Biologia do Câncer: uma Breve Introdução

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Biologia do Câncer: uma Breve Introdução
Roger Chammas
DESTAQUES
•• Como em outras áreas da Medicina, a análise dos processos fisiopatológicos tem sido feita mais e mais
ao nível molecular. Há ainda um descompasso entre o desenvolvimento desse conhecimento e sua efetiva aplicação para a melhoria da atenção ao paciente com câncer. A investigação translacional surge
nesse contexto, com a missão de acelerar, quando possível, a aplicação dos conhecimentos biológicos
à prática clínica.
•• Definem-se as capacidades adquiridas pelas células tumorais, caracterizando-se o câncer, uma doença
primariamente decorrente da expressão descontrolada de genes. A identificação dos genes alterados
permitiria, em tese, identificar alvos terapêuticos prioritários para o tratamento dos cânceres.
•• Uma barreira para o sucesso dessa abordagem é a intrínseca heterogeneidade genotípica e fenotípica
de um mesmo tumor atingida pela massa de células tumorais ao momento do diagnóstico. Estratégias
de tratamento combinado visando a múltiplos alvos estão sendo testadas atualmente.
•• Define-se o fenômeno de dependência ou dominância de vias oncogênicas discutindo-se sua implicação
para estratégias terapêuticas.
•• Modelos atualmente utilizados parecem muito reducionistas para a compreensão do problema e provas
de conceitos. Melhores modelos devem ser desenvolvidos; e, idealmente, avanços em pesquisas clínicas,
éticas e seguras, devem ser fomentados.
INTRODUÇÃO
Vivemos um período de transição epidemiológica.
Vive-se mais; doenças antes letais passam a ser mais
e mais conhecidas e controláveis. A industrialização e
a progressiva mudança do homem dos campos para as
cidades têm sido acompanhadas do aumento da exposição do homem a uma crescente lista de agentes com
potencial mutagênico e carcinogênico. Aliados, esses
fatores explicam a crescente incidência de câncer no
Brasil e no mundo. Hoje, cânceres representam a segunda causa isolada de mortalidade. Com a progressiva
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diminuição da letalidade das doenças cardiovasculares,
antecipa-se que, em 2020, cânceres constituirão a
primeira causa de morte entre os brasileiros.
Com o desenvolvimento de ferramentas de Biologia
Molecular e o final do projeto genoma humano no
início deste milênio, o possível nível de análise dos
processos fisiopatológicos saltou do morfológico
(tecidual e celular) para o nível molecular. A variabilidade molecular, ou perfil de expressão de moléculas
ou padrão de mutações observadas, parece agora
poder explicar questões que ainda não têm resposta
prática. Não é infrequente a observação clínica de
que cânceres do mesmo tipo celular exatamente do
mesmo órgão podem ter comportamentos biológicos
distintos e até mesmo respostas terapêuticas diferentes
em pacientes diferentes. Assim, com o início da era
pós-genômica, além da transição epidemiológica,
vivemos um momento de transição na taxonomia
dos tumores, cujo diagnóstico não será somente
histopatológico, mas também molecular. Com a nova
taxonomia, virá nova estratificação e indicação mais
precisa de tratamentos.
De outro lado, a variabilidade genética de cada um
também pode explicar a diferente resposta individual
a um dado tratamento. Essas questões são os pilares
de um terceiro momento de transição que vivemos no
início do século XXI: da indicação terapêutica única
que a todos trata, predominante no final do século XX,
para a medicina personalizada ou aquela em que se
usam variáveis moleculares para antecipar o sucesso
de uma abordagem terapêutica (a Medicina Preditiva
ou Antecipativa).
Consoante à transição taxonômica e com a transição para a Medicina Antecipativa, muitos dos grupos
de pesquisa em câncer têm atuado especificamente
na área de pesquisa de biomarcadores moleculares
para diagnóstico, prognóstico, terapia e predição
de resposta a terapia. Coletivamente, essa área vem
sendo chamada de Oncologia Molecular. Resultados
da pesquisa em Oncologia Molecular dão lugar à
inovação terapêutica e suportam a noção de que a
informação gerada nos laboratórios pode ser aplicada
na clínica e, daí, estender-se a práticas públicas. O
fluxo recíproco de informações entre as áreas básicas,
clínicas e de Saúde Pública caracteriza o modo de
atuação da pesquisa “translacional”, um neologismo
que encontrou eco em todas as áreas da Medicina, à
medida que sintetiza a necessária abordagem inter-
e transdisciplinar de problemas complexos como o
câncer. Ao longo dessa seção, buscamos introduzir a
linguagem da pesquisa translacional, apresentando
aspectos epidemiológicos, fisio e anatomopatológicos,
teciduais, celulares e moleculares da doença.
