RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1.NOME

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27-06-2014
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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1.NOME DO MEDICAMENTO
Actikerall 100 mg/g + 5 mg/g + Solução cutânea
2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
1 g de solução cutânea contém 100 mg de ácido salicílico e 5 mg de fluorouracilo.
Excipiente: 80 mg de dimetilsulfóxido/g de solução.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.FORMA FARMACÊUTICA
Solução cutânea.
Actikerall é uma solução transparente, incolor a ligeiramente branco-alaranjada.
4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Actikerall é indicado para o tratamento tópico da queratose actínica ligeiramente palpável
e/ou hiperqueratótica de espessura moderada (grau I/II) em doentes adultos
imunocompetentes.
A intensidade de grau I/II baseia-se na escala de 4 pontos de Olsen et al. (1991), ver
secção 5.1.
4.2
Posologia e modo de administração
Posologia em adultos incluindo idosos
Uso cutâneo.
Actikerall deve ser aplicado nas queratoses actínicas uma vez por dia, até que as lesões
sejam completamente eliminadas ou durante um período máximo de 12 semanas. Se
ocorrerem efeitos adversos graves, deverá reduzir-se a frequência de aplicação para 3
vezes por semana, até que os efeitos adversos melhorem. Se forem tratadas as áreas da
pele com epiderme pouco espessa, a solução deve ser aplicada com menor frequência e o
decurso da terapêutica deve ser monitorizado mais frequentemente.
A resposta pode ser observada em apenas seis semanas. A resposta aumenta ao longo do
tempo e estão disponíveis dados para tratamento até 12 semanas. A cicatrização completa
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da(s) lesão(ões) ou o efeito terapêutico ótimo pode não ser evidente até oito semanas após
terminar o tratamento.
Ao avaliar as opções para o tratamento de lesões recorrentes o médico deve ter em
consideração que a eficácia do tratamento repetido com Actikerall não foi formalmente
avaliada nos ensaios clínicos.
Não existem dados disponíveis relativos ao tratamento com Actikerall noutras zonas do
corpo para além da face, testa e couro cabeludo.
População pediátrica
A utilização de Actikerall na população pediátrica não é relevante. Não existem dados
disponíveis.
Modo de administração
Podem ser tratadas várias queratoses actínicas em simultâneo. Existe experiência no
tratamento de, no máximo, dez lesões ao mesmo tempo. A área total de pele a ser tratada
com Actikerall ao mesmo tempo não deve exceder 25 cm2 (5 cm x 5 cm).
Actikerall é aplicado na queratose actínica utilizando um pincel ligado à tampa do frasco.
Para evitar sobrecarregar o pincel com solução, deve ser retirado o excesso no gargalo do
frasco antes da aplicação. A área tratada não deve ser coberta após a aplicação e deve
deixar-se a solução secar para formar uma película sobre a área aplicada. Cada vez que se
voltar a aplicar Actikerall deve remover-se previamente a película existente. A água
morna pode ajudar a remover a película. Actikerall só deve entrar em contacto com a
queratose actínica e uma área de 0,5 cm de pele saudável em redor da lesão.
4.3
Contraindicações
Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer dos excipientes mencionados na
secção 6.1.
Actikerall é contraindicado durante a gravidez e amamentação.
Actikerall não pode ser utilizado em doentes com insuficiência renal.
Actikerall não pode ser utilizado em conjunto com brivudina, sorivudina e medicamentos
análogos. A brivudina, sorivudina e medicamentos análogos são potentes inibidores da
enzima de degradação do fluorouracilo dihidropirimidina desidrogenase (DPD) (ver
também as secções 4.4 e 4.5).
O Actikerall não pode entrar em contacto com os olhos ou membranas mucosas.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Actikerall contém o agente citostático 5-fluorouracilo.
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A enzima dihidropirimidina desidrogenase (DPD) desempenha um papel importante na
decomposição do fluorouracilo. A inibição, deficiência ou atividade diminuída desta
enzima pode causar uma acumulação de fluorouracilo.
