Vacinas contra o HPV: Uma visão crítica

Carta ao editor
Vacinas contra o HPV: Uma visão crítica
Cleomenes Barros SimõesI
Senhor Editor,
Um precursor essencial para o desenvolvimento do câncer
do colo do útero, independentemente do tipo histológico, é
a infecção persistente com os tipos oncogênicos do vírus do
papiloma humano (HPV, human papillomavirus).1,2 O HPV é
um vírus ubíquo que causa doença sexualmente transmissível
(DST)1,3 Estima-se que até 80% das mulheres adquiram uma
infecção pelo HPV durante sua vida e até 50% destas infecções
será por um tipo de HPV oncogênico.3
Estudos epidemiológicos internacionais têm mostrado que
o HPV 16 é o responsável pela maioria dos cânceres do colo do
útero, seguido pelo HPV 18. Juntos, perfazem cerca de 70%
dos casos. Os HPVs 6 e 11 são responsáveis por 90% das verrugas genitais (condilomas acuminados).4,5
Existem duas vacinas profiláticas ou preventivas disponíveis
contra o HPV: Gardasil (guardian of squamous intraepitelial lesion) também conhecida por Silgard, desenvolvida por Merck
Sharp & Dohme (New Jersey, Estados Unidos) e Cervarix (cervical + Rixenxart) desenvolvida por GlaxoSmithKline (Rixensart, Bélgica). Ambas as vacinas são produzidas através de engenharia genética, utilizando a tecnologia do DNA recombinante
(vírus cujo genoma deriva-se da combinação dos genomas de
duas ou mais cepas virais diferentes), e constituídas de “pseudopartículas virais”, ou vírus-like particles (VLPs). As VLPs são
geradas por clonagem do gene tardio L1 (proteína antigênica
maior e principal, que se estrutura em pentâmeros), da cápside
do HPV. Portanto, são vacinas de subunidade (de uma só proteína do vírus).6,7 As VLPs de estrutura tridimensional vazia são
antígenos puros, de alta imunogenicidade, e morfologicamente
indistinguíveis dos vírions (partículas de HPV infectante, fora
da célula hospedeira) HPV nativos na microscopia eletrônica.
Por serem destituídas do genoma viral, ou seja, do material genético do vírus (sem DNA do HPV oncogênico), são inócuas,
não tendo capacidade infectante, nem replicativa nem oncogênica. A meta dessas vacinas é prevenir a infecção primária ou
persistente do HPV e prevenir as lesões pré-invasivas e o câncer
cervical, através da indução de uma resposta de anticorpos neutralizantes contra epítopos (um local específico de um antígeno
onde os anticorpos se ligam) conformacionais das proteínas da
cápside (L1) dos HPVs.4
A Gardasil é uma vacina recombinante quadrivalente ou tetravalente que contém VLPs L1 purificadas de dois genótipos
de alto risco, HPV 16 e 18, e dois de baixo risco, HPV 6 e
11. Visa a prevenção das lesões genitais pré-cancerosas (cervicais, vulvares e vaginais), do câncer cervical, e da verruga genital, em meninas e mulheres de 9 a 26 anos de idade. Cada
dose de 0,5 ml dessa vacina contém aproximadamente 20 µg
da proteína L1 de HPV-16, 40 µg da proteína L1 de HPV11, 40 µg da proteína L1 de HPV-16, 20 µg da proteína L1
de HPV-18. Estas partículas são sintetizadas em Saccharomyces
cerevisiae (micro-organismo encontrado no levedo ou levedura
de cerveja), adsorvida a 225 µg de sulfato de hidroxifosfato de
alumínio amorfo utilizado como adjuvante, imunoestimulante
que aumenta a resposta humoral (produção de anticorpos) aos
antígenos VLPs, estabiliza as partículas durante a armazenagem
e promove uma resposta imune celular tipo-específica (Th1)
que é importante na eliminação das infecções virais. É administrada em três doses via intramuscular (no deltoide) nos meses
0, 2 e 6.7
A Cervarix é uma vacina recombinante bivalente ou divalente que contém VLPs L1 purificadas de dois tipos de HPV:
16 e 18. Visa a prevenção das neoplasias intraepiteliais cervicais de alto grau (NIC II e III), do câncer do colo do útero,
e de outros locais associados aos HPV 16 e 18, em meninas
e mulheres de 10 a 25 anos de idade. Cada dose de 0,5 ml
dessa vacina contém aproximadamente 20 µg da proteína L1
de HPV-16 e 20 µg da proteína L1 de HPV-18. Estas partículas geram-se em células de insetos Spodoptera frutiperda Sf-9 e
Trichoplusia ni Hi-5 usando um BEVS (Baculovirus Expression
Vector System).8 Utiliza como adjuvante o ASO4 (adjuvant
system O4), composto de um agonista do receptor tipo TLR-4
(toll-like receptor 4), o 3D-MLA (3-O-dasacil-4’-monofosforil
lipídio A), um derivado atóxico do LPS (lipopolissacarídeo),
que se encontra naturalmente na parede celular externa da cepa
R595 da bactéria Gram-negativa Salmonella minnesota (50 µg
por dose), adsorvido a uma base de alumínio, o hidróxido de
alumínio [Al(OH)3] (0,5 mg por dose). É administrada em três
doses via intramuscular (no deltoide) nos meses 0, 1 e 6.9-11
Será que as evidências científicas disponíveis atualmente
justificam a utilização dessas vacinas? Apesar dos bons resultados de imunogenicidade, segurança e eficácia para a prevenção
do câncer cervical e das verrugas genitais evidenciados nos diferentes ensaios clínicos, existem uma série de questões pendentes
de resolver antes de promovermos uma introdução efetiva de
Médico e especialista em Ginecologia e Obstetrícia.
