica. Assim, recomenda-se
pulsos filiformes, hipotensão
iniciar com pequenas doses,
arterial,
aumentando-as
essencial.
e
Casos
redução
extremamente
alteração
da
sensorial,
da
ressuscitação.
e
doses
durante
elevação
ressuscitação.
dos
sua
reduzidas
anorexia, intolerância alimentar,
progressiva
hipotensão
a
dose
não
são
elevadas
fibrilação
gradativamente
manobra
de
Como
seu
níveis de uréia e creatinina
efeito é bastante rápido, assim
permitem o diagnóstico do
como
baixo
a
dobutamina, requer, também,
necessidade de monitorização
ser administrada por infusão
invasiva. Nesta situação de
contínua16.
débito,
sem
a
dopamina
e
a
elevada mortalidade e grande
Em
sofrimento para o paciente, o
uso
das
sobretudo
dopamina,
catecolaminas,
dobutamina
traz
e
melhora
geral,
o
rápido
período de duração destas
catecolaminas é em função da
sua
meia-vida
ser
375
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
extremamente curta, de um a
um uso clínico interessante
dois
sendo
para o manejo da insuficiência
metabolizadas
cardíaca congestiva em cães.
em nível hepático, quando
Este grupo de fármacos é
administradas por via
conhecido
minutos,
rapidamente
antes
de
oral,
chegarem
à
circulação sanguínea. Por esta
razão,
devem
administradas
seu
por
contínua.
uso
em
também
inodilatadores, assim como a
amrinona e a milrinona.
ser
Estas
drogas
apresentam
propriedades
via
intravenosa, geralmente sob
infusão
como
Ademais,
longo
prazo
não
está
aconselhado, uma vez que a
resposta aos simpatomiméticos
diminui por redução do número
comuns com os inibidores da
fosfodiesterase III, amrinona e
milrinona, porém apresentam
um novo efeito adicional de
sensibilização dos canais de
cálcio35.
e sensibilidade dos receptores
O
aumento
da
(down
sensibilidade miocárdica ao Ca
regulation), limitando, assim, o
deve-se a modificações na
seu uso a dois ou três dias em
união dos íons de Ca com a
infusão contínua nos casos de
troponina
β-adrenérgicos
29
IC aguda .
diretos
C
sobre
ou
a
o
efeitos
complexo
actina-miosina. Isto confere a
estas drogas características
d) Novos inodilatadores
De
Ramirez,
grupo
de
acordo
Alonso13,
novos
com
há
um
fármacos,
representados principalmente
pelo
pimobendan
e
levosimendan, que apresenta
inotrópicas
positivas
importantes
quando
comparadas
aos
inotrópicos
demais
positivos
disponíveis para uso clínico.
Além
disso,
vasculares
da
os
efeitos
inibição
da
fosfodiesterase III são uma
376
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
veno
e
arteriodilatação
Dentre
as
mediada
pelo
AMPc.
Tais
disponíveis
neste
efeitos
proporcionam
um
pimobendan
é
aumento
da
contratilidade
drogas
grupo,
a
o
principal
delas. Ele vem sendo indicado
miocárdica sem aumentar o
para
consumo
insuficiência cardíaca congestiva,
de
energia
cardíaco
oxigênio
pelo
ou
músculo
13,15,35,36
.
o
tratamento
hipertensão
da
pulmonar,
cardiomiopatia
dilatada
e
insuficiência valvular mitral em
Estes efeitos combinados
são de grande importância,
pois
hemodinamicamente
causam
vasodilatação
periférica,
reduzem
a
cães,
tendo
seu
uso
correlacionado com o aumento
do tempo de sobrevivência
nestes animais35,37,38.
pós-
carga e aumentam o débito
Clinicamente,
nestes
cardíaco37, além de possuírem
casos, em que o tratamento
efeitos
na
cardiovascular em longo prazo
redução da pressão arterial
faz-se necessário, esta droga
pulmonar,
apresenta destaque sobre os
interessantes
em
casos
de
38
hipertensão pulmonar .
demais inotrópicos positivos
pela
Outras
características
importantes conferidas a este
grupo de drogas são os fatos
sua
possibilidade
disponibilidade
e
para
administração por via oral, em
cápsulas13,35,37,38.
de não induzirem a liberação
de catecolaminas, não serem
Dessa
estimulantes simpáticos diretos,
pimobendan
não
como
atuarem
através
da
maneira,
o
apresenta-se
uma
droga
muito
liberação de histamina e não
interessante e promissora para
terem efeito sobre o fluxo
o
celular de sódio ou inibição da
insuficiência
atividade
congestiva
13
ATP-ase .
da
sódio-potássio
tratamento
clínico
da
cardíaca
em
medicina
veterinária, entretanto seu uso
377
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
está
aprovado
apenas
em
em
cães
países
como
aórtica, com ou sem sinais
clínicos.
