1 UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ FACULDADE DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIRURGIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIRURGIA JORDANA PARENTE PAIVA SAÚDE SEXUAL, REPRODUTIVA E RISCO DE NEOPLASIAS GINECOLÓGICAS EM MULHERES ASSISTIDAS NO SERVIÇO DE TRANSPLANTE HEPÁTICO DO HOSPITAL WALTER CANTÍDIO DA UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ FORTALEZA 2013 2 JORDANA PARENTE PAIVA SAÚDE SEXUAL, REPRODUTIVA E RISCO DE NEOPLASIAS GINECOLÓGICAS EM MULHERES ASSISTIDAS NO SERVIÇO DE TRANSPLANTE HEPÁTICO DO HOSPITAL WALTER CANTÍDIO DA UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Cirurgia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará, como requisito parcial para obtenção do título de Mestre em Ciências Médico-Cirúrgicas. Orientador: Prof. Dr. Francisco das Chagas Medeiros Coorientador: Prof. Dr. José Huygens Parente Garcia FORTALEZA 2013 3 JORDANA PARENTE PAIVA SAÚDE SEXUAL, REPRODUTIVA E RISCO DE NEOPLASIAS GINECOLÓGICAS EM MULHERES ASSISTIDAS NO SERVIÇO DE TRANSPLANTE HEPÁTICO DO HOSPITAL WALTER CANTÍDIO DA UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Cirurgia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará, como requisito parcial para obtenção do título de Mestre em Ciências Médico-Cirúrgicas. Aprovada em: 09/12/2013. BANCA EXAMINADORA ______________________________________________________ Profª. Dr. Francisco das Chagas Medeiros (Orientador) Universidade Federal do Ceará (UFC) ________________________________________________________ Prof. Dr. José Huygens Parente Garcia (Coorientador) Universidade Federal do Ceará (UFC) _________________________________________________________ Profª. Dra. Maria Angelina da Silva Medeiros Universidade de Fortaleza (UNIFOR) 4 Aos meus pais, Francisco das Chagas Farias Paiva e Tereza Cristina Parente Paiva (in memoriam) e Verônica Maria Pessoa Paiva (mãe do coração). Aos meus irmãos, Renata Dantas, Alfredo Jonas Paiva e Gabriel Paiva. Aos meus sobrinhos, João Paulo Dantas, Daniel Filho e Beatriz Paiva. 5 AGRADECIMENTOS À minha mãe, Tereza Cristina (in memoriam), pelo incentivo à leitura desde a infância. Às pacientes pela disponibilidade de me responderem aos questionários e aos formulários da pesquisa. Ao Prof. Dr. Francisco das Chagas Medeiros, pelo incentivo e pela segura orientação na realização deste trabalho. Ao Prof. Dr. José Huygens Parente Garcia, Chefe do Centro de Transplante de Fígado do Ceará, por ter permitido a pesquisa com as pacientes do Ambulatório Cirúrgico de Transplante de Fígado do Hospital Walter Cantídio. Aos professores/doutores da banca de qualificação, Dra. Maria Angelina da Silva Medeiros, Dr. Luciano Silveira Pinheiro, Dr. Manoel Oliveira Filho pelas sugestões que fizeram ao melhor entendimento do trabalho. Aos professores/doutores da banca de defesa, Dr. Francisco das Chagas Medeiros, Dr. José Huygens Parente Garcia e Dra. Maria Angelina da Silva Medeiros, pelas observações finais que contribuíram para um maior enriquecimento desse trabalho. Ao acadêmico de Medicina Bruno Hállan Meneses, pela colaboração na coleta de dados para este trabalho. Às enfermeiras do Ambulatório Cirúrgico de Transplante de Fígado do Hospital Universitário Walter Cantídio, Clébia Azevedo e Leda Miranda, pela contribuição na coleta de dados e pela avaliação das pacientes. A todas as funcionárias do Ambulatório de Ginecologia da MaternidadeEscola Assis Chateaubriand, pela ajuda na assistência às pacientes. Às funcionárias da Pós-Graduação em Cirurgia, Luciene Oliveira e Magda Fontenele, pelo apoio ao longo do curso. Aos diretores do Complexo Hospitalar Walter Cantídio e da MaternidadeEscola Assis Chateaubriand, Prof. Dr. Eugênio Lincoln e Prof. Dr. Carlos Augusto, por permitirem o uso do ambiente físico para a realização deste estudo. A todas as minhas amigas, pelo apoio, pelo incentivo e pela compreensão na construção deste trabalho. A todos aqueles que, direta ou indiretamente, contribuíram para a realização desta Dissertação. 6 “Não consulte seus medos, mas suas esperanças e sonhos. Não pense sobre suas frustrações, mas sobre seu potencial não desenvolvido. Não se preocupe com os fracassos, acredite naquilo que você ainda realizará.” (Papa João XXI) 7 RESUMO Poucos estudos avaliam mulheres em insuficiência hepática ou transplantadas, assim, clínicos, cirurgiões e ginecologistas ainda estão inseguros quanto ao acompanhamento dessas pacientes. Essas mulheres podem apresentar alterações da função menstrual e reprodutiva, além de maior risco de neoplasias malignas tanto devido ao provável hiperestrogenismo decorrente do fígado insuficiente ou mesmo da imunossupressão crônica. O transplante hepático existe no Ceará há cerca de 10 anos, sendo a única alternativa terapêutica para pacientes em insuficiência hepática. As mulheres representam cerca de 30% dos transplantados, assim procurou-se avaliar a saúde sexual e reprodutiva de mulheres com insuficiência hepática e transplantadas, e os riscos de neoplasias ginecológicas comparando-as a mulheres saudáveis (grupo controle). Analisou-se 41 mulheres (17 em fila de espera para o transplante e 24 transplantadas) acompanhadas no Ambulatório de Transplante de Fígado do Hospital Walter Cantídio (UFC), de janeiro de 2012 a setembro de 2013, que foram pareadas por idade e paridade a 27 mulheres saudáveis e sem hepatopatia do Serviço de Ginecologia da Maternidade-Escola Assis Chateaubriand (UFC). Realizou-se atendimento ginecológico: entrevista clínica, exame de mamas, vulva e especular com coleta de citologia oncótica do colo uterino, e solicitação ultrassonografia (mamas e pelve), e mamografia; aplicação do questionário Índice de Satisfação Sexual Feminino (IFSF) e avaliação da saúde vaginal por meio dos parâmetros de Manoniani (2004). A média das idades das mulheres dos três grupos foi semelhante. As hepatites virais foram as indicações mais frequentes de transplante nos dois grupos de estudo. A alteração menstrual mais comum nas pacientes da fila foi a amenorreia (23,5%), nas transplantadas a menorragia (16,7%), com 45% destas apresentando ciclos regulares. No grupo controle, 63% tinha ciclos regulares. Havia 29,6% de mulheres menopausadas no grupo controle, 41% no grupo da fila de espera e 25% nas transplantadas. Os ciclos menstruais retornaram em 66,6% das pacientes amenorreicas em até seis meses após o transplante. A ultrassonografia mamária encontrou lesão BI-RADS 5 em 5,9% das pacientes em fila, já a mamografia mostrou 5,9% de lesões BI-RADS 4 e 5 nesse mesmo grupo e 4,1% BI-RADS 4 nas transplantadas. No grupo controle, houve 3,7% de lesões BIRADS 4 à mamografia, sem resultados suspeitos à ultrassonografia mamária. Quanto à saúde sexual, 50% das mulheres da fila estavam sem atividade sexual, com diferença significante entre este grupo e o controle nos quesitos frequência de excitação, orgasmo, dor e satisfação emocional e sexual com o parceiro. Na avaliação observacional da saúde vaginal, não houve diferença entre os três grupos. A incidência de neoplasias malignas, principalmente aquelas estrogêniodependentes (mama e endométrio), aumenta em pacientes com insuficiência hepática, e também nas transplantadas em uso de imunossupressores, onde as neoplasias induzidas por vírus são mais prevalentes, dentre elas o câncer de colo de útero induzido pelo HPV. Compreende-se a urgência de um transplante hepático para se salvar vidas, mas uma avaliação ginecológica pré e pós-transplante, pode ser uma realidade, melhorando a qualidade de vida dessas mulheres. Palavras-chave: Transplante hepático. Saúde sexual. Amenorreia. Neoplasias ginecológicas. 8 ABSTRACT Few studies attempt to assess women in hepatic insufficiency or already transplanted thus, clinicians, surgeons and gynecologists are still insecure about the monitoring of these patients. These women may experience changes in menstrual function and reproductive health and greater risk of malignancies because of the hyperestrogenism due to the diseased liver, as well as the chronic immunosuppression. Liver transplantation has occurred in Ceara for just over 10 years, as the only therapeutic option for patients in hepatic insufficiency. Women represent about 30% of all transplanted patients, thus it was evaluated the sexual and reproductive health of patients with hepatic insufficiency and transplanted besides the risk of gynecological cancers compared to healthy women (control group). It was analyzed 41 patients (17 on the waiting list for transplantation and 24 transplanted) followed in the outpatient surgical liver transplantation of the Walter Cantidio Hospital, from January 2012 to September 2013 and matched for age and parity to 27 healthy women without liver diseases of the Department of Gynecology of Assis Chateaubriand Maternity School of the Federal University of Ceara, Brazil. It was performed gynecological care: clinical interview, gynecological examination breasts, vulva and speculate with collection of cervical cytology and request of ultrasound (breast and pelvic), and mammography. It was applied the Female Sexual Satisfaction Index (FSSI) and evaluation of vaginal health according to researcher Manoniani’s parameters (2004). The average age of women in three groups was similar. Viral hepatitis were the most frequent indications for transplantation in the two study groups. The menstrual alterations found in most patients at the waiting list was amenorrhea (23.5%); at transplanted, menorrhagia (16.7%), with 45% of these having regular cycles. At control group, 63% had regular cycles. It was 29.6% of menopausal women at control group, 41% on waiting list and 25% on transplanted. Menstrual cycles returned within six months after transplantation in 66.6% of patients in amenorrhea. The breast ultrasound found a BI-RADS 5 lesion in 5.9% of patients in the waiting list and the mammography showed 5.9% of BI-RADS 4 and 5 lesions at the same group and 4.1% BI-RADS 4 at transplanted. At control group, there were 3.7% of BI-RADS 4 lesions at mammography, without suspicious lesions at breast ultrasound. About the sexual health, 50% of women from the waiting list were no sexual activity with significant difference between this group and the control in questions about the frequency of excitation, orgasm, pain, and emotional and sexual satisfaction with partner. In observational assessment of vaginal health there was no significant difference among the three groups. The incidence of malignancies, especially those estrogen-dependent (breast and endometrial), increases in patients with hepatic insufficiency and also in those transplanted using immunosuppressive drugs, where virus-induced neoplasms are more prevalent, like the cervical cancer induced by HPV. Understands the urgency of a liver transplant to save lives, but a gynecological evaluation before and post-transplant can become a reality giving these women a better quality of life. Keywords: Liver transplantation. Sexual health. Amenorrhea. Genital neoplasms 9 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ABTO Associação Brasileira de Transplantes de Órgãos BT Bilirrubina total CBR Colégio Brasileiro de Radiologia e Diagnóstico por Imagem COC Contraceptivo oral combinado COMT Catecol O-metiltransferase CTP Child-Turcotte-Pugh CTTR Cincinnati Transplant Tumor Registry CYP Citocromo P450 DIU Dispositivo intrauterino DST Doença sexualmente transmissível DUM Data da última menstruação E2 Estradiol FEBRASGO Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia FSH Hormônio folículo estimulante Gama - GT Gama glutamil transferase HIV Vírus da imunodeficiência humana HPV Human papilomavirus HUWC Hospital Universitário Walter Cantídio IARC International Agency for Research on Cancer INR Índice internacional normalizado IFSF Índice de função sexual feminino LH Hormônio luteinizante LIE Lesão intraepitelial escamosa MEAC Maternidade-Escola Assis Chateaubriand MELD Model End-stage Liver Disease MS Ministério da Saúde NIC Neoplasia intraepitelial cervical P4 Progesterona RBT Registro Brasileiro de Transplantes SBM Sociedade Brasileira de Mastologia 10 SBPTGIC Sociedade Brasileira de Patologia do Trato Genital Inferior e Colposcopia S-DHEA Sulfato de dehidroepiandrosterona SHBG Hormônio sexual ligado à globulina SIR Standardized incidence ratios T3 Triiodotironina T4 Tiroxina TAP Tempo de protrombina TGO Transaminase glutâmico-pirúvica TGP Transaminase glutâmico-oxalacética UDP Uridina difosfato UFC Universidade Federal do Ceará TH Transplante hepático UNOS United Network for Organ Sharing 17β-HSD 17-β-hidroxiesteroide desidrogenase 11 LISTA DE ILUSTRAÇÕES Figura 1 - As etapas metabólicas do estradiol mediadas pelo citocromo P450, modificada por Jordana Parente Paiva............................... 18 Figura 2 - Ciclo menstrual.............................................................................. 20 Figura 3 - Formação do coágulo.................................................................... 22 Figura 4 - Cascata da coagulação................................................................. 22 Quadro1 - Distribuição da eficácia, das interações medicamentosas e da reversibilidade dos métodos contraceptivos após transplante hepático......................................................................................... Figura 5 - Probabilidade de doenças malignas em locais específicos póstransplante..................................................................................... Tabela 1 - 34 Faixa etária por ano de mulheres transplantadas no período do estudo. Fortaleza-CE, 2013........................................................... Tabela 2 - 30 41 História gineco-obstétrica das mulheres saudáveis (controles), das mulheres com insuficiência hepática (em fila de transplante) e das mulheres transplantadas hepáticas. Fortaleza-CE, 2013............................................................................................... Tabela 3 - 42 Distribuição do estado civil das mulheres saudáveis (controles), das mulheres com insuficiência hepática (em fila de transplante) e das mulheres transplantadas hepáticas. Fortaleza-CE, 2013............................................................................................... Tabela 4 - Frequência das doenças hepáticas em mulheres 43 com insuficiência hepática e mulheres transplantadas do Ambulatório Cirúrgico de Transplante de Fígado do Complexo Hospitalar Walter Cantídio/MEAC. Fortaleza-CE, 2013................................. Tabela 5 - 44 Gravidade da doença hepática de acordo com o MELD nas pacientes com insuficiência hepática e nas pacientes transplantadas no momento do transplante. Fortaleza-CE, 2013............................................................................................... Tabela 6 - 45 História menstrual das mulheres saudáveis (controles), das mulheres com insuficiência hepática (em fila para transplante) e das mulheres transplantadas. Fortaleza-CE, 2013....................... Tabela 7 - 45 Índice de Satisfação Sexual Feminino (ISSF): comparativo entre mulheres saudáveis (controles), mulheres com insuficiência hepática (em fila para transplante hepático) e mulheres transplantadas. Fortaleza-CE, 2013.............................................. 49 12 Tabela 8 - Saúde vaginal das mulheres saudáveis (controles), mulheres com insuficiência hepática (em fila para transplante hepático) e mulheres transplantadas. Fortaleza-CE, 2013.............................. Tabela 9 - Resultados de ultrassonografias mamárias de 51 mulheres saudáveis (controles), mulheres com insuficiência hepática (em fila para transplante hepático) e mulheres transplantadas. Fortaleza-CE, 2013....................................................................... Tabela 10 - 52 Resultados de mamografias de mulheres saudáveis (controles), mulheres com insuficiência hepática (em fila para transplante hepático) e mulheres transplantadas. Fortaleza-CE, 2013........... Tabela 11 - 54 Avaliação pélvica por meio de ultrassonografia de mulheres saudáveis (controles), mulheres com insuficiência hepática (em fila para transplante hepático) e mulheres transplantadas. Fortaleza-CE, 2013....................................................................... Tabela 12 - 55 Resultados da microbiologia descritos nos laudos da citologia oncótica do colo uterino de mulheres saudáveis (controles), mulheres com insuficiência hepática (em fila para transplante hepático) e mulheres transplantadas. Fortaleza-CE, 2013........... Tabela 13 - 56 Resultados de citologia oncótica de mulheres saudáveis (controles), mulheres com insuficiência hepática (em fila para transplante hepático) e mulheres transplantadas. Fortaleza-CE, 2013............................................................................................... Tabela 14 - 56 Lesões pré-malignas e lesões malignas encontradas nas mulheres saudáveis (controles), nas mulheres com insuficiência hepática (em fila para transplante hepático) e nas mulheres transplantadas. Fortaleza-CE, 2013.............................................. 58 13 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO....................................................................................... 14 1.1 Breve histórico do transplante hepático e estatísticas nacionais.. 14 1.2 Indicações de transplante hepático................................................... 15 1.3 Papel do fígado no metabolismo do estrogênio............................... 16 1.4 A disfunção hepática e as alterações menstruais............................ 19 1.5 A saúde sexual das mulheres com insuficiência hepática e das transplantadas..................................................................................... 24 1.6 Métodos contraceptivos no pós-transplante hepático.................... 26 1.7 Insuficiência hepática, hiperestrogenismo e cânceres de mama e de endométrio...................................................................................... 1.7.1 O papel do estradiol e de seus metabólitos na carcinogênese de mama e do endométrio........................................................................ 1.7.2 31 31 As neoplasias ginecológicas mais frequentes em mulheres transplantadas..................................................................................... 32 1.8 JUSTIFICATIVA.................................................................................... 36 2 OBJETIVOS.......................................................................................... 37 2.1 Geral...................................................................................................... 37 2.2 Específicos........................................................................................... 37 3 CASUÍSTICA E MÉTODOS................................................................. 38 3.1 Tipo do estudo..................................................................................... 