Caso se aplique, é indicada a determinação da atividade da enzima DPD antes do início
do tratamento com fluorouracilo ou outras fluoropirimidinas.
Nos doentes com deficiência de DPD que tomam fenitoína concomitantemente com
Actikerall deve ser considerada a avaliação dos níveis plasmáticos elevados de fenitoína.
Em doentes com perturbações sensoriais (por ex., com diabetes mellitus) é necessária
uma monitorização médica cuidadosa da área tratada.
A queratose actínica deve-se a danos crónicos provocados pelos raios UV e qualquer
irritação local onde Actikerall tenha sido aplicado poderá ser agravada pela exposição
solar. Os doentes devem ser aconselhados a proteger a pele da exposição excessiva ou
cumulativa adicional, principalmente na área a ser tratada ativamente.
Não há experiência no tratamento de BCC e doença de Bowen, pelo que as mesmas não
devem ser tratadas com o medicamento.
Actikerall não deve ser utilizado sobre lesões sangrantes.
Não há experiência no tratamento de queratoses actínicas numa área que esteja
igualmente afetada por outra afeção cutânea e o médico deve ter em consideração que o
resultado do tratamento pode ser alterado.
Este medicamento contém dimetilsulfóxido que pode ser irritante para a pele.
O frasco deve ser bem fechado após a utilização ou a solução seca rapidamente e deixa de
poder ser utilizada corretamente.
A solução não deve ser utilizada se ocorrer cristalização.
A solução de Actikerall não deve entrar em contacto com têxteis ou acrílicos (por
exemplo, banheiras acrílicas) uma vez que a solução pode causar manchas permanentes.
Cuidado, inflamável: manter afastado de fogo ou chamas.
4.5
Interações medicamentosas e outras formas de interação
A enzima dihidropirimidina desidrogenase (DPD) desempenha um papel importante na
decomposição do fluorouracilo. Nucleósidos análogos como, por exemplo, a brivudina e
a sorivudina podem causar um aumento drástico das concentrações plasmáticas de
fluorouracilo ou outras fluoropirimidinas e, consequentemente, um aumento associado da
toxicidade. Por este motivo, deve ser observado um intervalo de, no mínimo, 4 semanas
entre a utilização de fluorouracilo e brivudina, sorivudina e análogos.
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No caso de administração acidental de nucleósidos análogos como, por exemplo,
brivudina e sorivudina a doentes sob tratamento com fluorouracilo, devem ser tomadas
medidas eficazes de redução da toxicidade do fluorouracilo. Pode ser indicado
internamento hospitalar. Devem ser introduzidas todas as medidas necessárias para a
proteção contra infeções sistémicas e desidratação.
Foram notificados níveis elevados de fenitoína no plasma que originaram sintomas de
intoxicação por fenitoína com a administração concomitante de fluorouracilo por via
sistémica e fenitoína (ver secção 4.4).
Não há evidência de absorção sistémica relevante de ácido salicílico, no entanto, o ácido
salicílico absorvido pode interagir com o metotrexato e as sulfonilureias.
4.6
Fertilidade, gravidez e aleitamento
Gravidez
Não existem dados sobre a utilização de fluorouracilo tópico em mulheres grávidas. Em
animais observou-se um efeito teratogénico com a administração sistémica de
fluorouracilo. O ácido salicílico pode influenciar negativamente o resultado da gravidez
em roedores.
Aleitamento
Desconhece-se se o fluorouracilo ou respetivos metabolitos são excretados pelo leite
materno após a aplicação tópica. Não se pode excluir o risco para o lactente.
O Actikerall está contraindicado na gravidez e aleitamento (ver secção 4.3).
Fertilidade
Estudos de fertilidade com fluorouracilo administrado por via sistémica resultaram em
infertilidade transitória nos machos e na redução da taxa de gravidezes em roedoresfêmea. Contudo, é improvável que tal tenha relevância no ser humano, devido ao facto de
a absorção das substâncias ativas ser muito limitada após a administração cutânea de
Actikerall.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
O Actikerall não influencia a capacidade de conduzir e operar máquinas.
