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The Oncology Quiz Game clinicaloptions.com/oncology The Oncology Quiz Game clinicaloptions.com/oncology Genomic Signature Links to T Cell Infiltrates in Tumors H&E CD3 T Cells CD8 T Cells Cured Relapsed Data Confirm, Mechanistically Extend Galon Findings Madhavan S, et al. Front Genetics. 2013;4:236. If the Immune System Is so Potent, Why Do People Get Cancer? Cancers look like “self” – Cancers are shaped by the host microenvironment Is there a way to effectively and safely break tolerance to “self”? Tumors actively defeat the host immune response Tumor-Derived Immune Suppression Systematic studies have identified multiple mechanisms cancers employ to defeat the immune response Goal: therapy strategies that “liberate” underlying anticancer immune responses Immune checkpoints not even in the picture in 2008! Weiner LM. N Engl J Med. 2008;358:2664-2665. The Oncology Quiz Game clinicaloptions.com/oncology Immune Checkpoints Regulate Strength and Type of Antitumor Immune Response AntigenPresenting Cells CTLs Tumor Cells Immune Checkpoints Regulate Strength and Type of Antitumor Immune Response AntigenPresenting Cells CD80/86 PDL1/2 B7RP1 B7H3/4 MHCI/II CD137L OX40L CD70 CD40 GAL9 Cytokines CTLs CD28/CTLA4 PD1 ICOS ? TCR CD137 OX40 CD27 CD40L TIM3 Cytokines Tumor Cells CD80/86 PDL1/2 B7RP1 B7H3/4 MHCI/II CD137L OX40L CD70 CD40 GAL9 Cytokines Blockade of PD-1 Binding to PD-L1 (B7H1) and PD-L2 (B7-DC) Revives T Cells Can you generate tumor-killing T cells? Can the T cells get to the tumor? Can the T cells see the tumor? Can the T cells be turned off? Can the T cells be turned off? Antigen priming T-cell trafficking Peptide-MHC expression Inhibitory cytokines PD-L1 expression on tumor cells Tumor cell IFN-γ–mediated upregulation of tumor PD-L1 IFN-γR PD-L1/PD-1–mediated inhibition of tumor cell killing IFN-γ Priming and activation of T cells Other NFκB P13K Dendritic cell CD8+ cytoxic T lymphocyte T-cell polarization Tumor-associated fibroblast Stromal PD-L1 modulation of T cells T reg cell M2 macrophage TGF-β T h2 T cell IL-4/13 Immune cell modulation of T cells PD-L2–mediated inhibition of T H2 T cells PD-L1 expression on tumor cells is induced by γ-interferon In other words, activated T cells that could kill tumors are specifically disabled by those tumors PD-1 PD-L1 PD-L2 T-cell receptor MHC-1 CD28 Shp-2 B7.1 Reprinted from Clinical Cancer Research. 2013;19(5):1021-1034. Sznol M, et al. Antagonist antibodies to PD-1 and B7-H1 (PD-L1) in the treatment of advanced human cancer. With permission from AACR. Vacinas Imunidade Passiva Dura várias semanas ou meses Esta imunidade resulta de imunoglobulina retiradas de dadores imunizados (Hep A, sarampo) ou animais imunizados (hep b, raiva). Imunidade adquirida A mãe passa os seus anticorpos contra o agente infeccioso, através da placenta ou leite. Imunoterapia com anticorpos terapêuticos Imunidade activa Obtida pela administração de antigénios em forma de vacina, ou por agentes infecciosos: Mortos (calor) Atenuados-vivos e com baixa virulência (vacina oral da poliomielite, BCG) Toxinas bacterianas inactivadas (com formaldeído – difteria e tétano) Imunidade activa (cont) Organismos inactivados por formaldeído (hepatite A) Antigénios inactivados do agente infeccioso (Vacina da gripe) Antigénios recombinantes (vacina hep B) Como é que o sistema imunitário responde aos agentes infeciosos Imunidade inata e adaptativa Como é que os anticorpos previnem a infecção? Os anticorpos podem eliminar os virus/bactérias por opsonização antes da entrada na célula. Os anticorpos neutralizantes podem impedir os virus/bactérias de entrarem na célula, através da ligação ao locais da proteina essenciais para a ligação a receptores celulares. Anticorpos opsonizantes E se os anticorpos não conseguirem impedir a entrada do agente infeccioso na célula? Os anticorpos não tem actividade depois da entrada dos virus/bactérias na célula Os linfócitos T citotóxicos (CTL) são células do sistema imunitário cuja função é a imunoprotecção. CTL vão controlar as outras células do corpo e detectar se estão infectadas or cancerigenas. Em caso afirmativo destroem estas células. Reconhecimento das células infectadas pelos linfócitos T O que é uma vacina? A palavra vacina vem do latim vacca, uma vez que a primeira vacina foi feita em 1796 a partir de pústulas de varíola de vaca. Vacina é uma preparação farmacêutica que contém bactérias ou vírus inactivados que originam doenças. O que faz uma vacina? Mimetiza infecções, estimulando as defesas imunitárias específicas. Depois de terminada a resposta imunológica, fica a memória contra o patogénio da vacina. Quando os micro-organismos invadem o organismo, o sistema imunológico está pronto a responder através de uma resposta rápida e potente, eliminado o agente patogénico antes de se aparecer os sintomas. Métodos de administração Oral – Vacina da poliomielite Injectável intramuscular – vacina polio inactivada subcutânea – variceal e polio inactivada inalada – desenvolvimento clínico para influenza 2 4 Efeitos secundários das vacinas: Os efeitos secundários normais de uma vacina podem incluir febre, rubor, inchaço e dor muscular no local de injecção. Efeitos secundários menos comuns: Reacções alérgicas a um dos componentes da vacina Alergias à albumina (hoje em dia coloca-se albumina de humana) A vacina por vezes não tem sucesso : Algumas pessoas não desenvolvem imunidade, mesmo depois de vacinações repetidas – mecanismo pouco conhecido As pessoas idosas respodem mal às vacinas 2 5 Tipos de vacinas Conforme o tipo de resposta; Humoral (anticorpos) ou celular (CTL), a vacina pode ser classificada como: Vacina indutora de anticorpos neutralizantes Vacina indutora de resposta citotóxica Estratégias para a resposta humoral a vacinas Agentes infecciosos mortos Subunidades proteicas Peptidos Imunidade celular desenvolvida por vacinas Imunidade contra os agentes infecciosos que infectam e habitam células dão origem a imunidade celular. Inclui todos os vírus, algumas bactérias A maior parte das vacinas antivirais estimulam a resposta imunitária celular, ainda que em baixo grau (rubéola, sarampo, polio, febre amarela). Vacinas Inactivadas Agentes infecciosos não replicam Não são efectivas como as vacinas atenuadas Menos sujeitas a interferências por parte dos anticorpos circulantes, comparativamente à vacinas vivas Necessidade de 3-5 doses Resposta humoral O titulo de anticorpos pode diminuir com o tempo Vacinas Inactivadas Vantagens das vacinas inactivadas • Excelente Imunidade humoral se forem feitos reforços • Não existe mutações ou reversões • Podem ser usadas em doentes imunodeficientes Desvantagens das vacinas inactivadas •Dificuldade em produzir grandes quantidades • Só resposta humoral •Muitos vacinados não desenvolvem imunidade • Necessidade de reforços • Não existe imunidade local • Custo elevado Vacinas de proteínas recombinantes Proteínas de superfície Vantagem Simples de preparar e segura Desvantagem Pouca resposta celular Vacinas de sub-unidades Peptidos Fragmentos de proteinas dos antigénios de superfície dos vírus ou bactérias Vantagem Simples e com baixo custo Segurança Desvantagens Baixa estabilidade Poucos epitopos utilizados Estratégias que estimulam a imunidade celular Virus vivos atenuados Vectores recombinantes DNA Vacinas vivas atenuadas Virus ou bactérias vivos mas atenuados, de modo a não produzirem doença (ex. sarampo e rubéola) Vantagem Mimetiza melhor a infecção Excelente protecção e rápida imunidade Baixo custo Pode levar à eliminação do virus ou bactéria da população Desvantagem Pode reverter a virulência e causar doença Não pode ser dada a doentes com imunodeficiência Interferência dos anticorpos circulantes Pouca estabilidade Vacinas de DNA Plasmideo codificante de um ou mais Ag Vantagens Simples e barata de produzir Desvantagens Não se sabe se há integração no genoma humano Imunogenicidade limitante Vacinas de vectores vivos recombinantes Não causam doença Vectores vivos Infeccioso (não causa doença) Feito por engenharia genetica para codificar e expressar os Ag de interesse Não funciona com imunidade prévia ao vector Pode ser vírus ou bactérias Definições Adjuvantes agentes que são usados na formulação de vacinas para melhorar, modificar, prolongar ou acelerar a resposta imunitária aos antigénios da vacina). Para além dos adjuvantes tipo gel, normalmente preparados a partir de sais de alumínio (alum), estão a ser investigados novos tipos, que incluem os adjuvantes microbianos (ex: DNA bacteriano), em partículas (usando a tecnologia do virossoma), emulsões em óleo ou surfactantes, adjuvantes sintéticos, moleculares (citocinas) e genéticos; Citocinas Proteinas secretadas pelas células do sistema imunitário que controlam ou aumentam as respostas celulares Podem ser utilizados como adjuvantes para aumentar a resposta a vacinas (ex. IL-12) Introdução – Vírus Influenzae Classificação Filogenética • Família: Orthomyxoviridae • Género: Influenzavirus A, B ,C Características morfológicas e estruturais • • • • • RNA (-); cadeia simples Forma esférica espiculada Genoma segmentado Invólucro Nucleocápside com simetria helicoidal Introdução – Vacina da gripe As variações antigénicas vão influenciar a vacinação!! COMO? • Mutações pontuais por erros na replicação • Mudança nos a.a. Que compõem as glicoproteínas de superfície • Surtos A e B • Novas variantes virais capazes de escapar à imunidade Introdução – Vacina da gripe • Recombinação genética • Vírus completamente novos • Pandemias (vírus A) Métodos de produção da vacina Produção em ovos de galinha – Método tradicional (Influvac®) Cultura em células Reverse genetics Vacinas DNA Tecnologia das vacinas Tecnologia iniciais: Uso de animais (vaccinia em cavalos e raiva em coelhos) Cultura bacteriana simples (Cholera vibrio) e posterior inactivação Crescimento em ovos (influenza e vaccinia) e posterior inactivação >100 milhões de ovos utilizados nos estados unidos para a produção da vacina da gripe em 1 ano Produção da vacina Método Tradicional – Produção em ovos de galinha Produção da vacina Método cultura em células Linhas celulares: Células Vero (rim de macaco) Células MDCK (rim canino Madin Darbin) Células PER.C6 (linha celular humana) FIM