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um programa de vacinação contra o HPV como medida de
saúde pública, com o fito de reduzir a carga global de câncer
cervical:
1. Não sabemos o preciso mecanismo de proteção da
vacina;12
2. Não conhecemos o resultado do binômio soroconversãoproteção, ou seja, desconhecemos a correlação entre os níveis
mínimos de anticorpos neutralizantes no sangue e o efeito
protetor. Por isso, não sabemos como proceder no futuro em
relação à dose booster (dose suplementar ou de reforço).12,13-15
E, neste caso, se houver necessidade de uma quarta dose, quem
assumirá o custo?
3. Não foi ainda avaliado o impacto da vacinação, com o
efeito “cross protection” inicialmente observado em alguns
genótipos filogeneticamente relacionados com os incluídos
nas vacinas. Desconhecemos, portanto, o benefício adicional que este fenômeno representaria na prática clínica;11
4. Não sabemos qual a real duração da imunidade: 4,5 anos,
5,5 anos, 6,4 anos, 9,5 anos?12,15
5. O ideal é que tivéssemos VLPs de 10 tipos de HPV (vacina
decavalente) relacionados com o câncer, pois assim a vacina
teria um potencial para proteger contra mais de 90% dos
cânceres do colo do útero.13 No entanto, não sabemos se
estes 10 VLPs relacionados com o câncer interagiriam entre
si, ou se existiria diminuição de sua imunogenicidade;16
6. Não sabemos sobre a eficácia e a segurança da vacina em homens de diferentes idades15,17,18 e em pacientes
imunossuprimidos;15,19
7. Desconhecemos se estas duas vacinas são intercambiáveis,
ou seja, não sabemos se a pessoa que iniciou o esquema com
a Gardasil poderá completar o esquema com a Cervarix;20
8. Não está demonstrada a eficácia em mulheres não virgens,
isto é, mulheres já expostas ao vírus, e nas quais se detectam
títulos de anticorpos implicados na vacina;15,21-23
9. Não se sabe se a imunidade conseguida em curto prazo com
essa vacina pode alterar a história natural da infecção pelo
HPV, como tem ocorrido com a varicela, onde os casos que
aparecem em adultos são mais graves do que quando ocorrem na infância;24,25
10.Não sabemos se a erradicação dos vírus mais oncogênicos,
no caso o 16 e o 18, através destas vacinas, poderia propiciar
um desequilíbrio mutagênico, potencializando os genótipos
virais menos prevalentes implicados na carcinogênese;21,25-27
11.A eficácia e a segurança da vacina não têm sido estudadas
em jovens menores de 15 anos de idade. Nestas, apenas
comprovou-se a imunidade humoral da vacina.27
Questões para reflexões
1. Como seria a aceitação por parte dos meninos de uma vacina indicada para prevenir um câncer na mulher?
2. As respostas imunitárias são similares se atrasarmos em um
mês a segunda dose, e em dois meses a terceira? O ACIP
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(Advisory Committee on Immunization Practices) recomenda não iniciar a série de vacinações em caso de interrupção da pauta. A EMEA (European Medicines Agency)
recomenda que as três doses da série de vacinação sejam
administradas em um período de 12 meses.28
3. Uma menina de nove anos de idade ou uma adolescente
aceitará três injeções no músculo deltoide num período de
180 dias?
4. Quando aplicada simultaneamente com a vacina contra a
hepatite B, houve diminuição da média geométrica de anticorpos contra o antígeno de superfície do vírus da hepatite
B. Não há trabalhos demonstrando a eficácia e a segurança
desta vacina quando aplicada concomitantemente com outra (s) vacina (s) do calendário vacinal.29
5. A infecção pelo HPV oncogênico é condição necessária,
porém insuficiente para desenvolver câncer cervical. Em
90% dos casos a infecção regride espontaneamente dentro
de dois anos, bem como a evolução da infecção pelo HPV a
câncer cervical é muito lenta e controlável.6,26,30
6. Os pediatras desempenham um papel importante na aceitação, na difusão, e na prescrição da vacina em população
pré-adolescente e adolescente. Será que o atual grau de conhecimento dos pediatras sobre estas vacinas os credencia
para tal desempenho?