Efeitos indesejáveis
As reações adversas encontram-se listadas abaixo, de acordo com as classes de sistemas
de órgãos MedDRA e por ordem decrescente de frequência. As frequências encontram-se
definidas como: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a <1/10); pouco
frequentes (≥ 1/1.000 a <1/100); raras (≥ 1/10.000 a <1/1.000); muito raras (< 1/10.000) e
desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).
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Classe de sistema de Frequência
órgãos
Perturbações gerais e Muito
alterações no local de frequentes
administração
Frequentes
Pouco
frequentes
Afeções dos tecidos Frequentes
cutâneos e subcutâneos
Doenças do sistema Frequentes
nervoso
Afeções oculares
Pouco
frequentes
Reação adversa
No local de aplicação: eritema, inflamação,
irritação (incluindo ardor), dor, prurido
No local de aplicação: hemorragia, erosão,
crosta
No local de aplicação: edema, úlcera,
dermatite
Esfoliação da pele
Cefaleia
Secura
ocular,
prurido
hipersecreção lacrimal.
ocular,
Ocorreu irritação e inflamação ligeira a moderada no local da aplicação na maioria dos
doentes tratados com a solução para a queratose actínica. No caso de reações graves, a
frequência do tratamento pode ser reduzida.
Uma vez que o medicamento possui um efeito suavizante muito forte na camada córnea,
podem ocorrer descolorações esbranquiçadas e descamação da pele, especialmente nas
áreas que rodeiam a queratose actínica.
Devido ao conteúdo de ácido salicílico, a utilização deste medicamento pode causar
ligeiros sinais de irritação como, por exemplo, dermatite e reações alérgicas de contacto,
em doentes predispostos. Estas reações alérgicas de contacto podem manifestar-se sob a
forma de comichão, vermelhidão e pequenas bolhas, mesmo fora da área de aplicação.
4.9
Sobredosagem
Quando aplicado na pele de acordo com as recomendações, as intoxicações sistémicas
com qualquer das substâncias ativas são improváveis. Um aumento significativo do
número de aplicações recomendadas causa um aumento da frequência das reações no
local de aplicação e a sua gravidade.
5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 16.1.3 - Medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores.
Citotóxicos. Antimetabolitos. Código ATC: L01BC52.
Mecanismo de ação do fluorouracilo:
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A substância ativa fluorouracilo (FU) é um agente citostático que possui um efeito
antimetabolito. Devido à sua semelhança estrutural com a timina (5-metiluracilo) que
constitui os ácidos nucleicos, o FU impede a sua formação e utilização e, desta forma,
inibe a síntese de ADN e ARN, o que resulta na inibição do crescimento.
Mecanismo de ação do ácido salicílico:
O ácido salicílico (AS) tópico possui um efeito queratolítico e reduz a hiperqueratose
associada à queratose actínica. Pensa-se que o seu mecanismo de ação como agente
queratolítico e corneolítico esteja relacionado com a interferência com a adesão dos
corneócitos, com o seu efeito solubilizante sobre o cimento intercelular, e com o
relaxamento e separação dos corneócitos.