CÂNCER: UM RETRATO SINTÉTICO
O continuado investimento em pesquisa em câncer,
catalisado por iniciativas como o National Cancer Act,
assinado às vésperas do Natal de 1971 e declarando
guerra ao câncer, promoveu avanços expressivos no
conhecimento sobre as centenas de doenças diferentes que denominamos câncer. A tradução desses
conhecimentos em melhorias para os pacientes ainda
é bem menos expressiva, porém não é desprezível.
As principais características dos cânceres, que
pautarão muitos dos argumentos apresentados ao
longo deste livro, foram sistematizados por Hanahan
& Weinberg, em duas revisões que mostram o que há
de comum em virtualmente todos os tipos de cânceres. Essas características comuns podem ser divididas
didaticamente em (1) capacidades intrínsecas à célula
tumoral; (2) capacidades extrínsecas à células tumoral,
isto é, dependentes da interação da célula tumoral
com elementos extracelulares ou outras células do
paciente com câncer.
As capacidades intrínsecas incluem a capacidade
de autorrenovação ilimitada, proliferação autônoma,
resistência a fatores antiproliferativos, evasão à morte
celular, evasão de mecanismos de defesa imune; e,
mais recentemente, destacam-se ainda alterações
metabólicas adaptativas e instabilidade genômica.
As capacidades extrínsecas à célula tumoral incluem
a capacidade de indução persistente de angiogênese,
modificação do microambiente tecidual, evasão da
resposta imune montada especificamente contra
os tumores, modulação da resposta inflamatória e
de reparo tecidual e cooptação de células desse microambiente nos processos de invasão e metástase.
Essas capacidades serão abordadas individualmente
ao longo dos capítulos desta seção.
CÂNCER, UMA DOENÇA DE GENES
Acima de tudo, cânceres são doenças da expressão
descontrolada de genes, daí uma doença genética. A
origem desse descontrole se deve, pelo menos em parte,
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genes supressores de tumor codificam muitos desses
elementos, como discutido em capítulos desta seção.
CÂNCER: MONOCLONAL EM SEU INÍCIO,
HETEROGÊNEO AO DIAGNÓSTICO
As alterações indutoras do processo devem estar
presentes na maioria das células tumorais e, eventualmente, representem alvos terapêuticos prioritários.
As alterações consequentes do processo de transformação podem estar presentes em uma subpopulação
das células e postula-se que estejam relacionadas
à geração da heterogeneidade genética da massa
tumoral. Como será discutido nos capítulos adiante,
a fase do processo carcinogênico em que se acumulam alterações genéticas, gerando a diversidade ou
a heterogeneidade das células tumorais é a fase de
progressão tumoral. Em humanos, estima-se que
quatro a sete alterações genéticas (ou epigenéticas)
ocorram ao longo do tempo para a geração de uma
célula transformada a partir de uma única célula. Há
evidências de que os cânceres tenham, de fato, origem
monoclonal. Contudo, no momento do diagnóstico,
que ocorre frequentemente quando a massa tumoral
tem pelo menos de 100 milhões a 1 bilhão de células,
o processo de progressão tumoral teve seu lugar e
gerou importante diversidade de genótipos.
As capacidades adquiridas pelas células tumorais
refletem as características de toda a população de um
dado tumor. Contudo, como essa população é heterogênea, não são necessariamente todas as células que
compartilham as mesmas características. Assim, por
exemplo, as células que apresentam capacidade de
autorrenovação não são necessariamente as mesmas
que apresentam a capacidade de crescimento autônomo sustentado (e que são alvo da quimioterapia
convencional); ou, por exemplo, a célula que apresenta
capacidade de crescimento autônomo necessariamente
não é a mesma célula que tem a capacidade de invadir
os tecidos vizinhos. A heterogeneidade das células
tumorais sugere a possibilidade de que haja complementação de genótipos e fenótipos, daí emergindo
as características da massa de células cancerosas.
Esse fenômeno de complementação é o que podemos
chamar de efeito de comunidade.
Como em todos os sistemas complexos, as características emergentes não são necessariamente decorrentes
Seção I | Bases da Oncologia
a condições que ultrapassam ou mesmo subvertem a
conservada capacidade de estabilidade genômica.
Exposição crescente do homem a agentes químicos,
físicos e biológicos potencialmente mutagênicos e/
ou carcinogênicos, como discutido em capítulos dessa
seção, explicaria, em parte, a incidência crescente da
doença, pelo menos em grupos selecionados de indivíduos. A identificação desses fatores é crítica para
delineamento de estratégias de controle e prevenção.