Japão, Canadá, EUA, Austrália
De
e alguns países da Europa,
sendo bastante controlado e
ainda
não
muitos
licenciado
países,
como
em
o
forma
pimobendan,
similar
outra
ao
droga
característica deste grupo é o
levosimendan. Este fármaco é,
também, um potente inotrópico
Brasil15,35.
positivo, desprovido de efeitos
De
acordo
Boswood15,
o
com
pimobendan
adversos
sobre
a
função
diastólica35,39.
está licenciado apenas para o
tratamento
da
mixomatosa e da cardiomiopatia
dilatada estando o seu uso
relacionado ao aumento na
qualidade
e
sobrevida
dos
pacientes tratados. Entretanto,
alguns
cardiologistas
têm
experimentado, com sucesso,
esta droga no tratamento da
insuficiência cardíaca secundária
a outras condições, desde que
induzam
um
quadro
de
insuficiência sistólica. Segundo
o autor, esta droga é contraindicada
em
casos
insuficiência
secundária
de
cardíaca
aos
casos
de
efusões pericárdicas, arritmias,
condições
obstrutivas,
Tachibana
degeneração
de
como
lesões
estenose
estudaram
os
levosimendan
al.36
et
efeitos
do
sobre
a
performance
das
sistólica
diastólica
e
funções
do
ventrículo esquerdo em cães
em repouso e em exercício,
porém
todos
animais
com
insuficiência cardíaca congestiva.
Em
conclusão
puderam
observar que, após a ICC,
doses
clínicas
de
levosimendan
produziram
vasodilatação
arterial,
aumentaram o relaxamento do
ventrículo esquerdo e a função
diastólica,
assim
contratilidade
também
como
a
miocárdica,
e
melhoraram
a
eficiência mecânica cardíaca
378
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
em
ambos
os
grupos
insuficiência sistólica.
estudados.
Por
casos que cursam com a
Boswood15
fim,
A
busca
por
um
conclui que desde a introdução
fármaco com características
dos
ideais é uma ambição médica
inibidores
da
enzima
conversora de angiotensina I
antiga,
(inibidores da ECA), o advento
cardiologia, mas nesta área
do
e
tais investigações objetivam
levosimendan no tratamento
drogas que possam aumentar
de
a
pimobendan
cães
com
insuficiência
cardíaca
congestiva
representa
o
significativo
somente
contratilidade
sem
na
miocárdica,
aumentar
o
consumo
mais
energético e de oxigênio pelo
manejo
miocárdio, comprometendo a
avanço
no
não
farmacológico da insuficiência
longevidade
cardíaca, sobretudo nos casos
cardíaco.
do
músculo
a
literatura
de DMVM e CMD, e que mais
estudos
ainda
se
Embora
fazem
necessários para se tentar
observar possíveis deficiências
clássica enfatize o uso da
digoxina nestes casos, fato
contradito
do composto.
em
estudos
recentes, não se deve ignorar
o advento de novos compostos
Considerações finais
A cardiologia veterinária
vem aumentando o leque de
estudados
e
encontram
disponíveis
em
diversos
protocolos para o tratamento
da
insuficiência
congestiva,
cardíaca
sobretudo
nos
já
se
para
utilização clínica em medicina
meterinária.
medicamentos que podem ser
utilizados
que
Finalmente, reafirmando
o exposto ao longo do texto,
os planos terapêuticos atuais
devem ser baseados na busca
de
um
equilíbrio
entre
a
demanda clínica do paciente e
379
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
as
peculiaridades
de
cada
cardíaca congestiva, como os
composto inotrópico disponível,
vasodilatadores,
sempre
antiarrítmicos,
acompanhado
demais
das
estratégias
preestabelecidas
manejo
da
para
o
diuréticos,
dietas
hipossódicas e restrição aos
exercícios.
insuficiência
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Recebido em: Fevereiro de 2012
Aceito em: Julho de 2012
Publicado em: Dezembro de 2012
383
JBCA – Jornal Brasileiro de Ciência Animal 2012 5 (10): 357 – 384.
ANEXO – Principais inotrópicos positivos em Medicina Veterinária (cães).
Drogas
Mecanismo de ação
Indicação
Digoxina
β-metil Digoxina
Digitoxina
Inibição da Na-K ATPase,
com aumento de Ca
intracelular
Amrinona
Milrinona
Inibidores da
fosfodiesterase III
Dopamina
Dobutamina
Adrenalina
Pimobendan
Levosimendan
Elevação do AMP-cíclico
intracelular
Insuficiência sistólica e arritmias
supraventriculares
Insuficiência sistólica e
hipertensão arterial e pulmonar;
Casos refratários.
Insuficiência sistólica, síndromes
de baixo débito cardíaco e
perfusão;
Parada cardiorrespiratória.
Inibição da fosfodiesterase
3 e sensibilização dos
canais de cálcio
Insuficiência sistólica (CMD e
DMVM);
Hipertensão pulmonar.
Dose
Nome comercial
0,005-0,008 mg/kg BID
Digoxina®
Digobal®
Lanitop®
Digitaline
Nativelle®
0,01-0,04 mg/kg BID
0,02-0,03 mg/kg TID
10-20 g/kg/min
0,5-1,0 mg/kg/VO,
BID/TID
3-5 µg/kg/min, IV, infusão
5-20µg/kg/min IV infusão
0,2 mg/cão IV;
0,4 mg/kg intratraqueal
0.25–0.3 mg/kg / VO BID
24 µg/kg IV, bolus,
seguido por 0,4
µg/kg/min, infusão;
0,025 a 0,05 mg/kg, PO,
SID
Inocor®
Primacor®
Revivan®
Dobutrex®
Adrenalina®
Vetmedin®
Sindax®
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