7. Esta vacina pode dar uma falsa sensação de segurança (a
vacina não cobre 30% dos casos de câncer e 10% das verrugas genitais) que pode levar a uma diminuição do rastreamento do câncer cervical através do exame de Papanicolaou e do uso de preservativos (com a probabilidade do
aumento de gravidezes não desejadas e de doenças sexualmente trasmissíveis).25,30 Trata-se, portanto, de uma vacina
incompleta, por falta de eficácia diante de outros genótipos
de HPV, e por não prescindir do exame de Papanicolaou,20
além de limitar-se a uma faixa etária de 26 anos.15
8. Como será o processo de aceitação de uma vacina contra uma
DST e um câncer para pré-adolescentes e adolescentes que
ainda não iniciaram a atividade sexual? E para os seus pais?
9. 5/56 mulheres que engravidaram 30 dias antes de receberem uma dose da vacina, tiveram filhos com anomalias congênitas (megacólon congênito, estenose pilórica, pé “cavo”
etc.), versus 0/58 das que receberam placebo.31
10.O VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System), coordenado pelo CDC (Centers for Disease and Control)
nos Estados Unidos, notificou a ocorrência de 625 efeitos
adversos (abortos espontâneos, síncopes devido a reação
vasovagal, trombose venosa profunda, convulsões, 13 casos
de síndrome de Guillain-Barré etc.), e 1,8 mortes/milhão
de doses aplicadas. A vacina contra a meningite (Menactra), teve 424 efeitos adversos, e 0,6 morte/milhão de doses
aplicadas.15,32,33
11.Na Espanha, somente 28,2% das mulheres com neoplasias
intraepiteliais cervicais de alto grau (NIC II e III), confir-
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Vacinas contra o HPV: Uma visão crítica
madas por biópsia, foram infectadas exclusivamente pelo
HPV tipo 16 ou 18.34 Se no Brasil tivéssemos essa prevalência para esses dois genótipos de HPV, poderíamos afirmar
que é falsa a expressão: “a vacina protege 70% das lesões
intraepiteliais de alto grau?”
Conclusões
Devemos ter prudência e precaução para utilização desta
vacina, pois não estamos diante de uma doença que se supõe
um grave e urgente problema de saúde pública e para a qual
não se dispõe de nenhum método de tratamento ou preventivo
efetivo.35,36 Achamos que é claramente precipitado e injustificado expor fisicamente e emocionalmente meninas sãs a uma
nova vacina, por estarmos diante de muitos aspectos discutíveis
e controversos, e por não termos respostas sólidas para questionamentos científicos tão relevantes.20,36
Desconhecemos seus efeitos a longo prazo e, até o momento, não há provas que demonstrem que a vacinação dessas pacientes reduzirá a sua probabilidade de ter câncer cervical.15,37,38
Além do mais, o preço dessa vacina deveria ser exequível para a
população dos países em desenvolvimento, e não o é.39
Uma limitação atribuída à vacina é que não há resultados
de ensaios clínicos com financiamento independente, todos os
ensaios disponíveis têm sido financiados pela indústria que se
beneficiará da introdução da vacina no calendário.20
Existem publicações feitas por pesquisadores das vacinas e
editoriais em revistas científicas internacionais que questionam
a atuação dos laboratórios produtores das vacinas, e a necessidade de maiores evidências que demonstrem a efetividade da vacina contra o câncer do colo do útero, levando à dúvida em relação à implantação imediata da vacinação em larga escala.25,40,41
Portanto, deveríamos aguardar e utilizá-la no mínimo daqui
a uns cinco anos, pois não há razões científicas que justifiquem
a pressa por vacinar.42 Esse tempo serviria para consolidar outros estudos em curso sobre essas vacinas como, por exemplo,
o que está sendo realizado na Finlândia — um estudo fase III
de adolescentes vacinadas que serão acompanhadas por mais
de 10 anos para avaliação da eficácia e da duração da vacina.43
Nesse país nórdico também está sendo realizado um estudo fase
IV, aleatório, de vigilância pós-comercialização da vacina.44 Os
resultados desses e de outros estudos epidemiológicos são essenciais para determinar a segurança e a eficácia das vacinas.
Assim, alcançada a primeira meta, dispor de uma vacina eficaz
para a prevenção primária do câncer cervical, poderíamos então
caminhar para uma outra meta mais difícil de alcançar, a universalização de sua aplicação.45
Por fim, seria de bom alvitre solicitarmos o “consentimento informado” aos pais de pré-adolescentes, e de adolescentes,
e dos adultos, que optarem por utilizar a vacina, explicitando
que a vacina provavelmente lhes protegerá contra o HPV, que
não está claro por quanto tempo durará a proteção, ou se terá
efeitos colaterais nocivos para a sua saúde.38,46
INFORMAÇÕES
Endereço para correspondência:
Av. Dr. Timóteo Penteado, 5 — 1o andar — Sala 13
Guarulhos (SP)
CEP 07094-000
Tel. (11) 2440-4659 consultório
E-mail: [email protected]
Fontes de fomento: nenhuma declarada
Conflitos de interesse: nenhum declarado
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Data de entrada: 4/5/2009
Data da última modificação: 14/10/2009
Data de aceitação: 14/12/2009
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