Lições aprendidas com o estudo de agregados familiares nos quais o câncer apresenta uma incidência
anormalmente mais elevada ou nos casos de cânceres
hereditários têm nos feito apreciar com interesse os
mecanismos de reparo de DNA e sua importância para
a estabilidade do genoma. Outras alterações físicas
do genoma, eventualmente devidas ao acaso ou estimuladas por infecções de patógenos específicos ou
condições inflamatórias persistentes, ressaltam a
importância da estabilidade do genoma como chave
para o desenvolvimento dos tumores. Essas alterações
estruturais dos nossos cromossomos foram originalmente detectadas em leucemias e linfomas. Avanços
técnicos têm possibilitado o encontro dessas alterações
em inúmeros tumores sólidos. Além das alterações
estruturais, evidências têm se acumulado quanto à
participação de alterações coletivamente denominadas de alterações epigenéticas. Tais alterações são
dependentes do controle de transcrição de genes,
associadas, por exemplo, à forma como a cromatina se
organiza ou à expressão de elementos como microRNAs,
que controlam diretamente a expressão de genes,
sem serem eles mesmos traduzidos em proteínas. A
questão que persiste, e precisa ser analisada, é quais
dessas alterações induzem o processo de malignização
e quais delas são consequências do processo.
Na análise de quais alterações induzem o processo
de malignização, chega-se muito frequentemente a
um conjunto de talvez uma a duas centenas dos nossos
cerca de 30 mil genes. Destes, cerca de 1% de genes
codificam proteínas críticas na transdução de sinais,
que, integrados, controlam as capacidades celulares
discutidas por Hanahan & Weinberg, com ênfase nas
capacidades intrínsecas das células tumorais. Esses
produtos gênicos se organizam em vias de transdução,
que, por sua vez, interagem em redes de sinalização
intracelular, finamente reguladas em células normais. Os classicamente definidos proto-oncogenes e
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da soma simples de características individuais das
células tumorais: o todo é maior que a soma das partes
individuais. Essa noção parece ficar mais evidente
quando discutimos o conceito da célula-tronco tumoral. A capacidade de autorrenovação e reprogramação
gênica talvez não seja uma capacidade intrínseca de
uma célula, mas sim uma característica emergente
da interação de células com um nicho tecidual que
condicionaria um estado funcional de autorrenovação, como aquele observado nas células-tronco
teciduais. Além da emergência de características de
células-tronco, o estudo das interações de células
tumorais com diferentes nichos teciduais tem trazido uma série de implicações para a compreensão do
processo de angiogênese, vasculogênese associada à
angiogênese, invasão e metástases, como discutidos
especificamente em capítulos desta seção.
Como ocorre em diferentes órgãos, em que há interação de diferentes células e de tipos celulares em
variados graus de diferenciação, em tumores, observamos relações semelhantes de especialização e
hierarquização de funções. Da mesma forma que não
é válido afirmar que todas as células tumorais têm o
mesmo genótipo, não é válido afirmar que todas as
células tumorais têm a mesmo conjunto de transcritos
e, daí, o mesmo fenótipo. O reconhecimento dessa
característica de tumores tem uma implicação prática
no delineamento de estratégias terapêuticas, à medida
que alvos moleculares são definidos. O tumor poderia
ser representado como compartimentos de células com
assinaturas transcricionais diferentes e, portanto,
sujeitos a diferentes abordagens terapêuticas, que
deveriam ser combinadas temporalmente para um
controle terapêutico mais eficiente. Esse conceito tem
sido explorado de diferentes maneiras em investigação
pré-clínica e clínica. De outro lado, a heterogeneidade
dos tumores traz implicações para o significado prático das assinaturas moleculares obtidas a partir dos
tumores, usando diferentes métodos compreensivos
de análise, como detalhado em capítulos desta seção.
DEPENDÊNCIA DE VIAS ONCOGÊNICAS:
IMPLICAÇÕES PARA TERAPIAS ALVO-DIRIGIDAS
A identificação das vias de transdução de sinais
implicadas na geração dos diferentes tipos de câncer e
sua interação em redes de comunicação intracelular têm
implicações práticas relevantes. Em células normais, a
organização das vias em redes intrincadas de controle
de transdução gera grande robustez ao sistema biológico. Assim, uma vez perturbada a sinalização (por
inibidores farmacológicos, por exemplo), diferentes
mecanismos compensatórios ou convergentes são
ativados e retornam a célula a um estado de equilíbrio
(equilíbrio estável). Em células tumorais, a ativação de
produtos oncogênicos ou a perda de produtos de genes
supressores de tumor leva a mudanças significativas
no contexto de sinalização das redes de integração de
sinal. Entre as mudanças, observa-se uma progressiva
dominância das vias oncogênicas. Postula-se que
haja uma progressiva dependência da célula tumoral
frente às vias de sinalização, descritas em capítulos
específicos desta seção. Por exemplo, enzimas como
a tirosina-quinase c-ABL podem ser inibidas pelo
mesilato de imatinibe. Células normais, em que c-ABL
seja funcional, não sofrem a ação do tratamento com
imatinibe da mesma maneira como células leucêmicas, nas quais c-ABL encontra-se fusionado a BCR
(frequentemente na leucemia mieloide crônica, por
exemplo). A interpretação para essa sensibilidade
diferencial reside na noção de que, com a persistente
ativação e dominância de vias dependentes de BCRABL, vias redundantes seriam progressivamente
reprimidas, daí a crescente dependência da célula
tumoral à atividade de alguma(s) via(s) específica(s).