38 3.2 Amostra................................................................................................ 38 3.3 Delineamento do estudo..................................................................... 39 3.4 Organização, análise e representação dos dados............................ 39 3.5 Aspectos éticos................................................................................... 39 4 RESULTADOS...................................................................................... 41 5 DISCUSSÃO.......................................................................................... 59 6 CONCLUSÕES...................................................................................... 70 REFERÊNCIAS..................................................................................... 71 APÊNDICES.......................................................................................... 83 ANEXOS................................................................................................ 92 14 1 INTRODUÇÃO 1.1 Breve histórico do transplante hepático e estatísticas nacionais O primeiro transplante hepático (TH) foi realizado em 1963, na cidade de Denver, Colorado, nos Estados Unidos por Starzl e colaboradores (JABIRYZIENIEWICZ et al., 2009). Este grupo tentou o transplante em uma criança de três anos de idade, portadora de atresia de vias biliares, que veio a falecer no intraoperatório, devido a alterações da coagulação sanguínea. De 1963 até 1967, foram realizadas inúmeras tentativas em diferentes países por diversos cirurgiões e, apenas no ano de 1967, houve o primeiro resultado favorável, também realizado pelo grupo de Starzl (STARZL et al., 1967). Tratava-se de uma menina de dois anos de idade, portadora de um colangiocarcinoma. Tal paciente faleceu treze meses depois em decorrência de metástases da doença original. No mesmo ano, Starzl apresentou à imprensa de seu país os quatro primeiros sobreviventes, mostrando que o transplante de fígado já era uma realidade. Ele pretendia obter o apoio da população para a doação de órgãos e aumentar o número dos beneficiados com esse procedimento. No Brasil, o primeiro transplante de fígado, com êxito, foi realizado em 1985, no Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo, pela equipe do professor Silvano Raia (MIES et al., 1998). Em 18 de maio de 2002, foi realizado, com sucesso, o primeiro transplante de fígado no Ceará, pela equipe coordenada pelo Dr. José Huygens Parente Garcia no Hospital Universitário Walter Cantídio (HUWC), da Universidade Federal do Ceará (UFC), iniciando então, o Serviço de Transplante Hepático do HUWC desta Universidade (GARCIA et al., 2005). O Brasil, no contexto internacional, destaca-se como o segundo país em números absolutos de transplantes hepáticos. O Ceará é o segundo Estado em número de transplantes no país e o primeiro quando se considera número de transplantes por milhão de população de acordo com o Registro Brasileiro de Transplantes (RBT) e a Associação Brasileira de Transplantes (ABT) (RBT, 2013). Desde 2002, 863 pessoas foram submetidas ao transplante hepático no HUWC. Desse total, 626 (72,5%) eram homens e 237 (27,5%), mulheres, com 167 (67,9%) óbitos de homens e 79 (32,1%), de mulheres. Desde o início deste estudo, 15 janeiro de 2012, ocorreram 230 transplantes, sendo 62 (26,9%) mulheres e 168 (72%) homens com um total de 29% de óbitos de mulheres e 16% dos homens (UFC, 2013). 1.2 Indicações de transplante hepático O transplante hepático é muitas vezes, a única alternativa para salvar a vida de pacientes com uma variedade de doenças hepáticas. O seu objetivo é prolongar tanto o tempo como a qualidade de vida do receptor. As maiores indicações para o transplante hepático incluem falência hepática aguda e irreversível, descompensação hepática causada por doença hepática crônica, doença maligna primária do fígado e desordens metabólicas (FOX; BROWN JR, 2012). Um conceito-chave para a decisão sobre a inclusão de pacientes em uma fila para transplante é determinar a gravidade da doença, bem como sua relação com o prognóstico. O escore de Child-Turcotte-Pugh (CTP), que leva em consideração a presença de encefalopatia, ascite, bilirrubina sérica, albumina e aumento do tempo de protrombina em relação ao controle (MATHEWS; ALLISON; LIN, 2010), foi utilizado até 2002 para avaliar a gravidade da doença e priorizar os pacientes em lista de espera para o transplante hepático. Nessa época, a prioridade era dada a pacientes com mais tempo na fila de espera, ocorrendo transplantes em pacientes com doença hepática menos descompensada que em outros mais graves. Um sistema mais baseado em gravidade era claramente necessário, além de um índice de gravidade da doença mais objetivo, uma vez que o escore CTP usava critérios subjetivos como encefalopatia e ascite (FOX; BROWN JR, 2012). O escore MELD (Modelo para Doença Hepática Terminal) é um escore matemático baseado na medida da bilirrubina sérica, no índice internacional normalizado (INR) e na creatinina. Uma vez que o seu cálculo utiliza parâmetros bioquímicos que aumentam na presença de doença hepática, o escore MELD aumenta concomitantemente à gravidade da doença. O MELD foi, inicialmente, criado para prever a sobrevivência após a colocação de shunt transjugular intrahepático em pacientes com doença hepática terminal (BALEKIAN; GOULD, 2012) e, após Fevereiro de 2002, foi adotado pelo United Network for Organ Sharing (UNOS) como sistema de pontuação preferido para o receptor do órgão (KAMATH et al., 16 2001). Esse escore prediz a mortalidade em três meses naqueles pacientes que estão aguardando o transplante (WIESNER et al., 2003). Um escore MELD de 15 a 17 representa um ponto de transição para além do qual haverá um benefício na sobrevivência para mais de um ano após o transplante (MALINCHOC et al., 2000). Dentre as indicações para o transplante hepático estão a cirrose por hepatites B ou C com tratamento específico prévio ao transplante, na tentativa de se evitar a infecção do enxerto; doença hepática relacionada ao álcool, desde que o paciente esteja há seis meses em abstinência; cirrose biliar primária; colangite esclerosante; atresia biliar; doenças metabólicas como Doença de Wilson, deficiência de α-1antitripsina, hemocromatose hereditária; hepatite autoimune; hepatite fulminante; carcinoma hepatocelular, além de outras (FOX; BROWN JR, 2012). Uma vez que o objetivo do transplante de fígado é aumentar a sobrevivência dos pacientes, excluir aqueles com alta mortalidade decorrente de comorbidades graves independentes da doença hepática é um objetivo crucial. Assim, são contraindicações absolutas para o transplante de fígado: doença cardiopulmonar grave, carcinoma hepatocelular não controlado, outras neoplasias malignas extrahepáticas, infecção ativa no momento do transplante. Dentre as contraindicações relativas estão a infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), idade avançada, obesidade e doença psiquiátrica grave (FOX; BROWN JR, 2012). 1.3 Papel do fígado no metabolismo do estrogênio Sabe-se que o fígado tem um importante papel no metabolismo e na detoxificação dos hormônios sexuais. Então, importantes disfunções da função hepática podem alterar o balanço hormonal necessário a uma função menstrual regular (JABIRY-ZIENJEWICZ et al., 2006). Os estrogênios são eliminados do organismo por meio da transformação em metabólitos estrogenicamente inativos. O metabolismo dos estrogênios inclui a oxidação (principalmente a hidroxilação) pelos citocromos P450s (CYPs), glicuronidação pela uridina difosfato (UDP) glicuronil-transferase, sulfatação pela sulfotransferase e O-metilação pela catecol O-metiltransferase (COMT) (HERNANDEZ et al., 1992; MARTUCCI; FISHMAN, 1993). A primeira etapa do metabolismo dos estrogênios - a hidroxilação - é mediada pelas enzimas CYPs, que consiste de uma superfamília de mono-oxigenases 17 contendo heme e é responsável pelo metabolismo oxidativo de muitas drogas e produtos químicos ambientais, bem como substâncias endógenas contendo esteróides (NELSON et al., 1996). Três famílias (CYP1, CYP2 e CYP3) catalisam principalmente, o metabolismo oxidativo dos componentes endógenos e exógenos. Algumas isoformas nessas famílias CYPs também são responsáveis pelo metabolismo dos estrogênios, que são metabolizados pela enzima CYP e é regulado por muitos fatores no fígado e nos tecidos-alvo (TSUCHIYA; NAKAJIMA; YOKOI, 2005). A biossíntese dos estrogênios, a partir do colesterol, envolve uma série de etapas enzimáticas (figura 1): a CYP11A catalisa a formação de pregnenolona a partir do colesterol, a CYP17 catalisa a formação do androgênio a partir da pregnenolona e a CYP19 catalisa estrogênios a partir de androgênios. A estrona é convertida em um estradiol potente pela 17-β-hidroxiesteroide desidrogenase (17βHSD) (KRISTENSEN; BORRENSEN-DALE, 2000). 18 Figura 1 - As etapas metabólicas do estradiol mediadas pelo citocromo P450, modificada por Jordana Parente Paiva Fonte: TSUCHIYA, et al., 2005. O estradiol é metabolizado por ambas CYP19 e 17BHidroxiesteroide Desidrogenasse (17B-HSD) a partir da androstenediona via testosterona ou estrona. Estradiol é metabolizado em 2- ou 4-hidroxiestradiol. Esses metabólitos catecol podem ser subsequentemente O-metilados para monometoxiestradiol pela catecol O-metiltransferase (COMT). 2-metoxiestradiol parece ser não-oncogênico e inibe a proliferação de células cancerígenas. 4-hidroxiestradiol sofre metabolismo redox cíclico para gerar radicais livres, como o superóxido e as semiquinona/quinona reativas, o que causa lesão do DNA. Um grande número de metabólitos hidroxilados de estrogênio (2-, 4-, 6a-, 6b-, 7a-, 12b-, 15a-, 15b-, 16a-, e 16b- hidroxilado), via isoformas CYP já foram detectados in vivo e in vitro (LEE et al., 2001; LEE et al., 2002). Essas etapas do metabolismo do estrogênio são identificadas no fígado e em tecidos extra-hepáticos. Uma vez que, a maioria das enzimas CYP é abundantemente expressa no fígado, o metabolismo do estrogênio ocorre principalmente neste órgão. No fígado, aproximadamente 80% do estradiol é biotransformado em 2hidroxiestradiol e 20% em 4-hidroxiestradiol (LEE et al., 2003). As CYP1A1, CYP1A2 e CYP3A4 exibem atividade catalítica mais dominantemente para a 2-hidroxilação 19 do que para a 4-hidroxilação do estradiol (LEE et al., 2003). Por outro lado, a CYP1B1 exibe a atividade catalítica especificamente para a 4-hidroxilação do estradiol (GUENGERICH, 1988). Uma vez que a CYP1A1 não é expressa no fígado, a 2-hidroxilação é principalmente catabolizada pela CYP1A2 e CYP3A4 (LIEHR et al., 1995; SHOU et al., 1997). Nos tecidos extra-hepáticos, a 2-hidroxilação, formada pela CYP1A1 e pela CYP3A4, também foi observada nas mamas, no útero, na placenta, no cérebro e na pituitária (LIEHR; RICCI, 1993). Nos tecidos mamários e no uterino humano, uma vez que o nível de expressão da CYP1B1 é alto, a 4-hidroxilação é o caminho dominante do estradiol (LIEHR; RICCI, 1993). 1.4 A disfunção hepática e as alterações menstruais De acordo com as estatísticas mundiais, as mulheres constituem um terço de todos os transplantados hepáticos e, aproximadamente, 75% delas estão em idade reprodutiva (JABIRY-ZIENJEWICZ et al., 2006). Conhecendo-se o ciclo menstrual, pode-se entender a ocorrência de alterações menstruais na insuficiência hepática (Figura 2). 20 Figura 2 – Ciclo menstrual Fonte: www.vestibulandoweb.com.br. Com níveis persistentemente elevados de estradiol, não irão ocorrer os picos de FSH e LH, sem levar então à ovulação, deixando essas mulheres em estado de anovulação crônica, consequentemente não há a formação de corpo lúteo e produção de progesterona. No útero, esse estrogênio elevado, sem a oposição da progesterona, leva a um endométrio continuamente proliferativo, com várias mitoses, que pode acabar por desencadear um sangramento profuso, decorrente da hiperplasia endometrial. Para a maioria dos autores, a amenorreia (atraso menstrual de mais de três meses) é a alteração menstrual mais comum entre essas pacientes, mas outras alterações também podem ocorrer como oligomenorreia (sangramento que ocorre em intervalos maiores que 35 dias) (PANISSETE; FONSECA, 2009), metrorragia (sangramento uterino leve, em intervalos irregulares) e menorragia (sangramento excessivo ou prolongado) (CUNDY; O`GRADY; WILLIAMS, 1990; DOUGLAS; SHAH; SAUER, 2007; PANISSETE; FONSECA, 2009). Também Jabiry-Zienjewicz et al. (2006) encontraram a amenorreia secundária (atraso menstrual maior que três meses em mulheres que já menstruam) como a principal alteração do ciclo menstrual (46%) afetando mulheres na perimenopausa, independente da doença hepática de base. Parolin et al. (2004) encontraram uma taxa de amenorreia em mulheres com doença hepática crônica um ano antes do transplante de 59%. Mass et al. (1996) avaliaram a função reprodutiva em um grupo 21 de 82 mulheres com falência hepática antes e depois do transplante, relatando ciclos menstruais regulares em 42%, sangramento irregular em 28% e amenorreia em 30% das mulheres um ano antes do transplante. A recuperação dos ciclos menstruais na maioria das mulheres em idade reprodutiva varia de sete meses (CUNDY; O`GRADY; WILLIAMS, 1990) a um ano (MASS et al., 1996), como resultado do metabolismo normal dos hormônios sexuais pelo fígado transplantado. A doença hepática pode causar sangramento uterino disfuncional, seja ela crônica ou progressiva, podendo estar associado à disfunção da coagulação. Alterações nos níveis hormonais também podem resultar em menorragia ou metrorragia (LACOUR; LONG; PERLMAN, 2010). Os níveis do hormônio sexual ligado à globulina (SHBG) estão, inicialmente, aumentados em uma doença compensada, mas, com o progredir da doença, a produção de SHBG diminui. Esta diminuição nos níveis de SHBG leva a um aumento nos níveis séricos de estradiol e estrona não ligados. Acredita-se que alterações da função normal do hipotálamo possam ser responsáveis por uma diminuição na secreção do hormônio folículo estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH), triiodotironina (T3) e tiroxina (T4) (FELDMAN; FRIEDMAN, L.; SLEISENGER, 2002). Alguns autores acreditam que a concentração sérica do SHBG é um dos principais determinantes da distribuição do E2 (estradiol) em estradiol livre, estradiol ligado a frações de albumina e ligado ao SHBG, com variações individuais entre as pessoas, podendo assim, a concentração de E2 ser também afetada pela concentração sérica de ácidos graxos livres (BRUNING; BONFRER, 1986; REED, et al., 1986). Porém, Key et al. (1990) realizaram estudo com ovelhas da raça Merino, identificando que elevações nas concentrações de ácidos graxos livres não aumentaram a porcentagem de E2 livre e que os ácidos graxos são menos importantes que a concentração de SHBG, sugerindo-se a presença de outras variáveis na determinação das diferenças individuais no estradiol ligado ao SHBG (KEY et al.,1990). Para Adams et al. (1997) um bom estado nutricional, afeta a secreção de gonatrofinas em ovelhas adultas, sendo este um dos mecanismos que poderia afetar a ovulação (ADMAS et al., 1997). A diminuição na produção de fatores da coagulação também contribui para um sangramento intenso e prolongado que pode ser observado na doença hepática. Existe uma associação com a diminuição dos fatores vitamina K dependentes 22 (fatores II, VII, IX e X); diminuição da proteína S, da proteína C e dos níveis de fibrinogênio, juntamente com diminuição no número e na função das plaquetas. (FELDMAN; FRIEDMAN; SLEISENGER, 2002; SUCATO; MURRARY, 2005) (Figuras 3 e 4). Figura 3 – Formação do Coágulo Fonte: www.patofisio.wordpress.com Figura 4 – Cascata da Coagulação Fonte: www.slideshare.net 23 O sangramento uterino anormal que ocorre após o transplante hepático pode ser mais comum nos primeiros 15 dias de pós-operatório ou durante os períodos de rejeição aguda (NICHOLAS; RULIN, 1994; SUCATO; MURRAY, 2003). Nesse período, evita-se o uso de estrogênio para o tratamento devido a preocupações quanto à colestase e porque é necessária uma função hepática adequada para o metabolismo do hormônio sexual. O tratamento do sangramento uterino anormal em pacientes transplantadas de fígado foi resolvido com o uso de agentes progestacionais isolados (SUCATO; MURRAY, 2003) e com análogos do hormônio liberador de gonadotrofinas (BLUMENFELD et al., 1992). Em uma série, um quarto das pacientes transplantadas de fígado avaliadas quanto a sangramento vaginal tinham uma fonte extrauterina do sangramento (NICHOLAS; RULIN, 1994). A avaliação dessa queixa requer um exame físico cuidadoso para se excluir infecções genitais, anormalidades uretrais, pólipos ou lesões vulvares como causas do sangramento, assim como as causas hormonais e as hematológicas usuais (SUCATO; MURRAY, 2003). Jabiry-Zieniewicz et al. (2009) analisaram a função hepática através das dosagens de bilirrubina total (BT), transaminase glutâmico-pirúvica (TGP) e transaminase glutâmico-oxalacética (TGO) e a presença de distúrbios do ciclo menstrual, no qual se observou que, quanto maior for a disfunção hepática, maior serão as alterações menstruais apresentadas. Todas as transplantadas, que relataram sangramento menstrual regular, apresentavam níveis normais de bilirrubina total, TGO e TGP, tanto três meses como um ano após o transplante. Sabe-se que os estágios iniciais das doenças hepáticas, estão associados com níveis aumentados de E2 (GREEN; RUBIN, 1959). Ao contrário, pacientes com falência hepática crônica, tem importante diminuição dos níveis de estradiol. Van Thiel et al. (1990) relataram falência gonadal primária com baixos níveis de E2 em alcoolistas crônicas com cirrose hepática o que também foi consistente com os achados de Jabiry-Zieniewicz et al. (2009). No trabalho desse autor, os níveis de E2 foram significativamente menores quando comparados com aqueles após o transplante ou com os controles saudáveis. Uma observação curiosa foi que os níveis de progesterona (P4) antes e depois do transplante não apresentaram alterações significantes, quando comparado aos controles. Níveis inalterados de P4 24 junto com o aumento dos níveis de E2 podem refletir altas taxas de ciclos anovulatórios entre as transplantadas, sugerindo relativo aumento da estimulação estrogênica entre esse grupo de pacientes. Tal estado pode contribuir para o aumento do risco de doenças ginecológicas estrogênio-dependentes nessas mulheres, principalmente sangramento uterino anormal associado à hiperplasia endometrial. O diagnóstico precoce, bem como um tratamento adequado, pode ajudar na redução da perda sanguínea, no risco de anemia, no menor número de procedimentos invasivos e, no que é mais importante, na diminuição do risco de desenvolvimento de câncer endometrial, dentre outros (JABIRY-ZIENIEWICZ et al., 2009). Também Jabiry-Zieniewicz et al. (2009) observaram que os níveis de gonadotrofinas, tanto LH quanto FSH, são encontrados em níveis menores tanto nas pacientes pré-transplante quanto pós-transplante, quando comparado aos controles. Os ovários de mulheres com doença hepática crônica entre os 20 e 40 anos de idade são caracterizados por diminuição do número de folículos, falta do corpo lúteo e redução na produção de estrogênio e de progesterona (DOUGLAS; SHAH; SAUER, 2007). Em mulheres amenorreicas com hepatite viral, Cundy et al., (1991) observaram gonadotrofinas normais com significante aumento nos níveis de estradiol e de testosterona quando comparado aos controles. O aumento nos níveis de estradiol deve-se ao shunt porto-sistêmico de androgênios fracos, incluindo androstenediona e dehidroepiandrosterona, seguido pela conversão periférica de estrogênios (CUNDY; O`GRADY; WILLIAMS, 1990). Para Nicholas; Rulin et al. (1994), distúrbios no eixo hipotálamo-hipófise-ovário são dependentes da doença hepática de base. 1.5 A saúde sexual das mulheres com insuficiência hepática e das mulheres transplantadas Os cuidados à saúde devem ser divididos em três categorias fundamentais: sobrevivência (tempo de vida das pessoas), custo (qual o valor financeiro da intervenção) e qualidade de vida (quão bem a pessoa vive) (JAY et al., 2009). A Organização Mundial de Saúde propõe um conceito positivo para a saúde sexual, que inclui bem-estar, satisfação e prazer (WHO, 2006). 