Eficácia e segurança clínicas
Num ensaio clínico pivô de Fase III, multicêntrico, de grupos paralelos, com três braços,
aleatorizado, com dupla ocultação, controlado com placebo, 470 doentes com queratose
actínica (QA) de grau I a II (ver abaixo) foram tratados com Actikerall, placebo ou gel de
diclofenac (30 mg/g) (GD). 187 doentes foram expostos à associação fixa Actikerall
durante um período de até 12 semanas. O parâmetro de avaliação primário foi a
eliminação histológica de uma lesão 8 semanas após o final do tratamento. O tratamento
tópico com Actikerall mostrou superioridade relativamente ao tratamento com placebo e
ao tratamento com GD. Os parâmetros de avaliação secundários de eficácia, tais como a
contagem de lesões totais, dimensão das lesões QA totais, resposta da lesão, avaliação
global da eficácia pelo médico e avaliação global da eficácia pelo doente, confirmaram os
resultados do parâmetro de avaliação primário. Em 72,0% dos doentes do grupo do
Actikerall, a queratose actínica deixou de ser detetada na biópsia realizada, enquanto as
taxas de eliminação nos grupos GD e placebo foram de 59,1% e 44,8% respetivamente
(de acordo com análise per protocol). O número de doentes com resposta completa
(eliminação completa de todas as lesões clínicas) foi também mais elevado no grupo do
Actikerall, 55,4% comparativamente a 32,0% no grupo DG e 15,1% no grupo placebo.
As reações adversas mais frequentes ao Actikerall foram irritação no local de aplicação
(incluindo ardor) (86,1%) e inflamação no local de aplicação (73,3%). Também
ocorreram com uma frequência elevada prurido no local de aplicação (44,9%) e dor no
local de aplicação (25,1%). Outras reações adversas foram eritema e erosão no local de
aplicação. A descontinuação devido a reações cutâneas e no local de aplicação foi baixa
(0,5 %).
Apenas existe experiência clínica na utilização de Actikerall no rosto, testa e couro
cabeludo. Ao considerar o tratamento de outras partes do corpo a espessura da epiderme
nas diferentes áreas pode ter de ser tida em consideração. A espessura média da epiderme
de diferentes partes corporais foi publicada como: rosto 49,4 µm, testa 50,3 µm, tronco
superior frontal (decote) 42,2 µm, e braços/pernas 60,1µm (Koehler 2010, Skin Res
Technol 2010, 16:259-264; Sandby-Moller 2003, Acta Derm Venereol 2003; 83(6):4103; Whitton et Everall 1973 Br J Dermatol 1973; 89(5):467-76).
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A intensidade da lesão de queratose actínica foi classificada de acordo com a escala de 4
pontos baseada em Olsen et al.,1991 (J Am Acad Dermatol 1991; 24: 738-743):
Grau
0
I
nenhuma
ligeira
II
moderada
III
grave
Descrição clínica do grau de intensidade
nenhuma lesão QA presente, nem visível nem palpável
mácula plana, cor de rosa, sem sinais de hiperqueratose e eritema,
ligeiramente palpável, com QA mais palpável do que visível
pápulas cor de rosa a avermelhadas e placas eritematosas com superfície
hiperqueratótica, QA moderadamente espessa que é facilmente visível e
palpável
QA muito espessa e/ou evidente
A Agência Europeia do Medicamento dispensou a obrigação de apresentação dos
resultados dos estudos com Actikerall em todos os subgrupos da população pediátrica em
queratose actínica (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Num estudo de absorção realizado em suínos, não foi detetado fluorouracilo no soro após
a aplicação cutânea – mesmo em grandes quantidades – i.e., a substância ativa não foi
absorvida em quantidades que pudessem ser detetadas com os métodos analíticos de
referência (HPLC).
Não foram identificadas concentrações de fluorouracilo acima de 0,05 µg/ml em doentes
com queratose actínica (n=12).
De acordo com um estudo farmacocinético que analisou a taxa de absorção do
fluorouracilo em humanos após a aplicação em verrugas com a mesma formulação, esta é
marcadamente abaixo de 0,1%.
Após a aplicação na pele, Actikerall forma uma película sólida que fica branca depois do
solvente ter evaporado. Isto produz um efeito oclusivo que promove a penetração das
substâncias ativas na epiderme, onde se localizam as queratoses actínicas.
O ácido salicílico foi adicionado devido às suas propriedades queratolíticas de forma a
melhorar a penetração da substância ativa, o que é particularmente difícil no caso de
queratoses actínicas hiperqueratóticas. O mesmo efeito é alcançado com o excipiente
dimetilsulfóxido, que atua como um solubilizante para o componente ativo fluorouracilo.