A caracterização dessas vias e a possibilidade de se
desenhar racionalmente medicamentos que possam
interferir com a sinalização dessas vias é a base para
a terapia conhecida como alvo-dirigida. O mesilato de
imatinibe é o primeiro de vários exemplos parcialmente
bem-sucedidos dessa estratégia.
Um dos desafios atuais que se apresentam para a
pesquisa em Oncologia Molecular é justamente o de
se definir qual ou quais as vias de transdução são
críticas para o desenvolvimento de um dado câncer. O
desafio parece ainda maior, à medida que se percebe
que a classificação morfológica dos tumores talvez
não seja suficiente para inferir qual ou quais vias
de transdução estão alteradas. Assim, tumores com
características morfológicas muito semelhantes, em
indivíduos distintos, podem depender da ativação de
distintas vias de transdução de sinais. Essa diferença
poderia justificar variações em seu comportamento
biológico e, mais importante, em sua sensibilidade
a tratamentos específicos. Antecipa-se que, em um
futuro próximo, a classificação do tumor indique as-
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A GUERRA CONTRA O CÂNCER, 40 ANOS DEPOIS
O impacto midiático do National Cancer Act, com
a declaração de guerra ao câncer ecoa ainda hoje. Os
avanços foram e são muitos e algum controle começa
a ser percebido nas taxas de letalidade de alguns tipos
de câncer. De um lado, a identificação das causas de
diferentes cânceres permitiu a instituição de políticas
públicas para o progressivo controle de exposição
ambiental a potenciais carcinógenos. De outro lado,
multiplicaram-se as estratégias de prevenção e tratamento, como ilustrado nos diferentes capítulos deste
livro. Essas estratégias vão da imunização profilática
contra agentes biológicos carcinogênicos, como
alguns vírus; até a terapia gênica, associada ou não
à imunoterapia.
Justificativas para a ausência de vitórias mais
expressivas recaem sobre o reducionismo de muitos
modelos biológicos da doença, que não recapitulam
a complexidade do câncer. Por muitos anos, o câncer
foi, de fato, entendido por uma metáfora, como “o
parasita que vem de dentro”. Embora útil, a metáfora
fez com que muitas linhas de investigação assumissem
o câncer como algo muito diferente do próprio (self).
A diferença aí, infelizmente, é muito pequena, o que
faz com que estratégias terapêuticas tenham por vezes
grande toxicidade, pois o alvo é sutilmente diferente do
próprio. Devemos aprimorar os modelos de pesquisa,
aumentando-lhes a adequação ao problema estudado.
Ao mesmo tempo, nenhuma pesquisa experimental será
tão eficiente quanto à pesquisa clínica, conduzida de
maneira ética e segura, e abordando as questões críticas
para a melhoria do manejo do paciente com câncer.
Iniciativas, como o desenvolvimento de protocolos
de fase 0, desenvolvimento de novos métodos para
diagnóstico e seguimento do tratamento de pacientes
com câncer, incluindo variáveis como aquelas decorrentes da heterogeneidade genotípica e fenotípica dos
cânceres em um mesmo indivíduo, serão somadas às
muitas vitórias (insuficientes, porém) alcançadas nas
últimas décadas. Porém, acima de tudo, precisamos
nos preparar para entender o problema de maneira
inter e transdisciplinar. O primeiro passo, para isso,
é compartilharmos a mesma linguagem. Esse é o
objetivo dos capítulos das várias seções deste livro.
BIBLIOGRAFIA CONSULTADA
1. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the
next generation. Cell. 2011;144:646-74.
2. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer.
Cell. 2000;100(1):57-76.
Seção I | Bases da Oncologia
pectos do perfil molecular que caracterize a possível
dependência de suas vias oncogênicas; e espera-se
que essa classificação permita discriminar ou mesmo
predizer respostas terapêuticas. Contudo, antecipa-se
também que, dada a heterogeneidade dos tumores,
esse perfil não seja necessariamente simples. Com o
aumento de medicamentos alvo-dirigidos, porém,
esquemas mais completos de tratamento poderiam
ser propostos, visando atuar nos diferentes compartimentos ou grupos de células tumorais (com perfis
moleculares diferentes). Acompanhar a eficiência
desses tratamentos, melhorando a forma de detecção de grupos de células alteradas no organismo do
paciente é meta necessária para o efetivo manejo
mais e mais individualizado do paciente com câncer.