25 A satisfação sexual se refere à percepção subjetiva e à avaliação que a pessoa faz em relação aos múltiplos aspectos de sua vida sexual, seja físico, emocional ou relacional, como a realização de fantasias eróticas ou a satisfação da paixão e a frequência das relações sexuais, sentindo-se assim amado e encontrando expectativas e satisfação em seus relacionamentos (ORTIZ; ORTIZ, 2003; TORRES et al., 2013). A disfunção sexual é caracterizada por distúrbios no interesse sexual e nas mudanças psicofisiológicas associadas ao ciclo de resposta sexual em homens e em mulheres; sendo altamente prevalente em ambos os gêneros, diagnosticada em 10% a 50% dos homens e em 25% a 60% das mulheres (FERRUCCIO, 2007). Em um trabalho, utilizando o escore MELD como um indicador de gravidade da doença hepática, Sorrell; Brown (2006) correlacionaram a atividade sexual pré-transplante com os escores MELD. Eles encontraram que pacientes sem relato de atividade sexual tinham a pior média de escore MELD de 15,18, enquanto que aqueles pacientes que não relatavam mudanças em suas atividades sexuais tinham os menores escores MELD de 10,74. Aqueles que se encontravam em níveis intermediários entre o maior e o menor escore (13,88) também relataram diminuição da atividade sexual. Fisiologicamente, a grande alteração do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal no estágio final da doença hepática é revertida após o transplante (MADERSBACHER et al., 1996; VAN, 1990), embora se sugira que alguns transplantados tenham alterações persistentes (MADERSBACHER et al., 1996). A saúde sexual, que inclui função e satisfação sexual, entretanto, é influenciada por outros fatores além da fisiologia hormonal e endócrina. Concomitantemente às questões de saúde, medicações, envelhecimento, questões psicológicas e sociais também podem afetar a saúde sexual após o transplante. Estudos sobre qualidade de vida pós-transplante utilizando um questionário padrão, porém geral, tendem a relatar melhoras na função sexual como resumido na metaanálise de Bravata et al. (1999). Outro estudo, no entanto, relatou que transplantados com mais idade, mulheres e aqueles que estavam desempregados há muito tempo antes do transplante, apresentavam um menor retorno aos domínios sexuais normais em uma escala de normalização psicossocial (BLANCH et al., 2004). Um estudo brasileiro, com pacientes relativamente jovens pós-transplante (média de idade de 44 anos) encontrou que 75% relataram intercurso sexual 26 semanal, com 70% chegando ao orgasmo e 70% satisfeitos com sua saúde sexual (GOMEZ-LOBO et al., 2006). Já a experiência norte-americana é bem menos favorável: um levantamento de transplantadas em British Columbia, Canadá, encontrou que 32% de 150 entrevistadas (com média de idade de 54 anos, e 93% com pelo menos um ano pós-transplante) experimentaram nova disfunção sexual pós-transplante, por exemplo, as transplantadas relataram que os problemas começaram após o transplante hepático. Vinte e três por cento dos homens e 26% das mulheres relataram diminuição da libido; 33% dos homens e 26% das mulheres relataram dificuldade; 30% dos homens nesse mesmo estudo relataram algum grau de disfunção erétil e 40% das mulheres afirmaram dispareunia apenas após o transplante. Trinta e seis por cento culparam as medicações imunossupressoras como causa da sua disfunção sexual (aproximadamente 60% usavam Tracolimus e 30% Ciclosporina) (HO et al., 2006). 1.6 Métodos contraceptivos no pós-transplante hepático Como já discutido, mulheres em estágios finais da doença hepática estão, frequentemente, amenorreicas e apresentam uma significativa redução da fertilidade (PAROLIN et al., 2004). Em paralelo à melhora do bem-estar geral, os ciclos menstruais retornaram na maioria das mulheres (> 90%) em idade reprodutiva dentro do primeiro ano pós-transplante (PAROLIN et al., 2004; VAN THIEL; GAVALER; SCHADE, 1985). Junto com a menstruação, a função sexual pode retornar ao normal e, consequentemente, a mulher que foi submetida a um THO bem sucedido poderá engravidar logo no primeiro mês pós-transplante (JABIRYZIENIEWICZ et al., 2007). Embora exista uma evidente necessidade de contracepção em mulheres férteis após o transplante, poucos estudos vem investigando as diferentes possibilidades contraceptivas nessa população em especial. As informações de onde se basear para se obter essas orientações são, portanto, limitadas e, assim, a conduta é baseada na grande população de transplantadas renais. Os mesmos métodos contraceptivos são utilizados para mulheres transplantadas hepáticas e para a população em geral. Entretanto, as transplantadas apresentam alguns fatores que merecem especial atenção, como risco aumentado de infecção e câncer, aumento da prevalência de insuficiência renal crônica e de hipertensão arterial 27 sistêmica, aumento do risco cardiovascular, maior potencial para hepatotoxicidade e para interações medicamentosas, em virtude da longa terapia imunossupressora (HENEGHAN et al., 2008). Abstinência e coito interrompido são métodos pouco eficazes de contracepção, mas não estão relacionados a efeitos colaterais ou a interações medicamentosas. Os métodos de barreira, como diafragma e preservativos, muito utilizados na população em geral, são de baixo custo e as interações medicamentosas também são evitadas (HENEGHAN et al., 2008). No entanto, o uso de diafragma aumenta o risco de infecção do trato urinário e esse risco pode ser especialmente problemático na população transplantada (FIHN et al., 1985). Os preservativos são o único método de contracepção que previnem da maioria das doenças sexualmente transmissíveis (DSTs) e devem ser orientados para todas as pacientes sem parceiro fixo (ESTES; WESTHOFF, 2007). A maioria dos métodos de barreira deve ser orientada com o uso de espermicidas para aumentar a eficácia. As taxas de falha se encontram entre 16% a 21% (WHO, 2010). Dessa forma, todos os métodos de barreira podem ser orientados como método contraceptivo para mulheres transplantadas (WATNICK; RUEDA, 2008). Dois tipos de dispositivos intrauterinos (DIUs) são utilizados como método contraceptivo. O DIU T de cobre que exerce uma ação de corpo estranho no endométrio, provocando uma reação inflamatória estéril com mínima lesão tecidual, mas suficiente para ser espermicida, além de produzir modificações no muco cervical (FEBRASGO, 2010); e o que libera levonorgestrel, em cujas mulheres que fazem uso se observam diminuição nos receptores de estrogênio e progesterona, com supressão da função endometrial, com efeito inflamatório semelhante ao observado nos DIUs de cobre e inibição da migração espermática provocada pela reação endometrial. Além disso, o DIU de levonorgestrel exerce ação sobre o epitélio tubário, diminuindo sua motilidade (STANFORD; MIKOLAJCZYK, 2002; CIHANGIR et al., 2013; HALILOGLU et al., 2011). São muito efetivos em prevenir gravidez com taxas de falha abaixo de 1% durante o primeiro ano de uso e tempo de ação de cinco anos (DIU com levonorgestrel) e dez anos (DIU T de cobre) (WHO, 2010). Porém, há dois fatores que limitam seu uso em pacientes transplantadas que são o medo de complicações infecciosas após a introdução de um corpo estranho na cavidade uterina (WATNICK; RUEDA, 2008) e a redução da efetividade em imunossuprimidas (ZERNER et al., 1981). O medo de complicações infecciosas, 28 entretanto, parece ser mais teórico do que real, pois, até o momento, não existem estudos de coorte em pacientes transplantadas que confirmem ou contestem esse risco aumentado (WATNICK; RUEDA, 2008). Em contrapartida, em um estudo de coorte prospectivo com 156 mulheres HIV-positivo, não houve aumento nas taxas de complicações infecciosas quando comparadas a 493 mulheres HIV-negativo (MORRISON et al., 2001). Assim, baseando-se nessas informações, os DIUs são classificados como método contraceptivo categoria 2 (os benefícios de seu uso superam os riscos) para mulheres HIV-positivas em uso de terapia antiviral. Acredita-se que a efetividade do DIU esteja relacionada à resposta inflamatória local. Os macrófagos são provavelmente as células inflamatórias mais importantes responsáveis pela ação dos DIUs. No entanto, a maioria das drogas imunossupressoras inibem a ativação das células T e seus efeitos sobre os macrófagos são limitados. Por outro lado, as interações medicamentosas são obviamente de menor importância e, portanto, foi sugerido, recentemente, que os DIUs são uma ótima opção para mulheres transplantadas (ESTES; WESTHOFF, 2007; WHO, 2010). Em mulheres portadoras de hepatite viral aguda ou crônica, ambos os tipos de DIUs (DIU de cobre e contendo levonorgestrel) são seguros. Para aquelas mulheres portadoras de cirrose, o DIU T de cobre é seguro tanto naquelas com cirrose moderada como grave, já o DIU de levonorgestrel seria permitido naquelas com cirrose moderada, estando classificado como categoria 3 (os riscos teóricos ou comprovados superam os benefícios) para aquelas mulheres portadoras de cirrose grave (WHO, 2010). Os contraceptivos orais combinados (COC) são os contraceptivos mais comumente prescritos em todo o mundo. Em pacientes submetidas a transplante de órgãos sólidos, devem-se respeitar as mesmas contraindicações da população em geral, como história pessoal de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou trombose venosa profunda, tabagistas com mais de 35 anos (> 15 cigarros/dia), enxaqueca com aura, hipertensão arterial sistêmica não controlada, alterações importantes da função hepática e adenoma hepático (WHO, 2010). Além disso, uma vez que os COCs são metabolizados pelo sistema P4503A4 do citocromo hepático, as interações medicamentosas são uma preocupação, no mínimo, teórica (HENEGHAN et al., 2008). As concentrações de Ciclosporina e Tacrolimus (imunossupressores mais usados pelos pacientes transplantados), nos quais ambos também são metabolizados pelo citocromo P4053A4, podem estar 29 aumentadas pela administração concomitante de COCs (PERÁLVAREZ et al., 2013; VAN DER LAAN et al., 2010). Entretanto, na prática clínica, essas interações são de menor importância. Jabiry-Zieniewicz et al. (2007) acompanharam 15 transplantadas hepáticas que usavam contraceptivos orais após o transplante por pelo menos doze meses e mostraram que os COCs foram efetivos, bem tolerados e não tiveram impacto sobre o órgão transplantado. A Organização Mundial de Saúde classifica os COCs, os adesivos transdérmicos e o anel vaginal, como categoria 2 (os benefícios de uso superam os riscos) para transplantadas de órgãos sólidos (WHO, 2010). Finalmente, os COCs podem aumentar o risco de câncer de colo uterino, enquanto que diminuem os riscos de câncer de endométrio e ovário (WATNICK; RUEDA, 2008). Recomenda-se que os COCs devam ser usados apenas em transplantadas com função do órgão estável por pelo menos 6 a 8 meses e sem outras contraindicações à terapia (SUCATO; MURRAY, 2005). Uma alternativa, principalmente para mulheres com contraindicação ao uso de estrogênios, é a contracepção apenas com progestágeno, que pode ser usado por via oral, via intramuscular ou como dispositivos implantáveis. Os progestágenos tem pouco efeito sobre o fígado com interações medicamentosas menos comuns estando os três tipos permitidos em pacientes com cirrose moderada (contraceptivo oral apenas com progestágeno, acetato de medroxiprogesterona de depósito e os implantes). Para as transplantadas sem complicações, os contraceptivos apenas com progestágeno, são permitidos, uma vez que seus benefícios superam os riscos do uso (WHO, 2010). O acetato de medroxiprogesterona é uma progesterona sintética usada como injeção a cada três meses. É muito efetiva, com taxa de falha de aproximadamente 2%, com os seguintes efeitos colaterais: sangramento menstrual irregular, ganho de peso e diminuição da densidade mineral óssea (WHO, 2010). Essas duas últimas características são especialmente importantes nas transplantadas hepáticas, uma vez que tais pacientes tem de lidar com o ganho de peso após o transplante, além da alta probabilidade de osteoporose pré-existente no contexto da cirrose e da doença hepática crônica em seu estágio terminal (HENEGHAN et al., 2008). A contracepção cirúrgica é muito efetiva para prevenir gravidez, além de se evitar as interações medicamentosas. Em estudos com transplantadas renais e hepáticas, 60% e 24%, respectivamente, optaram pela esterilização cirúrgica como 30 método contraceptivo (CUNDY; O`GRADY; WILLIAMS, 1990; O’DONNELL, 1986). Apesar de sua eficácia, não é um método viável para as pacientes que desejam gravidez. O que se deve é individualizar cada paciente, avaliando interações medicamentosas, desejo de gravidez futura, riscos para DST’s, dentre outros fatores. O quadro 1 resume a eficácia e as limitações desses métodos contraceptivos. Quadro 1 – Distribuição da eficácia, das interações medicamentosas e da reversibilidade dos métodos contraceptivos após transplante hepático. Eficácia Interações Medicamentosas Reversibilidade ++ - ++ ++ + ++ Pílulas apenas com progesterona ++ (-) ++ Acetato de Medroxiprogesterona ++ (-) ++ Métodos de Barreira + - ++ Esterilização Cirúrgica ++ - Métodos DIU* COC # # Fonte: Henegan et al., 2008; *DIU: Dispositivo intrauterino; COC: Contraceptivo oral combinado Também as pacientes ainda em fila de espera para o transplante ou mesmo as compensadas de suas doenças hepáticas, precisam ser lembradas quanto ao melhor método contraceptivo a ser usado. Pacientes com hepatite aguda, geralmente, encontram-se ictéricas com transaminases extremamente elevadas. Os COCs não devem ser usados durante a hepatite aguda, pois um derivado estrogênico combinado com a inflamação aguda do fígado pode exacerbar a hepatite (SUCATO; MURRAY, 2005). Para essas mulheres, os melhores métodos seriam DIU ou um dos métodos de barreira, além de se recomendar os preservativos para que as pacientes infectadas não transmitam a hepatite viral. A conduta mais difícil seria com as pacientes com hepatite crônica. Um pequeno estudo avaliando os efeitos da medroxiprogesterona em seis pacientes com hepatite crônica ativa ou cirrose biliar primária, mostrou que a progesterona, na verdade, melhorou os níveis de transaminases e a capacidade metabólica do fígado. 31 De fato, os investigadores sugeriram que as propriedades imunológicas da medroxiprogesterona podem torná-la uma alternativa terapêutica (SOTANIEME et al., 1978). Embora esses achados não tenham sido verificados em grandes estudos, dados disponíveis sugerem que contraceptivos orais apenas com progesterona podem ser prescritos com segurança em pacientes com hepatite crônica. Uma vez que, pacientes com hepatite crônica estão em risco aumentado para carcinoma hepatocelular, o uso de COCs nestas pacientes permanece controverso. Uma clara associação entre carcinoma hepatocelular e COCs não foi bem estabelecida, mas muitos estudos sugerem que os COCs podem agir sinergicamente com a hepatite viral aumentando o risco de carcinoma hepatocelular (FORMAN; DOLL; PETO, 1978; HENDERSON et al., 1983). 1.7 Insuficiência hepática, hiperestrogenismo e cânceres de mama e de endométrio 1.7.1 O papel do estradiol e de seus metabólitos na carcinogênese de mama e do endométrio Em animais e em humanos, níveis elevados de estrogênio aumentam o risco para câncer de mama e para câncer de endométrio (LIEHR, 2000). Um mecanismo proposto para a carcinogênese seria o de que os estrogênios, por si só, atuam como um estímulo hormonal de proliferação celular. O outro mecanismo proposto seria o de que os estrogênios atuam como pró-carcinógenos que induziriam a genotoxicidade (LIEHR, 2000).. Um metabólito catecol, o 4-hidroxiestradiol, formado pelas CYPs geradoras de radicais livres oriundos da redução-oxidação, associadas às formas semiquinona e quinona correspondentes pode causar lesão do DNA (NUTTER; NGO; ABUL-HAJJ, 1991; NUTTER et al., 1994). Alguns autores relataram que o tratamento com 4hidroxiestradiol induz o adenocarcinoma de endométrio em ratas (NEWBOLD; LIEHR, 2000). Em humanos, altos níveis de 4-hidroxiestradiol são encontrados no miométrio uterino e em miomas benignos, como também nos tumores mamários benignos e malignos (LIEHR; RICCI, 1993; LIEHR et al., 1995; LEMON; HEIDEL; RODRIGUES-SIERRA, 1992). 32 Como já mencionado, a 4-hidroxilação dos estrogênios, é catabolizada, principalmente, pela CYP1B1. Esta, por sua vez, é expressa em tecidos estrogêniosalvo, incluindo mamas, ovários e útero (HAKKOLA et al., 1997; SHIMADA et al., 1996). Além disso, a expressão dos níveis de CYP1B1 é abundante em tecidos tumorais. Esses relatos sugerem fortemente, que a formação específica e o local da 4-hidroxilação do estradiol tem importância na carcinogênese mamária e endometrial, e implica na CYP1B1 como o elemento chave desse processo (MURRAY et al., 1997). Para o gene CYP1A1 humano, muitos alelos variantes, incluindo desde a CYP1A1*1B até a CYP1A1*11, vem sendo identificados (TSUCHIYA; NAKAJIMA; YOKOI, 2005). Entre elas, a CYP1A1*2A dá origem a um sítio de restrição Msp I na região 3´ não codificadora de T3801C e a CYP1A1*2C, com uma substituição de aminoácido na cadeia Ile462Val foram relatadas como responsáveis por elevarem significativamente a atividade enzimática, quando comparadas a um genótipo selvagem. Alguns estudos relataram que a CYP1A1*2A e a *2C aumentam o risco de câncer de mama (AMBROSONE et al., 1995; TAIOLI et al., 1995). O alelo CYP1A1*2C também parece estar associado com o risco de câncer de ovário (GOODMAN et al., 2001). O câncer endometrial foi também associado a polimorfismos da CYP1A1 (ESTELLER et al., 1999) e uma associação menor ou negativa do câncer cervical foi relatada com o genotipo CYP1A1 (GOODMAN et al., 2001). Para o gene humano CYP1B1 foram identificados alelos variantes incluindo CYP1B1*2 a CYP1B1*26. Dois polimorfismos com uma substituição de aminoácidos na cadeia Ala119Ser e cadeia Leu432-Val da CYP1B1 foram relatados como tendo uma associação com risco para câncer de mama e endométrio (KOCABAS et al., 2002; SASAKI et al., 2003). 1.7.2 As neoplasias ginecológicas mais frequentes em mulheres transplantadas Nas últimas duas décadas, os transplantes proporcionaram uma melhora na qualidade e na expectativa de vida de muitos pacientes. Entretanto, esse grupo de pacientes parece estar pagando um preço alto pela melhora em suas expectativas de vida, em virtude de sérias complicações decorrentes do uso prolongado de 33 drogas imunossupressoras necessárias para a não rejeição do órgão transplantado. Os efeitos colaterais dessas drogas, a predisposição para doenças infecciosas e uma maior tendência para desenvolverem doenças malignas, que são a segunda causa de morte tardia nesses pacientes, estão muito relacionadas à imunossupressão (BLUMENFELD et al., 1992; JABIRY-ZIENIEWICZ et al., 2007 ). Como relatado no início dos anos 90, pelo clássico estudo de Cincinnati Transplant Tumor Registry (CTTR), 5.250 cânceres pós-transplante ocorreram em 4.933 pacientes, dos quais apenas 83 foram de transplantados hepáticos (PENN, 1991). Depois, até o final de 1993, o CTTR coletou dados de 7.796 cânceres ocorrendo em 7.316 órgãos transplantados, incluindo 6.251 transplantados de rim, 598 de coração e 269 de fígado (PENN, 1999). Acredita-se que pacientes transplantados, em uso de terapia imunossupressora para evitar a rejeição do enxerto, mostram um aumento da incidência de lesões malignas. Intuitivamente, o estado de imunossupressão pode ser a principal razão para a alta incidência de câncer, de acordo com a teoria da resposta imunológica antitumoral (PENN, 1994). Em relação às neoplasias ginecológicas, essas pacientes estão sob maior risco de desenvolver câncer de colo uterino, de endométrio, de ovário e de mama (PENN, 1986). Este mesmo autor, em 1994, afirmou que o risco seria maior para aquelas neoplasias relacionadas a vírus indutores de câncer, como o Sarcoma de Kaposi e o câncer de colo do útero (PENN, 1994). No estudo de Watt et al. (2009), as neoplasias gastrointestinais foram as mais comuns dentre as de órgãos sólidos, seguido das neoplasias do pulmão, do trato geniturinário feminino (que inclui útero, ovário, colo do útero e vulva) e das neoplasias de orofaringe/laringe. A probabilidade em 10 anos de desenvolver câncer foi de 3,6%; 2%; 1,8% e 1,1%, respectivamente (Figura 5). 34 Figura 5 – Probabilidade de doenças malignas em locais específicos pós-transplante Fonte: WATT, K.D.S. et al., 2009. GI: gastrointestinal; GU: genitourinário Em todo o mundo, o câncer de colo de útero é a segunda principal neoplasia maligna em mulheres e a quarta causa de morte de mulheres por câncer no Brasil (INCA, 2010), com uma incidência nas pacientes transplantadas de 11% (PENN, 1986). A triagem com esfregaço de Papanicolaou pode detectar um câncer cervical pré-invasivo, reduzindo, então, a incidência de doença invasiva. De todos os cânceres cervicais, 99% contêm HPV (da sigla em inglês – human papillomavirus) de alto risco. São os tipos 16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, 56 e 58 que estão associados, principalmente, a lesões de alto grau e ao câncer cervical (MENON; JACOBS, 2003; NI et al., 2004; SHVARTSMAN et al., 2003). Apenas onde a infecção persiste é que o câncer cervical ocorre. A prevenção e o diagnóstico precoces tornam possível a terapia nos estágios iniciais da doença, principalmente em pacientes imunodeprimidas, nas quais há predisposição à disseminação linfática (PATERNOSTER et al., 2008). O câncer de endométrio é o sétimo tipo de câncer mais frequente entre as mulheres, com aproximadamente 290 mil casos novos por ano no mundo (INCA, 2012) e representa 10% de todos os cânceres diagnosticados em mulheres (BAIOCCHI; GILARDI, 1997). Acredita-se que a hiperplasia endometrial seja uma lesão pré-maligna, associada à exposição prolongada de hormônios sem a oposição ao estrogênio. O sintoma mais comumente observado é o sangramento uterino anormal, tanto na hiperplasia como no adenocarcinoma já nos seus estágios iniciais (BOBROWSKA et al., 2007). Uma alta taxa de sangramento uterino anormal 35 associado à hiperplasia endometrial foi observada entre mulheres após o transplante renal (BOBROWSKA et al., 2007). Para Gerber; Kranse; Muller (2001), mesmo o câncer de endométrio manifestando sintomas ainda em estágios iniciais, seria difícil justificar o seu rastreamento na população em geral. Já Quinn (2003) afirma que em mulheres de alto risco o seu rastreamento seria justificável. Estudos com pacientes transplantadas de fígado registram hiperplasia em 25% dos casos, provavelmente devido ao hiperestrogenismo relativo (TAMAKA, 2005). Assim, pode ser interessante que a espessura do endométrio seja avaliada por ultrassom transvaginal, antes e após o transplante hepático. O câncer de ovário é o tumor ginecológico mais difícil de ser diagnosticado e o de menor chance de cura. Cerca de 3/4 dos cânceres desse órgão apresentam-se em estágio avançado no momento do diagnóstico (INCA, 2010). Existem boas evidências de que o diagnóstico em estágios iniciais resulta em taxas de sobrevivência em cinco anos em mais de 90%, o que fornece suporte para se explorar o rastreamento dessa doença. Como, até então, nenhuma lesão prémalígna foi identificada, o rastreamento se limita à detecção de doença de pouco volume (SHARMA; MENON, 2006). O câncer de mama é o câncer mais prevalente em mulheres (SHARMA; MENON, 2006) e alguns desses cânceres de mama invasivos desenvolvem-se a partir de atipia de carcinoma ductal in situ para doença invasiva localizada e, depois, para doença metastática (MERRILL; SLOAN, 2012). A identificação da doença nas fases iniciais dessa progressão melhora o prognóstico. A detecção precoce, com o rastreamento, pode aumentar a sobrevivência em cinco anos. Essa conduta pode diagnosticar seletivamente canceres com baixa taxa de progressão e, assim, melhorar o prognóstico (WYLD; INGRAM, 2007). Também foi relatada uma associação entre a presença de cirrose biliar primária e o surgimento de carcinoma de mama (KELLY et al., 1998). Com estas observações, fica clara a necessidade de acompanhamento ginecológico das pacientes em fila para o transplante hepático, como também daquelas já transplantadas. 36 1.8 JUSTIFICATIVA Apesar do amplo avanço nos transplantes hepáticos do Ceará, pacientes do sexo feminino, tanto com insuficiência hepática como as já transplantadas de fígado, poderiam ser mais completamente acompanhadas e orientadas quanto à sua função reprodutiva pré e pós-transplante, sua fertilidade, possibilidade em terem uma gravidez sem complicações, sobre qual o melhor método contraceptivo a ser utilizado e acompanhamento rigoroso quanto à busca de lesões ginecológicas prémalignas, bem como neoplasias em estágios iniciais. Os clínicos, hepatologistas/transplantadores e também ginecologistas ainda não se sentem seguros em acompanharem essas pacientes tanto por não fazer parte de sua área de atuação, como pelos poucos estudos ainda existentes sobre o assunto. Com um estudo sobre as alterações ginecológicas das pacientes transplantadas hepáticas, pode-se ajudar a vida sexual e reprodutiva dessas mulheres, proporcionando-lhes uma melhor qualidade de vida tanto antes como após o transplante. Diante do exposto, sugere-se uma avaliação ginecológica periódica em pacientes em fila para o transplante hepático e também nas já transplantadas. 37 2 OBJETIVOS 2.1 Geral • Avaliar a saúde sexual, reprodutiva e o risco de neoplasias ginecológicas em mulheres assistidas no serviço de transplante hepático do Hospital Walter Cantídio da Universidade Federal do Ceará. 2.2 Específicos • Avaliar a mortalidade de mulheres em fila de espera e transplantadas comparadas aos homens. • Comparar as doenças de base de mulheres e homens transplantados. • Identificar a média de idade de mulheres e de homens submetidos ao transplante. • Avaliar a função menstrual antes e após o transplante hepático. • Comparar os padrões menstruais de pacientes em fila para transplante hepático e em pacientes transplantadas com as mulheres do grupo controle. • Avaliar a saúde sexual e vaginal de mulheres em insuficiência hepática, mulheres transplantadas, comparando-as a mulheres saudáveis. • Identificar os principais microorganismos encontrados nas citologias oncóticas de mulheres em insuficiência hepática, mulheres transplantadas e mulheres saudáveis. • Identificar riscos ou neoplasias ginecológicas dependentes do estrogênio e da imunossupressão. 38 3 CASUÍSTICA E MÉTODOS 3.1 Tipo de estudo O estudo foi do tipo coorte, transversal, observacional. 3.2 Amostra A amostra foi constituída de 17 pacientes do sexo feminino que se encontravam na fila de transplante hepático no período de janeiro de 2012 a setembro de 2013 e de 24 pacientes que haviam realizado o transplante há pelo menos seis meses do início do estudo e que ainda se encontravam em acompanhamento no Ambulatório de Transplante de Fígado do Hospital Walter Cantídio. O controle foi constituído de 27 mulheres saudáveis e sem doenças hepáticas, acompanhadas no Serviço de Ginecologia da Maternidade-Escola Assis Chateaubriand da Universidade Federal do Ceará. Foram incluídas mulheres com insuficiência hepática alocadas em fila de espera para o transplante hepático, bem como aquelas já transplantadas ou que foram transplantadas no período do estudo, que puderam se locomover aos ambulatórios da Maternidade-Escola. Foram excluídas as pacientes que foram a óbito durante o período da pesquisa, as que não retornaram à consulta ginecológica no período de um ano, aquelas que não aceitaram participar da pesquisa e as portadoras de hepatite fulminante. Todas as mulheres (grupo de estudo e grupo controle) concordaram em participar deste estudo por meio de consentimento informado em documento aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Maternidade-Escola Assis Chateaubriand da Universidade Federal do Ceará, quando foram informadas sobre a preservação do anonimato, da privacidade dos dados e após fornecerem suas assinaturas no termo de consentimento (APÊNDICE A) e depois de esclarecidas sobre todos os aspectos referentes à pesquisa de acordo com a resolução 196/96 do Ministério da Saúde, que versa sobre os aspectos éticos envolvidos na pesquisa com seres humanos. 39 3.3 Delineamento do estudo As pacientes foram separadas em três grupos: pacientes em fila para transplante hepático com um total de 17 mulheres, pacientes transplantadas com um total de 24 e um terceiro grupo com 27 mulheres saudáveis (grupo controle). A ficha clínica (APÊNDICE B) e o questionário Índice da Função Sexual Feminina (IFSF) (ANEXO A), constituído por 19 quesitos sobre os domínios desejo, excitação, lubrificação, orgasmo, satisfação e dor foram aplicados em todas as mulheres. Todas as pacientes e os controles foram submetidos à consulta e ao exame ginecológico, incluindo mamas, inspeção vulvar e exame especular, quando foi realizada a coleta do exame citopatológico do colo do útero e a avaliação da saúde vaginal por meio do formulário de Manoniani modificado (APÊNDICE C). Também exames de imagem, como mamografia, ultrassonografia pélvica via transvaginal ou abdominal e ultrassonografia mamária foram realizados nessas mulheres. 3.4 Organização, análise e representação dos dados Os dados obtidos da ficha clínica e dos demais instrumentos de pesquisa foram armazenados em planilhas no Microsoft Excel 2010, sendo posteriormente analisados através do programa GraphPad Prism versão 5.0 de 12 de março de 2007. As distribuições das populações foram verificadas através do teste de D'Agostino e Pearson. Para as variáveis contínuas, utilizou-se análise de variância e pós-teste de Tukey para comparar os diferentes grupos. Para as variáveis descontínuas, utilizou-se teste de Kruskal-Wallis e pós-teste de Dunns. O valor de p<0,05 foi considerado para verificar a significância dos resultados. 3.5 Aspectos Éticos O projeto foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa da MaternidadeEscola Assis Chateaubriand da Universidade Federal do Ceará baseado nas normas que regulamentam a pesquisa em seres humanos do Conselho Nacional de Saúde sendo aprovado sob o n° 192/11 (ANEXO F). 40 O estudo foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque (1964), e as reuniões de Tóquio (1975), Veneza (1983), Hong Kong (1989), África do Sul (1996), Edimburgo (2000) e Seul (2008). 41 4 RESULTADOS Durante todo o período deste estudo, foram transplantadas no HUWC, 5 (8,1%) mulheres na faixa etária menor do que 15 anos, 23 (37,1%) de 15 a 45 anos, 13 (20,9%) de 46 a 59 anos e 21 (33,9%) com 60 anos ou mais, sem significância estatística entre as idades (p=0,404) (Tabela 1). Tabela 1 – Faixa etária por ano de mulheres transplantadas no período do estudo. Fortaleza-CE, 2013 Faixa etária Ano 2012 Ano 2013 Total Total N (Porcentagem) < 15 anos 2 3 5 8,1% 15 a 45 anos 11 12 23 37,1% 46 a 59 anos 8 5 13 20,9% ≥ 60 anos 12 9 21 33,9% Total 33 29 62 100% Valor de p analisado através do teste Qui-quadrado. Não foi encontrado diferença significante. p=0,404. As médias de idade dos três grupos estudados foram semelhantes com 38,3 ± 2,0 anos para o grupo controle, constituído por mulheres saudáveis; 45,1 ± 2,9 anos no grupo de mulheres com insuficiência hepática que se encontrava em fila de espera para o transplante hepático e 38,5 ± 2,9 anos no grupo das pacientes já submetidas ao transplante hepático. A média de idade da menarca foi de 12,3 ± 0,4 anos para o grupo controle; 14,3 ± 0,5 anos para o grupo da fila de espera e 13,5 ± 0,4 anos para o grupo das transplantadas. Houve diferença significante entre a idade da menarca do grupo controle e do grupo em fila de espera (p=0,033). Quanto à idade da sexarca (primeiro intercurso sexual), encontrou-se: 17,6 ± 0,7 anos para o grupo controle; 17,7 ± 1,0 anos para o grupo da fila de espera e 17,7 ± 0,6 anos para o grupo das transplantadas (p=0,819). Para a menopausa (última menstruação da vida da mulher), a média de idade foi de 51,1 ± 1,8 anos para os controles; 57,9 ± 2,3 anos para as pacientes em fila e 58,7 ± 3,1 anos para aquelas já transplantadas (p=0,092) (Tabela 2). Quanto à história obstétrica, os números de gestações, de parto e de abortamento nos três grupos foram de 2,4 ± 0,4 gestações para o grupo controle; 2,6 ± 0,7 para grupo das pacientes em fila de espera e 2,2 ± 0,6 para o grupo das transplantadas (p=0,837). Em relação ao número de partos (paridade) entre as 42 mulheres saudáveis houve uma média de 1,9 ± 0,3 partos, enquanto que, nas mulheres com insuficiência hepática e nas transplantadas, a média foi de 2,4 ± 0,7 e 1,9 ± 0,6 respectivamente (p=0,781). Em relação aos abortamentos, o grupo controle, o grupo em fila para transplante e o grupo de transplantadas tiveram média de 0,6 ± 0,2; 0,2 ± 0,1 e 0,3 ± 0,1 abortamentos, respectivamente (p=0,175) (Tabela 2). Tabela 2 - História gineco-obstétrica das mulheres saudáveis (controles), das mulheres com insuficiência hepática (em fila para transplante) e das mulheres transplantadas hepáticas. Fortaleza-CE, 2013 Mulheres saudáveis (Controle) Mulheres com Mulheres insuficiência transplantadas hepática (em fila para transplante) Média ± E.P.M#. Média ± E.P.M. Média ± E.P.M. Valor de P* Idade 38,3 ± 2,0 45,1± 2,9 38,5 ± 2,9 0,130 a b Menarca 12,3 ± 0,4 14,3 ± 0,5 13,5 ± 0,4 a≠b 0,033** Sexarca 17,6 ± 0,7 17,7 ± 1,0 17,7 ± 0,6 0,819 Menopausa 51,1 ± 1,8 57,9 ± 2,3 58,7 ± 3,1 0,092 Gestações 2,4 ± 0,4 2,6 ± 0,7 2,2 ± 0,6 0,837 Paridade 1,9 ± 0,3 2,4 ± 0,7 1,9 ± 0,6 0,781 Abortamento 0,6 ± 0,2 0,2 ± 0,1 0,3 ± 0,1 0,175 # E.P.M. – Erro Padrão da Média. Valores de p avaliados através da análise de variância dos grupos ou teste de Kruskal-Wallis/Teste de Dunn. ** O grupo controle apresenta diferença significante em relação ao grupo em fila para transplante. Com relação ao estado civil das pacientes, observou-se no grupo controle 10 pacientes solteiras (37%), 12 casadas (44,5%), cinco com união estável (18,5%) e nenhuma divorciada ou viúva. Entre as pacientes em fila para transplante, 8 eram solteiras (47,1%); 8 casadas (47,1%); 1 viúva (5,8%) e nenhuma em união estável ou divorciada. Nas transplantadas, 9 solteiras (37,5%), 13 casadas (54,1%), 2 divorciadas (8,4%) e nenhuma em união estável ou viúva. Comparando-se todas as pacientes que tinham algum companheiro (união estável e casadas) com as solteiras, não houve diferença significante com p=0,704 (Tabela 3). 43 Tabela 3 – Distribuição do estado civil das mulheres saudáveis (controles), das mulheres com insuficiência hepática (em fila para transplante) e das mulheres transplantadas hepáticas. Fortaleza-CE, 2013 Mulheres Mulheres com Mulheres saudáveis insuficiência transplantadas (controle) hepática (em fila para transplante) N (%) N (%) N (%) Solteira 10 (37) 8 (47,1) 9 (37,5) Casada 12 (44,5) 8 (47,1) 13 (54,1) União estável 5 (18,5) 0 (0,0) 0 (0,0) Divorciada 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (8,4) 0 (0,0) 27 (100) 1 (5,8) 17 (100) 0 (0,0) 24 (100) Viúva TOTAL Valor de p analisado através do teste Qui-quadrado, entre solteiras e mulheres com parceiro (casadas e união estável). Não foi constatada diferença significante (p=0,704). A frequência de doenças hepáticas encontradas no grupo de mulheres em fila de espera foi de 47,1% de hepatites virais dentre elas as hepatites B, C, D ou dois tipos associados (8 pacientes); 17,7% com cirrose criptogênica (3 pacientes); 5,9% com hepatite autoimune (1 paciente); 11,7% com cirrose pelo vírus da hepatite C associado à hepatocarcinoma (2 pacientes); 11,7% com cirrose biliar secundária (2 pacientes) e 5,9% com hemangioma hepático gigante (1 paciente) (Tabela 4). Entre as transplantadas, encontraram-se as seguintes doenças de base para a indicação do transplante: 25% com cirrose por qualquer hepatite viral (6 pacientes); 12,5% com cirrose criptogênica (3 pacientes); 12,5% com hepatite autoimune (3 pacientes); 12,5% com doença de Wilson (3 pacientes); 8,1% com cirrose por vírus da hepatite C associado à hepatocarcinoma (2 pacientes). Outras doenças de menor frequência foram cirrose biliar primária, cirrose alcoólica, cirrose associado à doença de Nieman-Pick, deficiência de alfa-1-antitripsina, tumor neuroendócrino, hepatite fulminante e cirrose alcoólica com vírus da hepatite C (Tabela 4). 44 Tabela 4 - Frequência das doenças hepáticas em mulheres com insuficiência hepática e mulheres transplantadas do Ambulatório Cirúrgico de Transplante de Fígado do Complexo Hospitalar Walter Cantídio/MEAC. Fortaleza-CE, 2013 Doenças Mulheres com Mulheres Total insuficiência transplantadas N (%) hepática (em fila N (%) para transplante) N (%) Cirrose por Hepatites 8 (47,1) 6 (25) 14 (34,2) Virais Cirrose Criptogênica 3 (17,7) 3 (12,5) 6 (14,7) Hepatite Autoimune 1 (5,9) 3 (12,5) 4 (9,8) Cirrose Vírus C e 2 (11,7) 2 (8,1) 4 (9,8) Hepatocarcinoma Doença de Wilson 0 (0,0) 3 (12,5) 3 (7,4) Cirrose Biliar Secundária 2 (11,7) 0 (0,0) 2 (4,9) Cirrose Biliar Primária 0 (0,0) 1 (4,2) 1 (2,4) Cirrose Alcoólica 0 (0,0) 1 (4,2) 1 (2,4) Cirrose / Nieman Pick 0 (0,0) 1 (4,2) 1 (2,4) Deficiência de Alfa-10 (0,0) 1 (4,2) 1 (2,4) antitripsina Tumor Neuroendócrino 0 (0,0) 1 (4,2) 1 (2,4) Hepatite Fulminante 0 (0,0) 1 (4,2) 1 (2,4) Hemangioma Hepático 1 (5,9) 0 (0,0) 1 (2,4) Gigante Cirrose Alcoólica/ 0 (0,0) 1(4,2) 1 (2,4) Hepatite C Total 17 (100) 24 (100) 41 (100) Entre as pacientes com insuficiência hepática, observou-se 64,7% de pacientes com MELD de 10 a 19 (11 pacientes) e 35,3% com MELD entre 20 e 29 (6 pacientes). Entre as transplantadas, foram encontrados os seguintes MELDs no momento de seus transplantes: 25% das pacientes tinham MELD entre 10 e 19 (6 pacientes); 54,1% entre 20 e 29 (13 pacientes) e 8,4% de 30 a 39 (2 pacientes). Três pacientes (12,5%), no grupo das transplantadas, não tinham MELD, porque esta escala de gravidade ainda não existia no momento de seus transplantes (Tabela 5). 45 Tabela 5 - Gravidade da doença hepática de acordo com o MELD nas pacientes com insuficiência hepática e nas pacientes transplantadas no momento do transplante. Fortaleza-CE, 2013 Mulheres com Mulheres insuficiência transplantadas MELD hepática (em fila para transplante) N (%) N (%) < 10 0 (0,0) 0 (0,0) Entre 10 e 19 11 (64,7) 6 (25) Entre 20 e 29 6 (35,3) 13 (54,1) Entre 30 e 39 0 (0,0) 2 (8,4) ≥ 40 0 (0,0) 0 (0,0) Sem MELD* 0 (0,0) 3 (12,5) Total 17 (100) 24 (100) *Sem MELD: três pacientes não tinham classificação do MELD, pois o transplante foi prévio à utilização da classificação MELD. Nas pacientes com insuficiência hepática (em fila para transplante), 29,4% delas apresentaram ciclos menstruais regulares (5 pacientes); 23,5% (4 pacientes) encontravam-se em amenorreia (sem falência ovariana); 5,9% com oligomenorreia (1 paciente) e 41,2% estavam menopausadas (7 pacientes). Entre as transplantadas, 45,8% apresentavam ciclos menstruais regulares (11 pacientes), nenhuma amenorreia, 16,7% apresentaram menometrorragia (4 pacientes), 4,1% oligomenorreia (1 paciente) e 25% estavam em menopausa (6 pacientes). No grupo controle, 63% apresentaram ciclos menstruais regulares (17 mulheres); 3,7% oligomenorreia (1 paciente); 3,7% menometrorragia (1 paciente); 29,6% estavam menopausadas (8 pacientes) e nenhuma tinha amenorreia (Tabela 6). Tabela 6 – História menstrual das mulheres saudáveis (controles), das mulheres com insuficiência hepática (em fila para transplante) e das mulheres transplantadas. Fortaleza-CE, 2013 Mulheres Mulheres com Mulheres saudáveis insuficiência transplantadas (Controle) hepática (em fila N (%) N (%) para transplante) N (%) Ciclos Regulares 17 (63) 5 (29,4) 11 (45,8) Amenorreia 0 (0,0) 4 (23,5) 0 (0,0) Oligomenorreia 1 (3,7) 1 (5,9) 1 (4,1) Menometrorragia 1 (3,7) 0 (0,0) 4 (16,7) Menopausa 8 (29,6) 7 (41,2) 6 (25) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (8,4) Abandono/Falecimento TOTAL 27 (100%) 17 (100) 24 (100) 46 Conseguiu-se analisar os ciclos menstruais antes e após o transplante de 23 pacientes transplantadas. Seis pacientes (26%) que já apresentavam ciclos menstruais regulares antes do transplante hepático mantiveram o mesmo padrão após o transplante. Dentre as 6 pacientes que apresentavam amenorreia antes do transplante, 4 (66,6%) apresentaram retorno dos ciclos em até seis meses após o transplante. Destas, 3 com ciclos regulares e 1 com oligomenorreia. Uma paciente (16,6%) que tinha amenorreia primária, com 16 anos de idade apresentou a menarca oito meses após o transplante e outra paciente entrou em menopausa aos 44 anos (16,6%). Cinco pacientes (21,7%) já eram menopausadas desde o início desse acompanhamento. Quatro pacientes apresentavam ciclos menometrorrágicos (17,4%): uma paciente de 40 anos (4,3%), já apresentava este padrão menstrual desde antes do transplante, mas a investigação não pode ser concluída antes do transplante, sendo confirmado, um adenocarcinoma de endométrio cerca de 6 meses após o transplante; outras duas pacientes, de 31 e 38 anos, após biopsia de endométrio confirmando benignidade e função hepática estável, optaram pelo uso de métodos contraceptivos (uma com COC de baixa dosagem e outra com o DIU de levonorgestrel) e uma quarta paciente não concluiu a investigação por não adesão regular ao acompanhamento. Duas pacientes não puderam continuar sendo acompanhadas, uma por abandono (mais de um ano sem retorno às consultas ginecológicas) e outra por falecimento durante o período da pesquisa. Na avaliação da saúde sexual, o questionário Índice de Função Sexual Feminino (IFSF) analisa seis domínios da função sexual: desejo, excitação, lubrificação, orgasmo, satisfação e dor, os quais são divididos em itens de domínios. Algumas mulheres não aceitaram responder o questionário, sendo 10 no grupo controle, 6 no grupo em fila de espera e 3 no grupo de transplantadas. Assim, obteve-se no item frequência de desejo sexual, os seguintes resultados de mediana/moda: grupo controle, 2,0/1; grupo da fila para transplante hepático, 1,0/1; grupo de transplantadas, 2,0/2 (p=0,184). Quanto ao nível do desejo sexual: grupo controle, 3,0/3; em fila para transplante hepático 2,0/1 e grupo das transplantadas, 2,0/3 (p=0,061). Não houve diferença significante entre os três grupos com relação ao desejo sexual. Quanto à frequência de excitação, o grupo controle apresentou mediana/moda de 3,0/3; o grupo da fila para transplante hepático, 0,0/0 e o grupo das transplantadas 2,0/0, com diferença significante entre o grupo controle e o grupo da fila para transplante hepático (p=0,001). Quanto ao 47 nível de excitação, no grupo controle 3,0/3; no grupo da fila para transplante hepático, 0,0/0; no grupo de transplantadas, 2,0/0, com diferença significante entre o controle e as pacientes da fila para transplante hepático (p=0,025). Com relação à confiança na excitação durante a relação sexual: grupo controle, 3,0/3; grupo da fila de espera para transplante hepático, 0,0/0 e grupo das transplantadas, 2,0/0, com p=0,008 entre o grupo controle e o grupo da fila para transplante hepático. Na satisfação da excitação sexual, grupo controle com mediana/moda de 3,5/3; grupo da fila para transplante hepático, 0,0/0 e grupo de transplantadas, 2,0/0, sem apresentar diferença significante neste item de domínio da excitação (p=0,011). Na avaliação da frequência de lubrificação vaginal durante o intercurso sexual, no grupo controle obteve-se, 3,0/4; no grupo da fila para transplante hepático, 0,0/0; no grupo das transplantadas, 1,0/0 (p=0,153). Quanto à dificuldade de se obter a lubrificação, grupo controle, 4,0/4; fila para transplante hepático, 0,0/0 e transplantadas, 2,0/0 (p=0,063). Na frequência de manutenção da lubrificação: controle, 3,0/5; fila para transplante hepático, 0,0/0 e grupo das transplantadas, 2,0/0 (p=0,133). Em relação à dificuldade em permanecer lubrificada durante toda a relação, o grupo controle apresentou mediana/moda de 4,0/4; grupo da fila para transplante hepático, 0,0/0 e grupo das transplantadas, 3,0/0 (p=0,102). Não houve diferença significante no domínio lubrificação entre os três grupos estudados. Em relação ao domínio orgasmo, houve diferença significante entre o grupo controle e o grupo da fila de espera para transplante hepático com relação à frequência, dificuldade em chegar ao orgasmo e satisfação em atingir o orgasmo: na frequência de orgasmo, o grupo controle apresentou, mediana/moda de 4,0/5; o grupo da fila para transplante hepático, 0,0/0 e grupo das transplantadas 1,0/0 com p=0,015; na dificuldade de chegar ao orgasmo, o grupo controle, 4,0/4; no grupo da fila para transplante hepático, 0,0/0 e no grupo das transplantadas, 4,0/0 com p=0,004; e na satisfação em atingir o orgasmo, no grupo controle, 4,5/5, no grupo da fila de espera para transplante hepático, 0,0/0, e no grupo das transplantadas, 2,0/0, com p=0,006. Quanto à satisfação com a saúde sexual, no item satisfação com a proximidade emocional com o parceiro, grupo controle, 4,5/5; no grupo da fila de espera para transplante hepático, 0,0/0 e no grupo das transplantadas, 3,0/0, com significância estatística entre o grupo controle e o grupo das pacientes em fila de espera para o transplante hepático (p=0,04). Na satisfação com o relacionamento sexual com o parceiro, houve diferença significante entre o grupo controle e o grupo de 48 transplantadas (p=0,004), com o grupo controle apresentando resultado 5,0/5; o grupo da fila para transplante hepático, 3,0/3 e o grupo das transplantadas 3,0/3. Quanto à satisfação com a vida sexual no geral, grupo controle, 4,5/5; grupo da fila para transplante hepático, 3,0/1 e grupo das transplantadas, 3,0/1, sem diferença significante entre o grupo controle e os outros dois grupos de estudo (p=0,143). No domínio dor, todos os itens apresentaram diferença significante entre o grupo controle e o grupo da fila de espera para transplante hepático. Na frequência de dor durante a penetração, grupo controle com mediana/moda de 5,0/5; grupo da fila para transplante hepático, 0,0/0 e grupo de transplantadas, 2,0/0 (p=0,024). Quanto à dor no transcurso da penetração, grupo controle, 5,0/5; grupo da fila para transplante hepático, 0,0/0 e grupo das transplantadas, 1,0/0 (p=0,023). No nível de dor durante ou no transcurso da penetração, grupo controle, 5,0/5; grupo da fila de espera para transplante hepático, 0,0/0 e grupo das transplantadas, 3,0/0 (p=0,013) (Tabela 7). 49 Tabela 7 – Índice de Função Sexual Feminino (IFSF): comparativo entre mulheres saudáveis (controles), mulheres com insuficiência hepática (em fila para transplante hepático) e mulheres transplantadas. Fortaleza-CE, 2013 Domínios e Itens de Domínios Desejo Frequência Nível Mulheres saudáveis (Controles) N = 14 Mulheres com insuficiência hepática (em fila para transplante) N= 11 Mulheres transplantadas N=21 Mediana [Moda] Mediana [Moda] Mediana [Moda] 2,0 [1] 3,0 [3] 1,0 [1] 2,0 [1] 2,0 [2] 2,0 [3] 0,184 0,061 0,0 [0]b 0,0 [0]b 0,0 [0]b 0,0 [0] 2,0 [0] 2,0 [0] 2,0 [0] 2,0 [0] a≠b;0,001 a≠b;0,025 a≠b;0,008 0,011 0,0 [0] 0,0 [0] 1,0 [0] 2,0 [0] 0,153 0,063 0,0 [0] 2,0 [0] 0,133 0,0 [0] 3,0 [0] 0,102 0,0 [0]b 0,0 [0]b 0,0 [0]b 1,0 [0] 4,0 [0] 2,0 [0] a≠b; 0,015 a≠b; 0,004 a≠b; 0,006 0,0 [0]b 3,0 [0] a≠b;0,04 3,0 [3] 3,0 [3]b a≠b;0,004 3,0 [1] 3,0 [1] 0,143 0,0 [0]b 2,0 [0] a≠b;0,024 0,0 [0]b 1,0 [0] a≠b;0,023 0,0 [0]b 3,0 [0] a≠b;0,013 Excitação Freqüência 3,0 [3]a 3,0 [3]a Nível 3,0 [3]a Confiança 3,5 [3] Satisfação Lubrificação Frequência 3,0 [4] Dificuldade em obter 4,0 [4] Frequência de manutenção 3,0 [5] Dificuldade na manutenção 4,0 [4] Orgasmo Freqüência 4,0 [5]a Dificuldade 4,0 [4]a Satisfação 4,5 [5]a Satisfação Com a proximidade 4,5 [5]a emocional com parceiro Relacionamento 5,0 [5]a sexual Vida sexual no geral 4,5 [5] Dor Frequência durante 5,0 [5]a penetração vaginal Frequência no 5,0 [5]a transcurso da penetração vaginal Nível durante ou no 5,0 [5]a transcurso da penetração Valores de p analisados com os testes de múltipla de Dunn. Significância Valor de P variância de Kruskal-Wallis e de comparação 50 Quanto à avaliação observacional da saúde vaginal, dividiu-se cada grupo (controle, em fila para transplante e transplantadas) em dois subgrupos de pacientes (pós-menopausa e idade fértil), observando-se que, nas mulheres do grupo controle em pós-menopausa (n=8), com relação à secreção vaginal, quatro (50%) foram classificadas com alguma atrofia (leve, moderada ou severa) e quatro (50%) sem atrofia; de acordo com a integridade do epitélio, quatro (50%) com atrofia, quatro (50%) sem atrofia; na espessura da superfície vaginal, quatro (50%) com atrofia e quatro (50%) sem atrofia; na coloração vaginal, seis (75%) com atrofia e duas (25%) sem atrofia. Entre as pacientes em idade fértil do grupo controle (n=19), 19 (100%) foram classificadas como sem atrofia em três dos quatro itens de avaliação, secreção vaginal, integridade do epitélio, e espessura da superfície vaginal; na coloração vaginal, duas (10,5%) com atrofia e 17 (89,4%) sem atrofia. No grupo em insuficiência hepática, para as pacientes pós-menopausa (n=6), todas as pacientes (100%) tinham algum grau de atrofia com relação à secreção vaginal e espessura da superfície vaginal; na integridade do epitélio, quatro (66,6%) tinham atrofia e duas (33,3%) sem atrofia; e na coloração vaginal, cinco (83,3%) com atrofia e uma (16,6%) sem atrofia. Uma paciente do grupo em insuficiência hepática não pode ter a vagina avaliada, pois nunca havia tido relação sexual. Entre as pacientes em idade fértil desse grupo (n=10), quatro (40%) com atrofia e seis (60%) sem atrofia na avaliação da secreção vaginal; três (30%) com atrofia e sete (70%) sem atrofia quanto à integridade do epitélio; seis (60%) com atrofia e quatro (40%) sem atrofia na espessura da superfície vaginal e cinco (50%) com atrofia e cinco (50%) sem atrofia na avaliação da coloração vaginal. No grupo de transplantadas em pósmenopausa (n=6), na avaliação da secreção vaginal, seis (100%) pacientes com atrofia assim como na espessura da superfície vaginal; de acordo com a integridade do epitélio, quatro (66,6%) com atrofia e duas (33,3%) sem atrofia; para a coloração vaginal, cinco (83,3%) com atrofia e uma (16,6%) sem atrofia. Entre as transplantadas em idade fértil (n=18), 10 (55,5%) pacientes com atrofia e oito (44,4%) pacientes sem atrofia com relação à secreção vaginal; na integridade do epitélio, nove (50%) apresentavam atrofia e nove (50%) sem atrofia; em relação à espessura da superfície vaginal, sete (38,8%) com atrofia e 11 (61,1%) sem atrofia; e na coloração vaginal, oito (44,4%) com atrofia e 10 (55.5%) sem atrofia (Tabela 8). 51 Tabela 8 - Saúde vaginal das mulheres saudáveis (controles), mulheres com insuficiência hepática (em fila para transplante hepático) e mulheres transplantadas. Fortaleza-CE, 2013 Mulheres com insuficiência hepática Mulheres transplantadas Mulheres saudáveis (controle) (em fila para transplante) (N=24) (N=27) (N=16) Observaçõ Pós-menopausa Idade Fértil Pós-menopausa Idade Fértil Pós-menopausa Idade Fértil es (n=8) (n=19) (n=6) (n=10) (n=6) (n=18) Sem Sem Sem Sem Sem Sem Atrofia Atrofia Atrofia Atrofia Atrofia Atrofia Atrofia Atrofia Atrofia Atrofia Atrofia Atrofia (n, %) (n, %) (n, %) (n, %) (n, %) (n, %) (n, %) (n, %) (n, %) (n, %) (n, %) (n, %) n=4 n=4 n=0 n=19 n=6 n=0 n=4 n=6 n=6 n=0 n=10 n=8 Secreção Vaginal (50) (50) (0,0) (100) (100) (0,0) (40) (60) (100) (0,0) (55,5) (44,4) Integridade n=4 n=4 n=0 n=19 n=4 n=2 n=3 n=7 n=4 n=2 n=9 n=9 do Epitélio (50) (50) (0,0) (100) (66,6) (33,3) (30) (70) (66,6) (33,3) (50) (50) n=4 n=4 n=0 n=19 n=6 n=0 n=6 n=4 n=6 n=0 n=7 n=11 Espessura Superfície (50) (50) (0,0) (100) (100) (0,0) (60) (40) (100) (0,0) (38,8) (61,1) Vaginal Coloração n=6 n=2 n=2 n=17 n=5 n=1 n=5 n=5 n=5 n=1 n=8 n=10 Vaginal (75) (25) (10,5) (89,4) (83,3) (16,6) (50) (50) (83,3) (16,6) (44,4) (55,5) Obs: Uma paciente do grupo da fila de espera não pode ser avaliada, pois nunca havia tido vida sexual. 52 Na avaliação ultrassonográfica das mamas, o laudo de BI-RADS 0 não foi encontrado em nenhuma das pacientes (controle, em fila para transplante hepático ou transplantadas); BI-RADS 1 foi observado em 37% das pacientes saudáveis (10 pacientes), em 11,8% das pacientes com insuficiência hepática (2 pacientes) e em 12,5% daquelas transplantadas (3 pacientes); BI-RADS 2 foi observado em 22,2% das pacientes do controle (6 pacientes), 11,8% das em fila para transplante hepático (2 pacientes) e 4,2% das transplantadas (1 paciente); BI-RADS 3 foi observado em 11,1% das pacientes do controle (3 pacientes), em nenhuma das em fila para transplante e em 12,5% das transplantadas (3 pacientes); BI-RADS 4 não foi encontrado em nenhuma das pacientes dos três grupos de estudo; BI-RADS 5 foi observado apenas em 5,9% das pacientes em fila para transplante hepático (1 paciente) e em nenhuma das pacientes dos outros dois grupos; BI-RADS 6 foi observado em nenhuma das pacientes estudadas. Não realizaram o exame 29,7% das pacientes do grupo controle (8 pacientes), 70,5% das pacientes em fila para transplante hepático (12 pacientes) e 70,8% das transplantadas (17 pacientes) (Tabela 9). Tabela 9 - Resultados de ultrassonografias mamárias de mulheres saudáveis (controles), mulheres com insuficiência hepática (em fila para transplante hepático) e mulheres transplantadas. Fortaleza-CE, 2013 BI-RADS Mulheres Mulheres com Mulheres saudáveis insuficiência transplantadas (Controle) hepática (em fila N (%) N (%) para transplante) N (%) 0 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 10 (37) 2 (11,8) 3 (12,5) 2 6 (22,2) 2 (11,8) 1 (4,2) 3 3 (11,1) 0 (0,0) 3 (12,5) 4 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 5 0 (0,0) 1 (5,9) 0 (0,0) 6 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) NÃO REALIZOU 8 (29,7) 12 (70,5) 17 (70,8) TOTAL 27 (100) 17 (100) 24 (100) Valor de p analisado através do teste Qui-quadrado. p=0,657. Quanto à análise das mamografias, no grupo controle 25,9% das pacientes apresentaram laudo BI-RADS 1 (7 pacientes); 29,6% BI-RADS 2 (8 pacientes); 11,1% BI-RADS 3 (3 pacientes); 3,7% BI-RADS 4 (1 paciente); nenhuma com BI- 53 RADS 0, 5 ou 6; e 29,7% não realizaram o exame (8 pacientes). Entre as pacientes em fila para transplante hepático 11,8% apresentaram BI-RADS 1 (2 pacientes); 23,5% BI-RADS 2 (4 pacientes); 5,9% BI-RADS 3, 4 ou 5 (1 paciente em cada laudo); nenhuma paciente apresentou laudo BI-RADS 0 ou 6 e 47% não realizaram o exame (8 pacientes). No grupo das mulheres transplantadas, 20,9% apresentaram laudo BI-RADS 1 (5 pacientes); também 20,9% BI-RADS 2 (5 pacientes); 8,3% BIRADS 3 (2 pacientes); 4,1% BI-RADS 4 (1 paciente); nenhuma com laudos 0, 5 ou 6 e 45,8% não realizaram o exame (11 pacientes). A paciente do grupo controle com laudo BI-RADS 4, realizou biópsia de mama guiada por mamografia cujo laudo foi de fibroadenoma com calcificações em seu interior; no grupo da fila para transplante hepático, a paciente com laudo BI-RADS 4 (microcalcificações irregulares agrupadas em quadrante superior lateral de mama direita) também realizou biópsia por mamotomia com resultado de fibroadenoma, ficando temporariamente suspensa da fila para transplante até completar a investigação. Na paciente desse grupo com laudo BI-RADS 5, detectou-se ao exame físico, nódulo sólido, papável, de mais ou menos 3 cm em mama direita. Em seguida, realizou mamografia (BI-RADS 5 – nódulo irregular, espiculado de alta densidade e US de mamas – nódulo sólido microlobulado). Já no momento da detecção do nódulo ao exame ginecológico, a paciente foi retirada da fila para transplante enquanto se concluía a investigação da mama. A biópsia do nódulo, realizada por core biopsy, foi sugestiva de carcinoma, sendo submetida à quadrantectomia, seguida de esvaziamento axilar à direita e de pesquisa de linfonodo sentinela. Após este tratamento e parecer favorável da oncologia clínica, a paciente foi reativada na fila para transplante hepático, encontrando-se hoje, transplantada. No grupo de mulheres transplantadas, a paciente com laudo de mamografia BI-RADS 4, teve laudo de biópsia de tecido com fibroesclerose e ausência de malignidade, encontrando-se em acompanhamento radiológico da mama (Tabela 10). 54 Tabela 10 - Resultados de mamografias de mulheres saudáveis (controles), mulheres com insuficiência hepática (em fila para transplante hepático) e mulheres transplantadas. Fortaleza-CE, 2013 Mulheres Mulheres com Mulheres BI-RADS saudáveis insuficiência transplantadas (Controle) hepática (em fila N (%) N (%) para transplante) N (%) 0 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 7 (25,9) 2 (11,8) 5 (20,9) 2 8 (29,6) 4 (23,5) 5 (20,9) 3 3 (11,1) 1 (5,9) 2 (8,3) 4 1 (3,7) 1 (5,9) 1 (4,1) 5 0 (0,0) 1 (5,9) 0 (0,0) 6 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) NÃO REALIZOU 8 (29,7) 8 (47) 11 (45,8) TOTAL 27 (100) 17 (100) 24 (100) Valor de p analisado através do teste Qui-quadrado. p=0,975. Na avaliação ultrassonográfica do útero e dos ovários, a média do volume uterino foi de 84,9 ± 10,7cm3 no grupo controle, 72,3 ± 14,8cm3 no grupo em fila para transplante hepático e 96,8 ± 13,2cm3 nas transplantadas (p=0,205). A média do eco endometrial nas mulheres saudáveis foi 7,5 ± 1,0mm; 5,3 ± 0,8mm nas mulheres com insuficiência hepática e 6,7 ± 0,8mm nas mulheres transplantadas (p=0,310). Quanto ao volume do ovário direito, a média no grupo controle, foi de 6,1 ± 1,0cm3; no grupo da fila para transplante 9,0 ± 2,4cm3 e no grupo de transplantadas, 10,7 ± 2,9cm3 (p=0,496). Para o volume do ovário esquerdo, encontrou-se 5,2 ± 0,6cm3 no grupo controle, 5,5 ± 1,2cm3 no grupo da fila para transplante e 7,9 ± 1,2cm3 nas transplantadas (p=0,391) (Tabela 11). 55 Tabela 11 - Avaliação pélvica por meio de ultrassonografia de mulheres saudáveis (controles), mulheres com insuficiência hepática (em fila para transplante hepático) e mulheres transplantadas. Fortaleza-CE, 2013 Mulheres Mulheres com Mulheres saudáveis insuficiência transplantadas Valor (Controle) hepática (em Média ± E.P.M. de p* # Média ± E.P.M . fila para transplante) Média ± E.P.M. Volume Uterino 84,9 ± 10,7 72,3 ± 14,8 96,8 ± 13,2 0,205 3 (cm ) Eco Endometrial 7,5 ± 1,0 5,3 ± 0,8 6,7 ± 0,8 0,310 (mm) Ovário Direito 6,1 ± 1,0 9,0 ± 2,4 10,7 ± 2,9 0,496 (cm3) Ovário Esquerdo 5,2 ± 0,6 5,5 ± 1,2 7,9 ± 1,2 0,391 3 (cm ) # E.P.M. = Erro Padrão da Média *Valores de p avaliados através da análise de variância dos grupos ou teste de Kruskal-Wallis/Teste de Dunn. Não houve diferença significante entre os grupos analisados. Nos laudos de citologia oncótica, foram encontrados os seguintes resultados na microbiologia: no grupo controle, em 66,7% dos resultados identificaram-se lactobacilos (18 pacientes); 3,7% cândida (1 paciente); 7,4% Gardnerella vaginalis (2 pacientes); 3,7% Trichomonas vaginalis (1 paciente); e 18,5% não havia descrição de achados microbiológicos (5 pacientes). No grupo em fila para transplante hepático, identificaram-se lactobacilos em 64,7% dos laudos (11 pacientes); cocos em 17,6% (3 pacientes); Gardnerella vaginalis em 5,9% (1 paciente) e Gardnerella e Mobiluncus em 11,8% (2 pacientes). Entre as mulheres transplantadas, 66,6% dos laudos identificaram lactobacilos (16 pacientes); 16,7% cocos (4 pacientes); 4,2% Gardnerella vaginalis (1 paciente); 4,2% Gardnerella e Mobiluncus (1 paciente) e em 8,3% nenhum achado microbiológico (2 pacientes). Não houve diferença significante entre os grupos (p=0,731) (Tabela 12). 56 Tabela 12 - Resultados da microbiologia descritos nos laudos da citologia oncótica do colo uterino de mulheres saudáveis (controles), mulheres com insuficiência hepática (em fila para transplante hepático) e mulheres transplantadas. FortalezaCE, 2013 Mulheres Mulheres Mulheres Microbiologia saudáveis insuficiência transplantadas (Controle) hepática (em fila N (%) N (%) para transplante) N (%) Lactobacilos 18 (66,7) 11 (64,7) 16 (66,6) Candida 1 (3,7) 0 (0,0) 0 (0,0) Cocos 0 (0,0) 3 (17,6) 4 (16,7) Trichomonas vaginalis 1 (3,7) 0 (0,0) 0 (0,0) Gardnerella vaginalis 2 (7,4) 1 (5,9) 1 (4,2) Gardnerella/Mobiluncus 0 (0,0) 2 (11,8) 1 (4,2) Sem achados microbiológicos 5 (18,5) 0 (0,0) 2 (8,3) TOTAL 27 (100) 17 (100) 24 (100) Os grupos analisados não apresentaram diferença significante. Teste do Qui-quadrado, p=0,731. Quanto à conclusão dos exames de Papanicolaou, detectou-se exame negativo para neoplasia em 100% das mulheres do grupo controle (27 mulheres) e do grupo da fila de espera para transplante hepático (17 pacientes). No grupo das mulheres transplantadas, 87,5% tiveram resultado negativo para neoplasia (21 pacientes); 4,2% atipias escamosas de significado indeterminado (1 paciente); 4,2% NIC I/LIE (Neoplasia Intra-Epitelial Cervical/Lesão Intra-Epitelial Escamosa) de baixo grau (1 paciente) e 4,2% não realizou o exame, pois nunca havia tido vida sexual (1 paciente). Não houve diferença significante entre os grupos (p= 0,396) (Tabela 13). Tabela 13 – Resultados de citologia oncótica do colo uterino de mulheres saudáveis (controles), mulheres com insuficiência hepática (em fila para transplante hepático) e mulheres transplantadas. Fortaleza-CE, 2013 Resultado da Citologia Mulheres Mulheres Mulheres saudáveis insuficiência transplantadas (Controle) hepática (em fila N (%) N (%) para transplante) N (%) Negativo para neoplasia 27 (100) 17 (100) 21 (87,5) Atipias escamosas de 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (4,2) significado indeterminado * NIC I/LIE baixo grau 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (4,2) Não realizou o exame 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (4,2) TOTAL 27 (100) 17 (100) 24 (100) * NIC/LIE: Neoplasia Intra-Epitelial Cervical/ Lesão Intra-Epitelial Escamosa. Teste do Quiquadrado, p=0,396. 57 Entre as mulheres transplantadas, uma apresentou, no resultado da citologia oncótica (Papanicolaou), Lesão intraepitelial escamosa (LIE) de baixo grau. Realizou colposcopia que foi negativa, continuando assim o seguimento de rotina da coleta de citologia (semestral). A paciente com NIC I/LIE de baixo grau não havia concluído a investigação até o término deste estudo. Outra paciente apresentou resultado de adenocarcinoma de endométrio após ter sido submetida à histerectomia por sangramento uterino anormal e hiperplasia complexa com atipias. Sua citologia oncótica havia sido negativa para neoplasia. Essa paciente foi também submetida a seções de radioterapia com 4500cGy e já concluiu o tratamento. Com relação ao estudo da mama, durante a avaliação e o acompanhamento dessas pacientes, identificaram-se algumas lesões pré-malignas e malignas. No grupo controle, uma paciente apresentou lesão em mamografia BI-RADS 4, foi submetida à biópsia com laudo definitivo de fibroadenoma intracanalicular quiescente, parcialmente calcificado. No grupo da fila para transplante hepático, duas pacientes apresentaram lesões mamárias suspeitas de neoplasia maligna, sendo retiradas da fila até a conclusão da investigação; uma paciente realizou mamotomia após laudo de mamografia BI-RADS 4, cujo laudo definitivo foi fibroadenoma. Outra paciente teve laudo de carcinoma ductal infiltrativo da mama, após suspeita em exame físico, mamografia e ultrassom. Essa paciente realizou quadrantectomia com pesquisa de linfonodo sentinela, seguido de esvaziamento axilar. Ambas foram reintroduzidas na fila após conclusão da investigação e de tratamentos específicos, encontrando-se hoje transplantadas. Nenhuma lesão pré-maligna ou maligna foi encontrada em 96,3% das pacientes do controle, 88,3% das pacientes em fila para transplante hepático e 87,4% das pacientes transplantadas, não havendo diferença significante entre os grupos (p=0,52) (Tabela 14). 58 Tabela 14 – Lesões pré-malignas e lesões malignas encontradas nas mulheres saudáveis (controles), nas mulheres com insuficiência hepática (em fila para transplante hepático) e nas mulheres transplantadas. Fortaleza-CE, 2013 Lesões malignas e préMulheres Mulheres Mulheres malignas saudáveis insuficiência transplantadas (Controle) hepática (em N (%) N (%) fila para transplante) N (%) Atipias em células 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (4,2) escamosas/LIE baixo grau *NIC I/LIE baixo grau 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (4,2) Fibroadenoma 1 (3,7) 1 (5,8) 0 (0,0) Carcinoma mamário 0 (0,0) 1 (5,8) 0 (0,0) Adenocarcinoma de 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (4,2) endométrio Nenhuma lesão pré-maligna 26 (96,3) 15 (88,3) 21 (87,4) ou maligna TOTAL 27 (100) 17 (100) 24 (100) *NIC/: Neoplasia Intra-Epitelial Cervical/ Lesão Intra-Epitelial Escamosa. Os grupos analisados não apresentaram diferença significante. Teste do Qui-quadrado, p=0,52. Outra paciente de 63 anos, em fila de espera para transplante hepático por cirrose pelo vírus C/hepatocarcinoma, apresentou forte suspeita de câncer de ovário, com CA-125 (marcador tumoral) elevado (393,5u/mL), ultrassonografia transvaginal com Doppler evidenciando ovário direito com textura heterogênea, sólida, com aumento da vascularização em seu interior e baixa resistência (IR = 0,5). A paciente faleceu ainda em fila de espera, não sendo possível concluir a investigação. 59 5 DISCUSSÃO O transplante de fígado é uma alternativa terapêutica às pacientes com insuficiência hepática relativamente nova no Ceará, existindo há pouco mais de 10 anos, apesar do primeiro transplante de sucesso no mundo ter ocorrido em 1967 (MESQUITA, 2009). Em virtude da gravidade do quadro, como também da não existência de alternativas terapêuticas para a manutenção da vida como ocorre com os doentes renais, não existe um protocolo obrigatório de exame ginecológico para estas pacientes, antes da inclusão na fila de espera para o transplante hepático. Além disso, pelos poucos estudos com pacientes transplantados de fígado do gênero feminino, principalmente com relação à saúde sexual e reprodutiva, e ao rastreamento de lesões ginecológicas pré-malignas e malignas, os próprios ginecologistas não se sentem seguros quanto a esse acompanhamento. No período dos quase dois anos deste estudo, ocorreram no HUWC, 230 transplantes hepáticos, sendo quase 30% destes em mulheres (62 pacientes, o que correspondeu a 27% de todos os transplantes), número semelhante ao de outros estudos (JABIRY-ZIENJEWICZ et al., 2006). Neste mesmo período, 57 pacientes foram a óbito ainda na fila de espera para o transplante, que dura em média 2 anos e meio (35,1% das mulheres e 64,9% dos homens); entre os transplantados, 29% das mulheres faleceram, enquanto que, entre os homens, apenas 16% vieram a falecer após o transplante. Apesar da diferença não significante na mortalidade entre homens e mulheres, possivelmente pelo pequeno número de pacientes desse estudo, observa-se uma mortalidade maior em mulheres, mesmo com média de idades semelhantes nos dois gêneros (50 anos para os homens e 46 anos para as mulheres), o que se assemelha a relatos de outros autores, que ainda não conseguem explicar os motivos dessa diferença (BALEKIAN; GOULD, 2012). A frequência de doenças que causaram a insuficiência hepática nesses pacientes não foi muito diferente entre os sexos. Entre as mulheres, vieram em primeiro lugar as hepatites virais, a cirrose criptogênica e a hepatite autoimune, todas contribuindo com 17,8% dos diagnósticos que levaram à insuficiência hepática. Entre os homens, a principal doença que causou a insuficiência hepática foi a cirrose alcoólica (23,8%), seguido das hepatites virais (19,6%) e cirrose alcoólica associada à hepatite pelo vírus C (8,9%). Quase 20% de todas essas pacientes transplantadas 60 eram portadoras de uma doença sexualmente transmissível (hepatite B ou C), indutoras de câncer hepático, e também poderiam estar infectadas por outras DSTs, como o HPV, responsável por cerca de 95 a 100% dos cânceres de colo de útero (BIAN et al., 2013). A idade da candidata ao transplante hepático, normalmente, não é especificada na lista de critérios para o mesmo, apesar de estudos mostrarem que as taxas de sobrevivência em um ano e cinco anos após o transplante são menores em pacientes com mais de 60 anos de idade e, particularmente, acima dos 65 anos, quando comparadas a pacientes mais jovens (AHMED; KEEFFE, 2007; KESWANI; AHMED; KEEFFE, 2004). Embora no período do presente estudo, 33,9% das mulheres transplantadas no HUWC tivessem mais de 60 anos, foram avaliadas apenas três pacientes com mais de 60 anos no grupo em fila de espera para transplante hepático e duas no grupo de transplantadas. Acompanhar mulheres em idades mais avançadas é importante uma vez que vem se observando uma maior prevalência de doença hepática crônica na população mais velha, frequentemente, com manifestações subclínicas e inespecíficas (FRITH; NEWTON, 2010). A média de idade das pacientes acompanhadas na fila de espera para transplante hepático e nas mulheres transplantadas não apresentou diferença estatisticamente significante, sendo pareadas por idade e paridade a mulheres saudáveis para que se pudessem comparar os resultados. Quanto à história gineco-obstétrica (idade da menarca, sexarca, menopausa, número de gestações, partos e abortamentos), diferença significante foi encontrada apenas entre a média de idade da menarca do grupo pré-transplante em relação ao grupo controle. Quanto à idade da menopausa, não houve diferença significante entre os três grupos, que pode ser explicado pelo pequeno número de pacientes acompanhadas. Apesar disso, observou-se que as mulheres em insuficiência hepática e as transplantadas relataram uma idade da menopausa bem avançada e incomum entre as brasileiras, cuja média de idade da menopausa é em torno de 48 anos (BUTTROS et al., 2011). Isso pode ser explicado pelo fato dessas mulheres apresentarem, na verdade, um sangramento irregular devido ao hiperestrogenismo. Não houve diferença significante em relação ao estado civil das mulheres do grupo controle e as em insuficiência hepática e transplantadas. Essa observação foi importante para a avaliação da saúde sexual, uma vez que houve diferença 61 significante entre as mulheres saudáveis e as mulheres em insuficiência hepática, apesar da semelhança nos estados civis. Também essas mulheres dos grupos de estudo tiveram sexarca semelhante às mulheres saudáveis, reforçando a afirmação de que a sexualidade envolve outros fatores, além do intercurso sexual em si (TORRES et al., 2013; KAPLAN; SADOCK, 2007). Doença hepática crônica avançada, falência hepática aguda, malignidade hepática não ressecável e doença metabólica hepática hereditária são as quatro principais indicações de transplante em adultos (AHMED; KEEFFE, 2007). No estudo de Mesquita (2009) também com pacientes do Ambulatório Cirúrgico de Transplante de Fígado do HUWC, as principais indicações de transplante foram a hepatopatia crônica pelo vírus C, seguida por cirrose alcoólica. Esses resultados se assemelham aos do presente estudo, no qual as hepatites virais foram as principais indicações de transplante em mulheres, enquanto que, entre os homens, foi a cirrose alcoólica, sendo as hepatites virais a segunda indicação mais frequente de transplante nesse grupo. Ressalta-se então, a importância do papel do ginecologista na prevenção das DSTs, uma vez que se essas mulheres estão infectadas pelos vírus das hepatites, podem estar contaminadas pelo HIV, que já é pesquisado antes da inclusão na fila, mas também pelo HPV, vírus sexualmente transmissível, responsável pela maioria dos cânceres do colo do útero (BIAN et al., 2013).. O escore MELD ou Modelo para Doença Hepática Terminal, do inglês Model for End-Stage Liver Disease, é um sistema de pontuação para avaliar a gravidade da doença hepática crônica. Este sistema utiliza os valores de bilirrubina sérica, creatinina sérica e índice internacional normalizado (INR) do paciente, para predizer a sobrevida, como também para priorizar a alocação dos pacientes para transplantes hepáticos. Na interpretação da escala MELD em pacientes hospitalizados, a mortalidade em três meses é MELD de 40 ou mais, 100% de mortalidade; de 30 a 39 (83% de mortalidade); de 20 a 29 (76% de mortalidade); de 10 a 19 (27% de mortalidade) e menor do que 10 (4% de mortalidade) (BALEKIAN; GOULD, 2012; CHAWLA, et al., 2011). No presente estudo, a maioria das pacientes em fila para o transplante hepático (64,7%) apresentavam MELD de 10 a 19 enquanto que, no grupo das transplantadas, a maioria (54,1%) se encontrava com MELD de 20 a 29 no momento de seus transplantes. De acordo com Ahmad; Keeffe (2007) e Mesquita (2009), centros como o do HUWC (> 50 transplantes ao ano), realizam transplantes em pacientes com MELD intermediário, como observado 62 nesse estudo, não os realizando em pacientes que não se beneficiariam do transplante e nem naqueles tão graves que teriam alta mortalidade pós-transplante. Isso explica também, o menor escore MELD encontrado nas pacientes que ainda se encontravam em fila de espera para transplante hepático em comparação às pacientes já transplantadas. Sendo os estrogênios metabolizados no fígado e tendo importantes papéis no organismo humano, como a função menstrual e a saúde reprodutiva, na indução dos cânceres de mama e endométrio, procurou-se estudar pacientes em insuficiência hepática, além daquelas já transplantadas, acreditando-se que essas mulheres estivessem sob maior exposição estrogênica. Jabiry-Zieniewicz et al. (2009) e Jabiry-Zieniewicz et al. (2006) estudaram os ciclos menstruais de pacientes com insuficiência hepática em fila de espera para o transplante na perimenopausa (46 a 55 anos) e em idade fértil (17 a 45 anos), encontrando a amenorreia secundária como a principal alteração menstrual dessas pacientes (46 e 71% respectivamente). Neste estudo, a amenorreia secundária foi observada em 23,5% das pacientes em fila de espera para o transplante e em nenhuma dos outros dois grupos estudados (transplantadas e controle). Ciclos menstruais regulares foram relatados por 63% das mulheres do grupo controle e 45,8% do grupo de transplantadas, mostrando a regularização dos ciclos menstruais com a estabilização do enxerto hepático. O presente estudo analisou os ciclos menstruais de 23 mulheres antes e após o transplante, observando que 66,6% das em amenorreia recuperaram sua função menstrual em até seis meses após o transplante, cerca de 16% que tinham amenorreia primária, apresentaram a menarca oito meses após o transplante e também 16,6% entraram em menopausa aos 44 anos. No estudo de JabiryZieniewicz et al. (2009), com número semelhante de pacientes, 35% apresentaram ciclos menstruais regulares em até três meses após o transplante e 70% já os apresentavam dentro de um ano após o procedimento cirúrgico. Embora nas últimas décadas o número anual de novos transplantes hepáticos pediátricos permaneça estável, esses pacientes sofrem com as transições da adolescência para a idade adulta, em especial as adolescentes mulheres que podem apresentar amenorreia, oligomenorreia ou metrorragia, associada tanto à duração e gravidade da doença hepática, como pela disfunção hipófise-hipotálamo que ocorre nessa faixa etária (BURRA, 2012). No presente estudo, apenas uma adolescente 63 pode ser acompanhada, talvez porque esta tinha uma queixa ginecológica (amenorreia primária) ou mesmo pela incompreensão da importância do acompanhamento desse grupo de pacientes. Sangramento uterino disfuncional pode ser causado tanto pela doença hepática como também, a doença crônica e progressiva do fígado pode estar associada com disfunção da coagulação. Além disso, alterações nos níveis hormonais podem resultar em menorragia e em metrorragia (LACOUR; LONG; PERLMAN, 2010). Das pacientes acompanhadas neste estudo, 17,4% tinham menometrorragia antes e após o transplante, sendo encontrado adenocarcinoma de endométrio em 4,7% só depois de já realizado o transplante. Isso condiz com a afirmação de Jabiry-Zieniewicz et al. (2009) de que o aumento da estimulação estrogênica pode contribuir para maiores taxas de anormalidades endometriais, reforçando a necessidade de cuidados ginecológicos e o tratamento precoce de doenças importantes. Após investigação diagnóstica de outras duas pacientes com menometrorragia, apresentando resultado de biópsia de endométrio compatível com a fase proliferativa e excluindo-se outras causas ginecológicas e não ginecológicas de sangramento uterino anormal, concluiu-se tratar-se de sangramento uterino disfuncional, prescrevendo-se COC de baixa dosagem para uma delas e inserindose DIU de levonorgestrel na segunda paciente, já que ambas apresentavam estabilização do enxerto. A vida sexual de pacientes transplantadas não deve ser esquecida pelos pesquisadores e médicos clínicos já que, se essas mulheres tem uma oportunidade de prolongar a existência, deve-se proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida. Ho et al. (2006) observaram que 24% dos adultos transplantados de fígado sofriam de problemas sexuais, com metade deles apresentando melhora após o transplante. Entretanto, 32% dos pacientes desse mesmo estudo que relataram não ter problemas sexuais antes do transplante, perceberam piora de suas funções sexuais após o transplante. Outro estudo com pacientes femininas em insuficiência hepática encontrou que 50% das mulheres não estavam sexualmente ativas no momento dos seus transplantes e, aproximadamente, 42% não tinham interesse pelo sexo (SORREL; BROWN, 2006). O diagnóstico dos problemas da saúde sexual inclui além da história da queixa sexual, uma história médica pertinente. O uso de medicações também deve 64 ser investigado, devido ao seu impacto na função sexual, incluindo o uso de antidepressivos e terapias endócrinas (FALK; DIZON, 2013). É importante ainda, avaliar os aspectos de disfunção sexual que são incômodos para a paciente, incluindo a possibilidade concomitante de sintomas de ansiedade ou de depressão, que podem ser comuns em pacientes com qualquer doença crônica (AERTS et al., 2012). No presente estudo, aplicou-se o Índice de Função Sexual Feminino (IFSF), um questionário com 19 itens de autoavaliação das últimas quatro semanas de relação sexual que compreende desejo sexual, excitação, lubrificação, orgasmo, satisfação e dor, questionário considerado padrão-ouro para a avaliação da função sexual feminina (SAND et al., 2009). Detectou-se que mais de 50% das pacientes em insuficiência hepática estavam sem atividade sexual nas últimas quatro semanas as quais a pesquisa se relacionava. Isso se devia tanto por não manifestarem o interesse pelo sexo, pois muitas se diziam preocupadas apenas em buscar a cura, como por estarem distantes dos parceiros, já que a maioria eram procedentes de outros estados que passaram a vir morar em Fortaleza quando se aproximava a possibilidade do transplante. Isso explica a diferença significante encontrada entre o grupo controle (mulheres saudáveis) e o grupo em fila de espera para transplante hepático (pacientes com insuficiência hepática), na maioria dos itens relacionados ao intercurso sexual. Como a sexualidade inclui a percepção de ser homem ou mulher, além de todos os pensamentos, sentimentos e comportamentos ligados à gratificação sexual e à reprodução, incluindo a atração de uma pessoa por outra (KAPLAN; SADOCK, 2007), nos itens do questionário que tratam do desejo sexual, não houve diferença significante entre os controles e os dois grupos de pacientes estudados. Quando comparado o grupo de transplantadas com o grupo controle, apenas no item em que se questionava o grau de satisfação com o relacionamento sexual com o parceiro houve diferença significante com o grupo controle mostrando mais satisfação. A saúde vaginal de todas as mulheres estudadas não mostrou diferença significante entre os grupos. Esses resultados confirmam que a sexualidade não envolve apenas o intercurso sexual em si, mas uma gama de sentimentos, de relações e de bem estar com o próprio corpo. A análise da microbiologia da vagina, não encontrou diferença significante entre os grupos deste estudo e nem quando comparados às mulheres saudáveis, 65 com a maioria da microbiota vaginal sendo constituída de lactobacilos. Infecções genitais (vaginose bacteriana, vaginite) acometem mais de um bilhão de mulheres a cada ano, estando associadas a uma grande porcentagem de casos de vulvite, cervicite e infecções pélvicas (WHITE et al., 2011). Apesar de as pacientes deste estudo se encontrarem mais suscetíveis a infecções devido à imunossupressão (tanto pela doença de base, como pelas drogas imunossupressoras), não foi detectado maior número de infecções genitais nessas pacientes com relação às mulheres saudáveis, provavelmente devido à estrogenização normal da vagina, uma vez que, para Smith et al. (1993), na vagina também existem receptores de estrogênio. O rastreamento do câncer cervical é baseado na identificação precoce de lesões pré-cancerosas ou na presença de fatores de risco. A coleta citológica cérvico-vaginal, corada pelo Papanicolaou, é o exame inicial de rastreamento por ser de fácil execução, de baixo custo, com alta sensibilidade e especificidade. Este teste citológico é recomendado anualmente para todas as mulheres. Em casos de exame positivo, a colposcopia é a próxima etapa diagnóstica. A biópsia só é realizada quando existe uma suspeita de infecção pelo HPV ou a citologia mostrar outras alterações (PATERNOSTER et al., 2008). No estudo de Paternoster et al. (2008), 26 transplantadas de fígado, 119 de rim, 4 de pâncreas e 2 de rim-pâncreas, foram submetidas ao Papanicolaou e à pesquisa da cepa do HPV, 6 meses antes e 6 meses após o transplante, com exames negativos em todas as pacientes antes de seus transplantes. Após o transplante, 10,5% apresentaram Papanicolaou negativo, mas com incidência de HPV de 15,2%, semelhante à incidência da literatura. A incidência de lesões intraepiteliais genitais de baixo grau foi maior (7,2%) no estudo desses autores do que na população saudável ou em outros estudos semelhantes (4,5% a 8,5%). No presente estudo, todas as pacientes do grupo da fila de espera para transplante hepático e as mulheres saudáveis, apresentaram Papanicolaou negativo para neoplasia, com 8,4% das transplantadas apresentando lesões de baixo grau (atipias escamosas de significado indeterminado/LIE baixo grau), semelhante ao encontrado no estudo de Paternoster et al. (2008). Não houve significância estatística entre os três grupos estudados e, neste estudo, não foi realizada a pesquisa da cepa do HPV devido ao alto custo do exame. 66 Ensaios clínicos randomizados sobre o rastreamento mamográfico do câncer de mama, mostram redução da mortalidade em torno de 25% (BIESHEUVEL et al., 2011). A atual Agência Internacional para Pesquisa sobre o Câncer (IARC – International Agency for Research on Cancer, 2002) recomenda mamografia anual de rastreamento para mulheres de 50 a 69 anos. O Colégio Brasileiro de Radiologia e Diagnóstico por Imagem (CBR), a Sociedade Brasileira de Mastologia (SBM) e a Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (FEBRASGO), por meio da Comissão Nacional de Mamografia, recomendam a periodicidade anual da mamografia para mulheres de 40 a 69 anos (URBAN et al., 2012). Já o Ministério da Saúde (MS) recomenda a mamografia a cada dois anos para mulheres de 50 a 69 anos, associada ao exame clínico anual das mamas (BRASIL, 2013). Para Greif (2010), mulheres que participam de rastreamento mamográfico regular a partir dos 40 anos e o continuam até quando tiverem saúde, apresentam uma redução de 19% na mortalidade por câncer de mama, quando comparadas àquelas que não o fazem. Já a ultrassonografia mamária, segundo Corsetti et al. (2008) seria capaz de detectar câncer em 0,4% das mulheres com mamas densas e mamografia negativa. Os cânceres detectados pela ultrassonografia adicional, no estudo desses autores, foram menores que aqueles identificados pela mamografia e menos frequentemente associados a metástases linfonodais. Os resultados desses autores sugerem um máximo de detecção relativa em mulheres com menos de 50 anos, no qual somente a ultrassonografia detectou metade dos cânceres. Neste estudo, analisaram-se os resultados de ultrassonografias mamárias e mamografias das pacientes que eram acompanhadas no Ambulatório de Transplante de Fígado do HUWC e comparou-os aos resultados de mulheres saudáveis (grupo controle). A maioria das pacientes, em insuficiência hepática (23,6%) e transplantadas (16,7%) como também as mulheres saudáveis (51,4%) apresentaram laudos ultrassonográficos de mama considerados benignos (BI-RADS 1 e BI-RADS 2). Até a conclusão do estudo, 70,8% das pacientes ainda não haviam retornado com os resultados da ultrassonografia e cerca de 45% com o da mamografia. A ultrassonografia mamária diagnosticou lesão suspeita apenas em 5,9% das pacientes em insuficiência hepática (BI-RADS 5). Já a mamografia mostrou BI-RADS 4 em 2,7% das mulheres saudáveis, 5,9% das em insuficiência hepática e 4,1% das transplantadas, e um BI-RADS 5 em 5,9% das mulheres em insuficiência hepática. Com a conclusão da investigação, por meio de exames 67 complementares invasivos, como mamotomia ou core biopsy, no grupo controle detectou-se lesão do tipo fibroadenoma (lesão benigna da mama), no grupo da fila de espera, um fibroadenoma e um carcinoma de mama e no grupo das transplantadas, fibroesclerose. É importante relatar que o câncer na paciente de 63 anos em fila para transplante hepático foi suspeitado já ao exame físico quando se palpou nódulo sólido, pétreo, fixo, de cerca de 3cm no quadrante superior externo da mama direita. Para Desreux; Bleret; Lifrange (2012), individualizar o rastreamento parece ser uma estratégia relevante para melhorar a efetividade da investigação na redução da mortalidade do câncer de mama, sem aumentar os custos e os danos para a grande maioria das mulheres e para a sociedade. Existe uma necessidade de se intensificar o rastreamento em uma minoria de mulheres de maior risco, aumentando-se a frequência de mamografias ou adicionando-se outros exames de imagem. Entende-se que as pacientes com insuficiência hepática que estão em fila de espera para o transplante hepático e as transplantadas, encontram-se em um perfil cujo rastreamento para o câncer de mama deve ser realizado de forma rotineira, seja por exame periódico das mamas, ou mesmo com exames de imagem, como ultrassonografia e mamografia, independentemente da idade. Transplantados de fígado tem maior risco de desenvolverem doenças malignas (2 a 3 vezes em média), do que a população em geral, com razões de incidência que variam de 1,0 para mama e próstata a 3 a 4 para o câncer de cólon e até 12 para o câncer de esôfago e orofaringe. Além da imunossupressão, outros fatores de risco identificados incluem idade do paciente, história de doença hepática alcoólica ou colangite esclerosante primária, tabagismo e infecções virais com potencial oncogênico (CHANDOK; WATT, 2012). Enquanto avanços recentes nos protocolos de uso de imunossupressores vem diminuindo a incidência de rejeição do enxerto, a imunossupressão por um longo período parece influenciar a vigilância imunológica contra células malignas e vírus oncogênicos (FISCHER, 2012). Estudos com pacientes pós-transplante hepático já mostram aumento na incidência de neoplasias malignas em mulheres; o estudo italiano de Baccarani et al. (2010), encontrou novos tumores ou novos sítios de neoplasias com significante elevação das taxas de incidências padronizadas (SIR – standardized incidence ratios) incluindo o Sarcoma de Kaposi (SIR = 144), linfoma não-Hodgkin (SIR = 13,8), esôfago (SIR = 23,4), câncer de cabeça e pescoço (SIR = 7) e cérvice 68 uterina (SIR = 30,7). No estudo de Park et al. (2012) com a população coreana, os autores encontraram que o risco relativo de malignidade após um TH foi 7,7 vezes maior em homens e 7,3 vezes maior nas mulheres do que na população coreana em geral, encontrando-se com mais frequência câncer de estômago (25,0%), câncer colorretal (20,5%), câncer de mama (9,1%) e câncer de tireóide (6,8%). Baccarani (2006) afirma que pacientes transplantadas encontram-se sob uma condição crônica de depressão imunológica que as predispõem a tumores linfoproliferativos, cutâneos e ginecológicos, em particular aqueles cervicais, vaginais, vulvares e perianais induzidos por vírus. Nesta pesquisa, 4,8% das pacientes tiveram alguma neoplasia ginecológica maligna (um adenocarcinoma de endométrio e um carcinoma ductal infiltrativo da mama). As pacientes já apresentavam sintomas antes do transplante. Na paciente com câncer de mama, portadora de cirrose biliar secundária (iatrogênica), o câncer foi suspeitado e tratado antes do transplante, com a paciente sendo retirada da fila de espera para transplante hepático até conclusão do tratamento. Kelly et al. (1998) relataram, como já citado, uma associação entre a presença de cirrose biliar primária e o surgimento de carcinoma de mama. Já a paciente com adenocarcinoma endometrióide, não pode concluir a investigação antes de realizado o transplante (apesar de já vir apresentando sangramento uterino anormal), só se descobrindo o câncer quando já transplantada. Essa paciente também já concluiu o tratamento e encontra-se hoje, em fila para o transplante renal, pois evoluiu com insuficiência renal após o transplante hepático. Essas mulheres não tinham fatores de risco (história familiar, obesidade, tabagismo) a não ser a insuficiência hepática crônica e, consequentemente, maior exposição ao estrogênio não metabolizado pelo fígado doente. Nenhum câncer foi encontrado nas mulheres do grupo controle. Apesar desses achados, não houve diferença sifnificante entre os grupos estudados. Apesar da ocorrência dessas neoplasias malignas, Watt et al. (2009) afirmam que a probabilidade de desenvolver lesões malignas após o transplante, aumenta depois de cinco anos de seguimento, concluindo que qualquer estudo com pacientes transplantados com menos de cinco anos irá subestimar a incidência de neoplasias malignas. Propõe-se, então, uma avaliação ginecológica de pacientes em fila de espera para transplante hepático com consulta ginecológica, coleta de exame para 69 Papanicolaou, realização periodicidade anuais. de ultrassonografia pélvica e mamografia com 70 6 CONCLUSÕES O número de mulheres transplantadas é menor em relação ao número de homens, sem diferença significante entre a média de idade e mortalidade proporcional entre homens e mulheres. As hepatites virais são as indicações mais frequentes de transplante em mulheres, enquanto que, nos homens, a cirrose alcoólica configura como a principal indicação. A amenorreia foi à alteração menstrual mais comum em mulheres em insuficiência hepática, enquanto que a maioria das mulheres saudáveis e também as já transplantadas apresentaram ciclos menstruais regulares. A maioria dessas mulheres amenorreicas em fila de espera recuperou a função menstrual em até seis meses após o transplante. Houve diferença significante entre as mulheres saudáveis e as pacientes com insuficiência hepática em relação à saúde sexual. Sem diferença em relação às mulheres saudáveis e as mulheres transplantadas. Não houve diferença quanto à saúde vaginal das pacientes em fila de espera para transplante hepático e nas transplantadas com relação às mulheres saudáveis. Em todas as mulheres (grupo da fila de espera, grupo de transplantadas e grupo controle) os lactobacilos foram os principais micro-organismos detectados na citologia oncótica. Não se observaram aumento de alterações mamográficas, ultrassonográficas de mama ou pélvicas e na colpocitologia oncótica (Papanicolaou) entre os grupos de estudo (grupo em fila de espera para transplante hepático e grupo de transplantadas) com relação ao grupo controle. Encontraram-se maiores incidências de neoplasias (mama e endométrio) nas pacientes do estudo que nas do grupo controle, embora sem significância estatística. 71 REFERÊNCIAS ADAMS, N.R.; BRIEGEL, J.R.; SANDERS, M.R.; BLACKBERRY, M.A.; MARTIN, G.B. Animal Reproduction Science, v. 47, p. 59-70, 1997. AERTS, L; ENZLIN, P.; VERGOTE, I.; VERHAEGHE, J.; POPPE, W.; AMANT, F. Sexual, psychological, and relational functioning in women after surgical treatment for vulvar malignancy: a literature review. The Journal of Sexual Medicine, v. 9, p. 361-71, 2012. AHMED, A.; KEEFFE, E.B. Current Indications and Contraindications for Liver Transplantation. Clinical Liver Disease, v. 11, p. 227-247, 2007. AMBROSONE, C.; FREUDENHEIM, J; GRAHAM, S; MARSHALL, J; VENA, J; BRASURE, J.; LAUGHLIN, R.; NEMOTO, T.; MICHALEK, A.M.; HARRINGTON, A. Cytochrome p450 1A1 and glutathione S-tansferase (M1) genetic polymorphisms and postmenopausal breast cancer risk. Cancer Research, v. 55, p. 3483-3485, 1995. 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Convidamos a Sra. ________________________________________, portadora de cédula de identidade ____________________, a participar do estudo acima intitulado, que pretende realizar avaliação ginecológica de mulheres com doenças terminais do fígado que serão e que já foram submetidas ao transplante. Essa avaliação será realizada através da aplicação de questionários sobre sua satisfação sexual, realização de exames de sangue para verificar a função do fígado, rins e os hormônios; coleta de exame de prevenção do câncer de colo do útero (citologia oncótica); colposcopia (exame que analisa com maiores detalhes o colo do útero através de uma espécie de microscópio), quando houver indicação; realização de exame de ultrassom transvaginal; mamografia nas que tiverem mais de 40 anos e Histeroscopia (exame que vê com uma câmera, introduzida na mesma posição ginecológica, sob anestesia local, todo o interior do útero), quando houver indicação. Aceitando a participação no estudo, a senhora autorizará o preenchimento de uma ficha com dados referentes à sua história médica-ginecológica e que seja realizado exame ginecológico com coleta de material para realização de exames (citologia oncótica) antes e após o transplante; exame de ultrassonografia transvaginal; e colposcopia, Histeroscopia e mamografia quando houverem indicações. Tais exames não conferem riscos a senhora, visto que são exames que já fazem parte de toda avaliação necessária à saúde ginecológica de qualquer mulher. Fica claro que a senhora pode a qualquer momento retirar seu CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO e deixar de participar desta pesquisa e ciente de que todas as informações prestadas tornam-se confidenciais e guardadas por força de sigilo profissional (art. 9◦ do Código de Ética) sem que isso resulte em qualquer penalidade ou perda dos seus direitos onde recebe atendimento médico. Qualquer dúvida ou perguntas relativas a esse estudo ou aos seus direitos no que diz respeito a sua participação pode contatar com o prof. Dr. Francisco das Chagas Medeiros (tel.: (85)33668524; e-mail: [email protected]) ou a Dra. Jordana Parente Paiva (tel.: (85)86962565; email: [email protected]), como também o Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Walter Cantídio (R.). Capitão Francisco Pedro, 1290 – Rodolfo Teófilo – Fortaleza-CE; fone (85) 33668589/33668613. E, por estarem de acordo, assinam o presente termo. Fortaleza-CE, ______de __________________de 20__. _________________________________ Assinatura do Pesquisador _____________________________ Assinatura da Participante 84 APÊNDICE B – FICHA CLÍNICA N° Nome: Idade: Prontuário (HUWC): G Prontuário (MEAC): P A Diagnóstico: Data do TX Menarca Menopausa D.U.M Deseja Gravidez □ Sim □ Não Ciclo Menstrual: Intervalo entre ciclos Duração Exames Laboratoriais: Prétransplante Hemoglobina Hematócrito Plaquetas Sódio Potássio Cloro Albumina Glicose Albumina TAP INR TGO (AST): TGP (ALT): Fosfatase Alcalina Gama-GT Bilirrubina 1 mês N˚ Absorventes 3 meses 6 meses 1 ano 85 Total Bilirrubina Direta Bilirrubina Indireta Ureia Creatinina LH Prolactina FSH Testosterona S-DHEA MELD Complicação Hepática CHILD □ Não Laudo Citopatológico: Adequabilidade do Material: Satisfatória Satisfatória mas limitada por ausência de dados clínicos (idade, DUM) Satisfatória mas limitada por presença de sangue Satisfatória mas limitada por purulento Satisfatória mas limitada por áreas espessas Satisfatória mas limitada por dessecamento Satisfatória mas limitada por ausência de células endocervicais Satisfatória mas limitada por outras causas □ Sim Qual______________ Insatisfatória - sem identificação da lâmina ou identificação errada Insatisfatória – identificação da lâmina não coincide com a do formulário Insatisfatória – material escasso ou hemorrágico Insatisfatória – dessecamento Insatisfatória – áreas espessas Insatisfatória – esfregaço purulento Insatisfatória – lâmina danificada ou ausente Insatisfatória por outras causas 86 Dentro dos limites da normalidade Alterações Benignas Reativas ou Reparativas Alterações em Células Epiteliais e em Células Escamosas Atipias de significado indeterminado Efeito citopático compatível com HPV NIC I (Displasia Leve) NIC II (Displasia Moderada) NIC III (Displasia Acentuada/Carcinoma in situ) Carcinoma Escamoso Invasivo Inflamação Metaplasia escamosa Reparação Atrofia com inflamação Radiação Outros _________ Microbiologia Em Células Glandulares Lactobacilos Atipias de significado indeterminado Adenocarcinoma in situ Cocos Bacilos Adenoma invasor Outras neoplasia malignas Sugestivo de Chlamydia sp Actinomyces sp Células endometriais presentes Candida sp Observações gerais Trichomonas vaginalis Vírus do grupo Herpes Gardnerella vaginalis Outros Data da Liberação do Resultado____/____/___ Fonte: Nomenclatura Brasileira para Laudos Citopatológicos Cervicais. MINISTÉRIO DA SAÚDE/ INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER, 2012. COLPOSCOPIA NOMENCLATURA DA SBPTGIC Paciente Menarca Fumo Est. Civil Idade Menopausa □ Sim Idade 1˚ coito □ Não G N˚ Parceiros D.U.M □ Sim HIV P □ Não A 87 Informações Clínicas □ Puerpério □ Pós-Aborto □ □ Histerectomia Cauterização □ □ Quimioterapia Radioterapia Colposcopia: Vulva: □ Normal □ Menopausa □ CAF □ Biópsia □ Vulvite □ □ Verruga Micropapilomatose Biópsia □ Não □ Realizada Radioterapia □ ACO □ DIU □ Sang □ Anormal □ Outros □ ______ □ R. □ Acetobranca Discromia □ Tumor □ Câncer Benigno Local_________ □Liquen Escleroso □ Outros Vagina: □Normal T. Schiller □ ZTA □ Colpite □Colpite Focal □Verruga □ Cisto □ Negativo □ Positivo Biópsia □Colpite □ TN Micropapilar □ Tumor □ Câncer Sólido □ Realizada □ Não Realizada Colo: □ Ausent e Endocérvice Epitélio □ Plano : : Vasos: Muco: Ectocérvice: □ Cristalin o □ Papilar □ Típicos □ Opaco □ Purulento □ Hemático □ Polipóide □ ZTN □ ZTA □ Friáveis □ Atípicos □ Endocervic al □ Erosão □ Não visibilizad a □ Miscelâne a □ Exuberante s JEC: □ Justa □ Orificial Ectocervica l ZTN: □ Colpite □ Dentro da □ Fora da □ Dentro 88 ZT ZT □ Epitélio Acetobranco □ Mosaico ZTA □ Pontilhado □ Leucoplasia □ Vasos Atípicos Biópsia: □ Não Realizada Conclusão: e Fora da ZT □ Tênue □ Espesso □ Fino □ Grosseiro □ Fino □ Grosseiro □ Tênue □ Espessa □ Imagens □ □ Associadas Suspeita Outras___ Invasão □ Realizada: □ às: □ □ Curetag Endocervical □ Normal □ Anormal □ Insatisfatória Fonte: TATTI; BORNSTEIN; PRENDIVILLE, 2013. Mamografia BI-RADS: □ 1 Negativo □ 4 Achado suspeito □ 5 Achado altamente suspeito □ 2 Achado tipicamente benigno □ 4a Suspeição baixa □ 6 Achado cuja malignidade já está comprovada □ 3 Achado provavelmente benigno □ 4b Suspeição intermediária □ 0 Exame incompleto □ 4c Suspeição alta Fonte: BRASIL. Ministério da Saúde. Controle dos Cânceres do Colo do Útero e da Mama. Cadernos de Atenção Básica, n° 13, 2013. Ultrassom Transvaginal Medidas Uterinas: Longitudinal Anteroposterior Transverso Volume Uterino ______cm³ Eco Endometrial _____mm ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ _____________________________________________________ 89 Vol. OD _________ cm³ Vol. OE _________cm³ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ______________________________________________________ Histeroscopia Fase do Ciclo Colo Uterino □ 1˚ Vagina □ Único □ Normal Pólipos: □ Anormal □ Não □ 2˚ □ Duplo □ Sim Distensibilidade: Tamanho: □ Anormal □ Outros Achados________ □ Não Cavidade Uterina Malformações: □ Não □ Normal □ Sim □ □ Parede Parede Anterio Posterio r r Outros: □ Macropapilares □ Neoplásico □ Não □ Sim Estenose: □ □ Anormal Normal Outros Achados: Superfície: Pólipo: □ Não Localização : □ Normal □ Indeterminada Canal Endocervical □ Criptas Micro□ Médio-papilares papilares □ Sim □ Funcional Sinéquias: □ Sim □ Não Outros Achados: Deformada: □ Menopausada □ Sim □ Aumentada □ Grande Endométrio □ Regular □ □ Único Múltiplo s □ □ Latera Lateral lE D Qual? __________ □ Reduzida □ □ Pequena Atrófica □ Irregular □ □ Neoplásico Funcional □ Fundical □ Séssi l □ Pediculad o 90 Mioma Submucoso: Polipóide: Localização: Extensão da cavidade envolvida: □ Não □ Sim □ Único □ Não □ Múltiplos □ Sim □ Séssil □ □ □ □ □ Parede Parede Lateral Lateral Fundical Anterior Posterior E D Vascularização □ Sim superficial: □ Pinol □ □ Séssil Pediculado □ Não Outros: Espessamento Endometrial: Vascularização: □ Não □ Sim □ Polipóide □ Focal □ Normal □ Típica □ Atípica Sinéquias □ Não □ Anormal □ Sim □ Mínima □ Severa □ Adenomiose Orifício Tubário Visualizado: Biópsia Endometrial: □ Não Resultado Biópsia: □ Difuso □ Atrófica □ Outros Achados: □D □ Sim □E □ Dirigida □ Não-dirigida 91 APÊNDICE C - AVALIAÇÃO DA SAÚDE VAGINAL A. Secreção vaginal: □ Sem atrofia: normal, presença de secreção vaginal clara nas paredes vaginais. □ Leve: superficial camada de secreção, dificuldade na inserção do especulo. □ Moderado: secreção escassa, pode ser necessário lubrificar o espéculo para inseri-lo sem dor. É□ Severa: ausência, presença de inflamação, ulceração, necessária lubrificação do especulo para prevenir dor. B. Integridade do epitélio vaginal: □ Sem atrofia: normal. □ Leve: superfície vaginal sangra com arranhão. □ Moderada: superfície vaginal sangra com pequeno contato. □ Severa: superfície vaginal tem petéquias antes do contato, sangra com pequeno contato. C. Espessura da superfície vaginal: □ Sem atrofia: rugosidade e elasticidade total. □ Leve: pouca rugosidade, com alguma rugosidade em toda a vagina. □ Moderada: lisa, alguma elasticidade em toda a vagina. □ Severa: lisa, sem elasticidade, estenose, aperto em um terço superior da vagina, perda do tônus vaginal. D. Coloração da vagina: □ Sem atrofia: rosa. □ Leve: rosa claro. □ Moderada: cor pálida. □ Severa: transparente, nenhuma cor ou inflamada. E. pH vaginal: □ Sem atrofia: < 5 □ Leve: 5 a 5,49 □ Moderada: 5,5 a 6,49 □ Severa: ≥ 6,5 Fonte: Manoniani et al.,2004 - modificado por Jordana et. al., 2011. 92 ANEXO A - ÍNDICE DE FUNÇÃO SEXUAL FEMININO (IFSF) IDENTIFICAÇÃO Nome: Profissão: Idade: Sexo: ANTECEDENTES GINECO-OBSTÉTRICOS Menarca: Ciclos menstruais: Gestações: Métodos contraceptivos: Sexarca: QUESTIONÁRIO 1. Nas últimas 4 semanas, quantas vezes você sentiu desejo ou interesse sexual? ☐ 5 = Quase sempre ou sempre ☐ 4 = Na maioria das vezes (mais de metade do tempo) ☐ 3 = Às vezes (cerca de metade do tempo) ☐ 2 = Poucas vezes (menos da metade do tempo) ☐ 1 = Quase nunca ou nunca 2. Nas últimas 4 semanas, como é que você classificaria seu nível (grau) de desejo ou interesse sexual? ☐ 5 = muito alta ☐ 4 = Alta ☐ 3 = moderado ☐ 2 = Baixa ☐ 1 = nenhum ou muito pouco 3. Nas últimas 4 semanas, quantas vezes você se sente sexualmente excitada ("ligada") durante a atividade ou relação sexual? ☐ 0 = Nenhuma atividade sexual ☐ 5 = Quase sempre ou sempre ☐ 4 = Na maioria das vezes (mais de metade do tempo) ☐ 3 = Às vezes (cerca de metade do tempo) ☐ 2 = Poucas vezes (menos da metade do tempo) ☐ 1 = Quase nunca ou nunca 4. Nas últimas 4 semanas, como você taxa seu nível de excitação sexual ("turn on") durante a atividade ou relação sexual? ☐ 0 = Nenhuma atividade sexual ☐ 5 = muito alta ☐ 4 = alto ☐ 3 = moderado ☐ 2 = baixo ☐ 1 = nenhum ou muito pouco 93 5. Nas últimas 4 semanas, como você ficou sexualmente excitada durante atividade ou relação sexual? ☐ 0 Nenhuma atividade sexual ☐ 5 confiança muito alta ☐ 4 alta confiança ☐ 3 moderada confiança ☐ 2 Baixa confiança ☐ 1 nenhuma ou muito baixa confiança 6. Nas últimas 4 semanas, quantas vezes você foi satisfeita com a sua excitação durante a atividade ou relação sexual? ☐ 0 = Nenhuma atividade sexual ☐ 5 = Quase sempre ou sempre ☐ 4 = Na maioria das vezes (mais de metade do tempo) ☐ 3 = Às vezes (cerca de metade do tempo) ☐ 2 = Poucas vezes (menos da metade do tempo) ☐ 1 = Quase nunca ou nunca 7. Nas últimas 4 semanas, quantas vezes você ficou lubrificada ("molhada") durante atividade ou relação sexual? ☐ 0 = Nenhuma atividade sexual ☐ 5 = Quase sempre ou sempre ☐ 4 = Na maioria das vezes (mais de metade do tempo) ☐ 3 = Às vezes (cerca de metade do tempo) ☐ 2 = Poucas vezes (menos da metade do tempo) ☐ 1 = Quase nunca ou nunca 8. Nas últimas 4 semanas, qual foi a dificuldade para se tornar lubrificada ("molhada") durante a atividade ou relação sexual? ☐ 0 = Nenhuma atividade sexual ☐ 1 = Extremamente difícil ou impossível ☐ 2 = Muito difícil ☐ 3 = Difícil ☐ 4 = um pouco difícil ☐ 5 = difícil ílima 9. Nas últimas 4 semanas, quantas vezes você manteve sua lubrificação ("molhamento") até a conclusão da atividade ou relação sexual? ☐ 0 = Nenhuma atividade sexual ☐ 5 = Quase sempre ou sempre ☐ 4 = Na maioria das vezes (mais de metade do tempo) ☐ 3 = Às vezes (cerca de metade do tempo) ☐ 2 = Poucas vezes (menos da metade do tempo) ☐ 1 = Quase nunca ou nunca 10. Nas últimas 4 semanas, qual a dificuldade para manter a sua lubrificação ("molhamento") até a conclusão atividade ou relação sexual? ☐ 0 = Nenhuma atividade sexual ☐ 1 = Extremamente difícil ou impossível ☐ 2 = Muito difícil ☐ 3 = Difícil 94 ☐ 4 = um pouco difícil ☐ 5 = difícil 11. Nas últimas 4 semanas, quando você teve estimulação ou relação sexual, com que frequência atingiu o orgasmo (clímax)? ☐ 0 = Nenhuma atividade sexual ☐ 5 = Quase sempre ou sempre ☐ 4 = Na maioria das vezes (mais de metade do tempo) ☐ 3 = Às vezes (cerca de metade do tempo) ☐ 2 = Poucas vezes (menos da metade do tempo) ☐ 1 = Quase nunca ou nunca 12. Nas últimas 4 semanas, quando você teve estimulação ou relação sexual, qual a dificuldade para você atingir o orgasmo (clímax)? ☐ 0 = Nenhuma atividade sexual ☐ 1 = Extremamente difícil ou impossível ☐ 2 = Muito difícil ☐ 3 = Difícil ☐ 4 = um pouco difícil ☐ 5 = difícil 13. Nas últimas 4 semanas, qual o grau de satisfação que você estava com sua capacidade de atingir orgasmo (clímax) durante a atividade ou relação sexual? ☐ 0 = Nenhuma atividade sexual ☐ 5 = Muito satisfeito ☐ 4 = moderadamente satisfeitos ☐ 3 = Igualmente satisfeita e insatisfeita ☐ 2 = moderadamente insatisfeita ☐ 1 = Muito insatisfeita 14. Nas últimas 4 semanas, qual o grau de satisfação que você teve com a proximidade emocional durante atividade sexual entre você e seu parceiro? ☐ 0 = Nenhuma atividade sexual ☐ 5 = Muito satisfeita ☐ 4 = moderadamente satisfeita ☐ 3 = Igualmente satisfeita e insatisfeita ☐ 2 = moderadamente insatisfeitos ☐ 1 = Muito insatisfeita 15. Nas últimas quatro semanas, qual o grau de satisfação que você teve com o relacionamento sexual com o seu parceiro? ☐ 5 = Muito satisfeita ☐ 4 = moderadamente satisfeita ☐ 3 = Igualmente satisfeita e insatisfeita ☐ 2 = moderadamente insatisfeita ☐ 1 = Muito insatisfeita 16. Nas últimas quatro semanas, qual o grau de satisfação que você teve com a sua vida sexual? ☐ 5 = Muito satisfeita ☐ 4 = moderadamente satisfeita 95 ☐ 3 = Igualmente satisfeita e insatisfeita ☐ 2 = moderadamente insatisfeita ☐ 1 = Muito insatisfeita 17. Nas últimas 4 semanas, quantas vezes você sentiu desconforto ou dor durante a penetração vaginal? ☐ 0 = Não tentei manter relações sexuais ☐ 1 = Quase sempre ou sempre ☐ 2 = Na maioria das vezes (mais de metade do tempo) ☐ 3 = Às vezes (cerca de metade do tempo) ☐ 4 = Poucas vezes (menos da metade do tempo) ☐ 5 = Quase nunca ou nunca 18. Nas últimas 4 semanas, quantas vezes você sentiu desconforto ou dor no transcurso da penetração vaginal? ☐ 0 = Não tentei manter relações sexuais ☐ 1 = Quase sempre ou sempre ☐ 2 = Na maioria das vezes (mais de metade do tempo) ☐ 3 = Às vezes (cerca de metade do tempo) ☐ 4 = Poucas vezes (menos da metade do tempo) ☐ 5 = Quase nunca ou nunca 19. Nas últimas 4 semanas, como é que você classificaria seu nível (grau) de desconforto ou dor durante ou no transcurso da penetração vaginal? ☐ 0 = Não tentei manter relações sexuais ☐ 1 = muito alto ☐ 2 = alto ☐ 3 = moderado ☐ 4 = baixo ☐ 5 = nenhum ou muito baixo Fonte: ROSEN, R.; BROWN, C.; HEIMAN, J.; LEIBLUM, S.; MESTON, C.; SHABSIGH, R.; FERGUSON, D.; D'AGOSTINO, JR. R. O índice de função sexual feminina: instrumento autoinformativo para a avaliação da função sexual feminina. J Sex Marital Ther. v. 26, p. 191-208, 2000. 96 ANEXO B – BANCO DE DADOS DO AMBULATÓRIO CIRÚRGICO DE TRANSPLANTE DO HOSPITAL WALTER CANTÍDIO DA UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ (HUWC/UFC) 200 NÚMERO DE TRANSPLANTES ANO 2002 A 2013 200 200 200 200 200 200 200 201 201 201 201 Tota 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 l 8 28 53 55 55 62 73 82 91 126 127 103 863 ÓBITOS DOS TRANSPLANTADOS ANO 2002 A 2013 200 200 200 200 200 200 200 200 201 201 201 201 Tota 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 l 2 12 17 20 22 19 26 26 35 27 30 15 252 TOTAL DE TRANSPLANTES E ÓBITOS EM MULHERES E HOMENS QUE OCORRERAM NO HOSPITAL WALTER CANTÍDIO DA UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ DE JANEIRO DA 2012 A SETEMBRO 2013 GÊNERO TRANPLANTADOS ÓBITOS N (%) HOMENS 168 27 (16%) MULHERES 62 18 (29%) Total 230 45 (19,5%) 97 200 ÓBITOS EM FILA DE ESPERA ANO 2002 A 2013 200 200 200 200 200 200 200 201 201 201 201 Tota 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 l 2 26 27 44 38 42 32 23 40 37 33 13 357 98 FREQUÊNCIA DAS DOENÇAS HEPÁTICAS EM MULHERES E HOMENS TRANSPLANTADOS DO AMBULATÓRIO CIRÚRGICO DE TRANSPLANTE DE FÍGADO DO COMPLEXO HOSPITALAR WALTER CANTÍDIO/MEAC MULHERES HOMENS TOTAL DIAGNÓSTICO N (%) N (%) N (%) Cirrose alcoólica 0 (0%) 40 (23,8%) 40 (17,3%) Hepatites virais Cirrose Alcoólica e Hepatite Vírus C Hepatite Vírus C e Hepatocarcinoma Cirrose Criptogênica Cirrose Alcoólica e Hepatocarcinoma Hepatite Vírus B e D e Hepatocarcinoma Hepatite Vírus B e Hepatocarcinoma Hepatite Autoimune 11 (17,8%) 33 (19,6%) 44 (19,1%) 0 (0%) 15 (8,9%) 15 (6,5%) 9 (14,5%) 14 (8,3%) 23 (10%) 11 (17,8%) 14 (8,3%) 25 (11%) 0 (0%) 7 (4,2%) 7 (3,1%) 0 (0%) 7 (4,2%) 7 (3,1%) 0 (0%) 5 (3%) 5 (2,2%) 11 (17,8%) 5 (3%) 16 (7%) Síndrome de Budd Chiari 1 (1,6%) 4 (2,3%) 5 (2,2%) Hepatocarcinoma 1 (1,6%) 3 (1,8%) 4 (1,7%) Doença de Wilson 3 (4,9%) 3 (1,8%) 6 (2,6%) Hemocromatose Colangite Esclerosante Primária Criptogênica e Hepatocarcinoma Cirrose Alcoólica + Hepatite Vírus C + Hepatocarcinoma 1 (1,6%) 2 (1,2%) 3 (1,3%) 1 (1,6%) 2 (1,2%) 3 (1,3%) 2 (3,2%) 2 (1,2%) 4 (1,7%) 0 (0%) 2 (1,2%) 2 (1%) Cirrose Biliar Primária Hepatite Fulminante Hemocromatose e Hepatocarcinoma Deficiência de alfa 1 antitripsina Cirrose Alcoólica + Hepatite Vírus B + Hepatocarcinoma Niemann Pick 0 (0%) 4 (6,4%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 1 (0,4%) 5 (2,2%) 0 (0%) 1 (0,6%) 1 (0,4%) 0 (0%) 1 (0,6%) 1 (0,4%) 0 (0%) 1 (0,6%) 1 (0,4%) 0 (0%) 1 (0,6%) 1 (0,4%) Doença de Caroli 0 (0%) 1 (0,6%) 1 (0,4%) Hipofiria 0 (0%) 1 (0,6%) 1 (0,4%) Situação Especial Hepatite Vírus B e C + Hepatocarcinoma Cirrose Biliar Secundária + Hepatite Vírus C Sindrome Compartimental Neoplásica Re-transplante 1 (1,6%) 1 (0,6%) 2 (1%) 1 (1,6%) 0 (0%) 1 (0,4%) 1 (1,6%) 0 (0%) 1 (0,4%) 1 (1,6%) 0 (0%) 1 (0,4%) 3 (4,8%) 1 (0,6%) 4 (1,7%) Total 62 (100%) 168 (100%) 230 (100%) 99 ANEXO C – CLASSIFICAÇÃO DE CHILD-TURCOTTE-PUGH Classificação de Child-Turcotte-Pugh Pontos 1 2 3 Bilirrubinas (mg/dL) <2 2-3 >3 Albumina (g/dL) >3,5 2,8-3,5 <2,8 INR <1,7 1,8-2,3 >2,3 Ascite Não Leve ou facilmente Moderada a controlada acentuada Grau 1-2 Grau 3-4 Encefalopatia Não CHILD A: 5-6; CHILD B: 7-9; CHILD C: 10-15 100 ANEXO D – FÓRMULA MATEMÁTICA DO ESCORE MELD MELD = 10 x [0,957 x Loge (creatinina mg/dl) + 0,378 x Loge(bilirrubina mg/dl) + 1,120 x Loge (INR) + 0,643] 101 ANEXO E – CLASSIFICAÇÃO BI-RADS Categoria de BI-RADS Interpretação 0 Exame incompleto 1 Exame negativo 2 Exame com achado tipicamente benigno 3 4 Exame com achado provavelmente benigno Exame com achado suspeito 5 Exame com achado altamente suspeito 6 Exame com achados cuja malignidade já está comprovada 102 ANEXO F