O efeito queratolítico do ácido salicílico baseia-se na sua ação direta sobre as substâncias
de cimento intracelular ou desmossomas, que promovem o processo de cornificação.
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Experiências em animais e estudos farmacocinéticos em humanos demonstraram que o
ácido salicílico penetra rapidamente na superfície, dependendo do substrato e de outros
fatores que influenciam a penetração, tais como a condição da pele.
O ácido salicílico é metabolizado por conjugação com a glicina para formar ácido
salicilúrico, com o ácido glucurónico no grupo fenólico OH para formar éter glucuronido
e no grupo COOH para formar éster glucuronido, ou por hidroxilação a ácido gentísico e
ácido dihidroxibenzóico. No intervalo de doses normal, a semivida do ácido salicílico
absorvido sistemicamente é entre 2 e 3 horas, mas pode aumentar para 15 a 30 horas no
caso de dosagens elevadas como resultado da capacidade limitada do fígado para
conjugar o ácido salicílico.
Geralmente não se esperam efeitos secundário tóxicos da aplicação tópica de ácido
salicílico (mas consultar as contraindicações), uma vez que níveis séricos acima de 5
mg/dl são dificilmente alcançáveis. Os sintomas precoces da intoxicação por salicilatos
são apenas expectáveis com valores séricos superiores a 30 mg/dl.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Não estão disponíveis dados experimentais sobre a toxicidade aguda e subcrónica do
fluorouracilo (FU) após a aplicação tópica. Em ratos ocorre biodisponibilidade sistémica
dependente da dose do FU e resulta em reações locais graves e efeitos sistémicos fatais
devido às ações antimetabolito do FU em doses muito elevadas (até 10.000 vezes acima
das humanas), as quais não são atingidas quando o Actikerall é utilizado como
recomendado.
O FU foi mutagénico in vitro em algumas estirpes teste. Vários estudos investigaram a
carcinogenicidade do FU em roedores e não mostraram nenhum efeito. No entanto, num
estudo individual houve evidência de carcinogenicidade do FU em murganhos após
administração i.p.. Vários estudos realizados após a administração sistémica de FU
indicam potenciais efeitos teratogénicos ou embriotóxicos em doses elevadas, mas
menores ou nenhuns efeitos na fertilidade ou no desempenho reprodutivo global. Os
estudos de fertilidade com FU sistémico resultaram em infertilidade masculina transitória
e na redução das taxas de gravidez em roedores-fêmea. No entanto, devido à absorção
muito limitada após a administração cutânea, é muito improvável que um efeito deste tipo
seja relevante no Homem.
O ácido salicílico possui uma toxicidade aguda baixa, mas pode induzir reações cutâneas
após a aplicação tópica em concentrações mais elevadas. O ácido salicílico não é
conhecido por ter quaisquer efeitos mutagénicos, genotóxicos, carcinogénicos ou
teratogénicos.
6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Dimetilsulfóxido
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Etanol, anidro
Acetato de etilo
Piroxilina
Poli(butilmetacrilato, metilmetacrilato)
6.2
Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3
Prazo de validade
2 anos
Prazo de validade após a abertura: 3 meses
6.4
Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25°C.
Não refrigerar ou congelar.
Manter o frasco bem fechado para evitar que seque.
Natureza e conteúdo do recipiente
Este medicamento é acondicionado num frasco de vidro castanho com um fecho
resistente à abertura por crianças de polipropileno branco numa embalagem de cartão. O
fecho do frasco está ligado a um pincel para aplicação da solução. O pincel aplicador
(marca CE) consiste em polietileno (HDPE e LDPE 1:1) com cerdas de nylon presas
numa haste de aço inoxidável (V2A).
Apresentação: 25 ml de solução cutânea.
6.6
Precauções especiais de eliminação <e manuseamento>
Qualquer produto não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Almirall Hermal GmbH
Scholtzstraße 3
21465 Reinbek
Alemanha
8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
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9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO