Sais de Tálio (III)

UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE
CENTRO DE ESTUDOS GERAIS
INSTITUTO DE QUÍMICA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA ORGÂNICA
PABLO PINTO DE SOUZA
“NAFTOQUINONAS NATURAIS A PARTIR DO LAPACHOL
E SEU EPÓXIDO – CICLIZAÇÃO ELETROFÍLICA COM
SAIS DE TÁLIO III E ABERTURA DO EPÓXIDO EM MEIO
BÁSICO”
Niterói
Fevereiro / 2007
PABLO PINTO DE SOUZA
“NAFTOQUINONAS NATURAIS A PARTIR DO LAPACHOL
E SEU EPÓXIDO – CICLIZAÇÃO ELETROFÍLICA COM
SAIS DE TÁLIO III E ABERTURA DO EPÓXIDO EM MEIO
BÁSICO”
Dissertação de Mestrado apresentada ao
Programa de Pós-Graduação em Química
Orgânica
da
Universidade
Federal
Fluminense como requisito parcial para a
obtenção do Grau de Mestre em Química
Orgânica.
Orientador:
Prof. Dr. Carlos Magno Rocha Ribeiro
Niterói
Fevereiro/ 2007
Dissertação de Mestrado – Pablo Pinto de Souza
O que importa não é a vitória, mas o esforço!
Não é o talento, mas a vontade!
Não é quem você é, mas quem você quer ser!
(Provérbio chinês)
Dissertação de Mestrado – Pablo Pinto de Souza
Dedico esse trabalho a minha família pelo apoio incondicional, pois
sem ela não teria chegado até aqui.
Dissertação de Mestrado – Pablo Pinto de Souza
Agradecimentos
A DEUS.
Ao professor e amigo Carlos Magno Rocha Ribeiro pela orientação,
competência, constante empenho e apoio, que tornaram possível o
desenvolvimento desse trabalho.
A todo corpo docente do Departamento de Química Orgânica, pela
disponibilidade de seus profissionais que de alguma maneira colaboraram, de
forma significativa para elaboração deste trabalho.
Às funcionárias Vânia, Rosana, Joaquim e Lívia, pela realização das análises
espectroscópicas.
À funcionária Liliane pela atenção e dedicação.
À Paula C. Jimenez do Departamento de Fisiologia e Farmacologia, Faculdade
de Medicina, UFCE, pela realização dos testes de atividade antitumoral.
À professora Rosângela Epifânio pela colaboração ao nosso grupo de
pesquisa.
A todos os meus amigos do Programa de Pós-Graduação pela amizade e
momentos de descontração.
Aos meus amigos de laboratório Alisson, Cristina, Letícia, Janaina, Lia,
Sharlene, Camila e Lívia, pelo apoio e convivência.
Aos meus pais Rodinei de Souza e Lucimar Pinto de Souza pela vida e ao meu
irmão Rômulo Pinto de Souza pela constante dedicação, apoio e amizade.
Aos meus avós Osmar Pinto e Sinea Pinto por tudo que eles fizeram por mim.
A CAPES pela bolsa concedida.
Dissertação de Mestrado – Pablo Pinto de Souza
Índice
Lista de abreviaturas ___________________________________________i
Resumo ______________________________________________________ii
Abstract ______________________________________________________iii
1-Introdução___________________________________________________1
1.1- Naftoquinonas______________________________________________4
1.2- Obtenção de derivados cíclicos do lapachol 3 por meio de reações de
ciclização direta e abertura de seu epóxido_________________________ 15
1.3- Sais de Tálio (III)___________________________________________ 24
1.3.1- Ciclofuncionalização utilizando sais de Tálio (III)_______________ 28
1.4- Reação de epoxidação_______________________________________ 36
2- Objetivos____________________________________________________41
3- Metodologia__________________________________________________43
4- Resultados e Discussão_______________________________________45
4.1- Isolamento do lapachol 3_____________________________________45
4.2- Ciclização do lapachol 3 com TTA e TTN________________________45
4.3- Estudo da abertura do epóxido de 3 em meio básico______________58
4.4- Avaliação da atividade biológica de 65__________________________64
Dissertação de Mestrado – Pablo Pinto de Souza
5- Análises estruturais das substâncias obtidas______________________66
5.1- Análise dos espectros de RMN de 1H e 13C das substâncias obtidas nas
reações de ciclização de 3 utilizando sais de Tálio (III)________________66
5.2- Análise dos espectros de RMN de 1H e 13C das substâncias obtidas nas
reações de abertura do epóxido de 3 em meio básico_________________73
5.2.1- Reação de obtenção da avicequinona-C 65 e 3-hidroxi-β-lapachona
39____________________________________________________________73
5.2.2- Reação de obtenção de 59 e 64 ______________________________78
6- Conclusões__________________________________________________83
7- Perspectivas_________________________________________________85
8- Experimental_________________________________________________87
8.1- Materiais e Métodos_________________________________________87
8.2- Ciclização do lapachol 3 com sais de Tálio (III)___________________88
8.3- Estudo da abertura do epóxido do lapachol 3 em meio básico______91
8.3.1-Reação de obtenção da avicequinona-C 65 e 3-hidroxi-β-lapachona
39____________________________________________________________91
8.3.2- Reação de obtenção de 39 e 59______________________________93
Dissertação de Mestrado – Pablo Pinto de Souza
Lista de Abreviaturas
AMCPB: ácido m-cloroperbenzóico
C.C.F.: cromatografia em camada fina
d: dubleto
DCM: diclorometano
dd: duplo dubleto
I.V. : espectroscopia de infravermelho
J: constante de acoplamento
m: multipleto
p.f.: ponto de fusão
ppm: parte por milhão
RMN
13
C: ressonância magnética nuclear de carbono-13
RMN 1 H: ressonância magnética nuclear de hidrogênio
s: singleto
t: tripleto
THF: tetraidrofurano
TMS: tetrametilsilano
TTA: triacetato de tálio
TTFA: tristrifluoracetato de tálio
TTN: trinitrato de tálio
i
Dissertação de Mestrado – Pablo Pinto de Souza
Resumo:
Este trabalho descreve a ciclização do lapachol 3 utilizando triacetato de
tálio (TTA) e trinitrato de tálio (TTN) em anidrido acético, anidrido acético/ água
(1:1), ácido acético, ácido acético/ água (1:1), metanol anidro, metanol,
dimetilsulfóxido, água, tetraidrofurano, éter etílico e diclorometano, como
solvente, sob agitação magnética e irradiação por microondas. Nestas reações,
a α-xiloidona 4 foi isolada como produto principal em grande parte das reações,
com rendimentos que variam de 20 a 75%.
Por outro lado, dehidro-iso-α-
lapachona 6, foi obtida como produto principal em 21% de rendimento, quando
diclorometano foi utilizado como solvente e TTA como eletrófilo. Foi observado
também o decréscimo do tempo reacional quando se utilizou irradiação por
microondas, porém os resultados não foram satisfatórios.
Este trabalho descreve ainda o estudo da abertura do epóxido do
lapachol 3 em meio básico. A reação de 3 com AMCPB que, seguida por
KOH/DMSO, levou à formação da 3-hidroxi-β-lapachona (stenocarpoquinonaA) 39 e da avicequinona-C 65, ambas em 20% de rendimento. Várias outras
condições reacionais de abertura do epóxido em meio básico foram avaliadas,
onde o melhor resultado foi obtido entre uma reação de 3 com AMCPB em
diclorometano como solvente e Na2HPO4 como base. Neste caso houve a
formação da 3-hidroxi-β-lapachona 39 e o derivado ortofurânico 59 na
proporção de 1:5,62 respectivamente.
ii
Dissertação de Mestrado – Pablo Pinto de Souza
Abstract
This work describes cyclization of lapachol 3 using thallium triacetate
(TTA) and thallium trinitrate (TTN) in acetic anhydride, acetic anhydride/water
(1: 1), acetic acid, acetic acid/water (1: 1), methanol, dimethylsulfoxide, water,
tetrahydrofuran, ethyl ether and dichloromethane, as solvent, under magnetic
agitation and irradiation for microwaves. In these reactions, α-xiloidone 4 was
isolated as main product to a large extent of the reactions, with yields that vary
of 20- 75%. On the other hand, dehidro-iso-α-lapachone 6, was gotten as main
product in 21% yield, when dichloromethane TTA was used as solvent and as
electrophile. The decrease of the reacional time was also observed when
irradiation for microwaves was used, however the results had not been
satisfactory.
This work still describes the study of the opening of the epoxide of
lapachol 3 in basic condictions. The reaction of 3 with MCPBA that, followed for
KOH/DMSO, led to the formation of 3-hidroxi-β-lapachona (stenocarpoquinonaA) 39 and of avicequinone-C 65, both in 20% yield. Several other reactions
conditions of opening of the epoxide in basic condiction had been evaluated,
where optimum result was gotten enters a reaction of 3 with MCPBA in
dichloromethane as solvent and Na2HPO4 as base. In this in case that it had the
formation of 3-hidroxi-β-lapachone 39 and orto-furanic derivative 59 in the ratio
of 1: 5.62 respectively.
iii
Dissertação de Mestrado – Pablo Pinto de Souza.
INTRODUÇÃO
1- Introdução:
Dentre os produtos naturais com atividades biológicas e farmacológicas
importantes podemos destacar as quinonas. Essas substâncias são encontradas
em diferentes famílias de plantas apresentando uma gama de funções
bioquímicas e fisiológicas 1,2 e têm despertado o interesse de diversos grupos de
pesquisa 3 , seja na síntese ou na avaliação de suas atividades 4 .
A exposição humana às quinonas pode ocorrer clinicamente, via
alimentação ou via poluentes do ar. Em face à inevitável exposição humana às
quinonas e da reatividade inerente das mesmas, uma grande quantidade de
grupos de pesquisa têm focado o estudo químico e a toxicologia desses
produtos4.
As quinonas são divididas em diferentes grupos de acordo com a sua
estrutura molecular. São denominadas benzoquinonas quando um anel benzênico
é o que sustenta o sistema aromático do anel quinônico. Se por outro lado
tivermos um anel naftalênico como anel principal, a substância é denominada
como sendo uma naftoquinona 5 (Figura 1).
O
O
Benzoquinona
1
O
O
Naftoquinona
2
Figura 1- Estruturas da benzo e naftoquinonas.
O lapachol 3 é uma naftoquinona isolada de várias espécies de plantas da
família das bignoniáceas. Desde a sua descoberta até os dias atuais, inúmeros
1
Weigenand, O.; Hussein, A. A.; Lall, N.; Meyer, J.J.M. J. Nat. Prod., 2004, 67, 1936-1938.
Barreiro, E.J.; da Silva, J.E.M.; Fraga, C.A.M. Quim. Nova 1996, 19, 641.
3
Kaiser, O.; Kiderlen, A.F.; Croft, S. J. Parasitol. Res. 2003, 90, 855.
4
Monks, T.; Hanzlik, R.P.; Cohen, G.; Ross, D.; Graham, D.G. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1992, 112, 2-16.
5
Silva, M.N.; Ferreira, V.F.; Souza, M.C.B.V. Quim. Nova, 2003, 26, 407-416.
2
1
trabalhos foram publicados com relação às suas atividades biológicas 6,7 . Além
disso, pode ser considerado um dos principais representantes do grupo das
quinonas das Tabebuias, gênero ao qual pertencem os ipês. O lapachol 3, assim
como os seus derivados, como por exemplo α-xiloidona 4 e dehidro-iso- αlapachona 6, podem ser isolados do cerne das árvores da família das
bignoneacea, e. g. , Tabebuia spp. 8 , Newbouldia laevis Seem. 9 , Catalpa ovata 10
dentre outras. Enquanto a rinacantina 5, foi isolada em 1988 de Rhinacanthus
Nasutus (L.) Kurz (Acanthaceae) 11 (Figura 2).
O
O
O
O
OH
O
O
OH
O
4
O
3
O
O
5
O
6
Figura 2- Estruturas do lapachol, α-xiloidona, rinacantina e dehidro-iso-αlapachona.
Essas naftoquinonas naturais exibem um grande número de atividades
biológicas tais como antiviral 12 , antibacterial 13 , antimalarial3 dentre outras. Devido
às atividades biológicas destas substâncias, vários grupos de pesquisa vêm
efetuando estudos na obtenção de derivados cíclicos do lapachol 3. Podemos
citar como métodos de obtenção destes derivados a ciclização de 3 pelo uso de
eletrófilos, pela abertura do epóxido de 3 em meio ácido 14 , utilização da reação de
Hetero Diels-Alder
15
, reação de O-alquilação de Michael 16 entre outros.
6
Park, H.J.; Choi, E.K.;Choi, J.Y.;Ahn, F.J.; Kim, E.J.; Griffin, R.; Boothman, D.A.; Lee, C.K.; Song, C.W.
Clin. Canc. Res. 2005, 11, 8866-8871.
7
Beaudry, C. M.; Malerich, J. P.; Trauner, D. Chem. Rev. 2005, 105, 4757-4778.
8
Balassiano, I.T.; de Paulo, S.A.; Silva, N.H.; Carvalho, M. G. Oncol. Report. 2005, 13, 329.
Gafner, S.; Wolfender, J. L.; Nianga, M.; Evans, H.S.; Hostettmann, K. Phytochem., 1996, 42, 1315-1320.
10
Cho, J. Y.; Kim, H.Y.; Choi, G.J.; Jang, K.S.; Lim, H.K., Lim, C.H.; Cho, K.Y.; Kim, J.C.Pest. Manag.
Sci. 2006, 62, 414-418.
11
Wu, T.S.; Tien, H.J.; Yeh, M.Y.; Lee, K.H. Phytochem. 1988, 27, 3787-3788.
12
Itoigawa, M.; Ito, C.; Tan, H.T.W.; Okuda, M.; Tokuda, H.; Nishino, H.; Furukawa, H. Cancer Lett. 2001,
174, 135-139.
13
Park, B.S.; Kim, J.R.; Lee, S.E.; Kim, K.S. Takeoda, G.R.; Ahn, Y.J.; Kim, J.H. J. Agric. Food Chem.
2005, 53, 1152-1157.
14
Pérez-Sacau, E.: Estévez-Braun, A.; Ravelo, A.G.; Ferro, E.A.; Tokuda, H.; Mukainaka, T.; Nishino, H.
Bioorg. Med. Chem.2003, 11, 483-488.
15
Nair, V.; Treesa, P.M. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4549-4551.
9
2
Devido ao nosso interesse nas reações de ciclização de alquenóis 17 , bem
como na síntese de produtos naturais 18 , resolvemos efetuar o estudo da
ciclização do lapachol 3 usando sais de tálio III, assim como avaliar a abertura do
epóxido de 3 em meio básico, visando à obtenção de alguns de seus derivados
cíclicos naturais.
A seguir, será apresentada uma breve introdução sobre naftoquinonas,
assim como alguns métodos de obtenção de derivados cíclicos de 3.
Posteriormente, serão mostrados os objetivos deste trabalho e a estratégia
utilizada para realizá-lo. Já os resultados obtidos, a respectiva discussão, as
análise espectroscópicas, conclusões perspectivas e parte experimental serão
apresentados em capítulos subseqüentes.
16
Hagiwara, H.; Sato, K.; Nishino, D.; Hoshi, T.; Suzuki, T.; Ando, M. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2001, 1,
2946-2957.
17
Ferraz, H.M.C. Quim. Nova, 1987, 10(2), 106-122.
18
Ferraz, H.M.C.; Ribeiro, C.M.R.; Grazini, M.V.A.; Brocksom, T.; Brocksom, U. Tetrahedron Lett. 1994,
35(10), 1497-1500.
3
1.1- Naftoquinonas
As quinonas são substâncias amplamente encontradas na natureza. Essas
substâncias podem ocorrer em diferentes formas, como por exemplo monocíclicas
(benzoquinonas), extendidas (dietilestilbestrona) ou condensada (benzo[α]pireno1,6-diona)4 (Figura 3).
O
O
O
O
O
O
7
8
Monocíclicas
O
9
Extendidas
O
10
Condensadas
Figura 3- Diferentes formas de quinonas.
A utilização de quinonas pelo homem já existe há muito tempo, essas
substâncias contidas em extratos de plantas, como por exemplo o rhubarb e aloe,
que têm sido usadas como purgantes há mais de 4000 anos. Uma pasta feita a
partir das folhas da Lawsonia inermis, tem sido utilizada como cosmético e tintura
desde a antigüidade, tendo como princípio ativo a substância denominada
lawsona 11, ainda continua sendo amplamente disponível como produto para
tintura capilar em supermercados. Em contraste, o seu isômero juglona 12
encontrado na casca de noz, é altamente tóxico e detém eficientemente a
germinação e o crescimento de espécies de plantas competitivas 19 (Figura 4).
19
Bentley, R.; Campbell, I.M. Biological Reactions of Quinones. In the chemistry of the quinonoid
compounds (ED. S. Patai), 1974, Wiley, New York, 683-736.
4
O
OH O
OH
O
11
O
12
Juglona
Lawsona
Figura 4- Isômeros com atividades distintas.
As quinonas naturais poliméricas são principalmente produto metabolismo
secundário dos organismos vivos. Numerosas quinonas exercem função vital na
bioquímica de células ativas, particularmente como cofatores do ciclo redox 20 .
Podemos citar como exemplo as plastoquinonas 21 13, as ubiquinonas 14
(incluindo a coenzima-Q) e os tocoferóis 15, representadas na Figura 5.
O
O
R
HO
H
n
O
Plastoquinonas
R
H
O
3
Ubiquinonas
n
Tocoferóis
15
14
13
H
O
Figura 5- Exemplos de quinonas que exercem funções vitais em células vivas.
Outras quinonas têm sido estudadas visando à avaliação da importância de
intermediários reativos que podem influir no aparecimento de doenças como o
câncer, onde se tem estudado a oxidação de derivados do estrogênio 22 (Figura
6).
O
O
O
16
Figura 6- Outro exemplo de quinona: 2-OHE-o-quinona
20
Kagan, V.; Serbinova, E.; Packer, L. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990, 169, 851-857.
Goodwin, T.W.; Mercer, E.I. Introduction of Plant Biochemistry, Pergamon Press: New York, 1972
22
Boton, J.L. Toxicol. 2002, 177, 55-65.
21
5
As quinonas que apresentam o esqueleto básico ilustrado na Figura 7 são
denominadas naftoquinonas, conforme mencionado anteriormente.
O
O
R1
O
R
R2
R3
18
o-naftoquinona
O
17
p-naftoquinona
Figura 7- Exemplos de esqueletos básicos de p- e o- naftoquinonas
Presentes numa ampla família de plantas, as naftoquinonas apresentam
estruturas moleculares que lhes fornecem propriedades redox, as quais conferem
atividades em vários processos oxidativos biológicos 23 .
As naftoquinonas recebem essa denominação de acordo com a sua
estrutura molecular levando em consideração o sistema aromático que sustenta o
anel quinônico. Além disso, são encontradas em uma grande diversidade
estrutural e também podem apresentar importantes atividades biológicas, como
por exemplo as vitaminas do tipo K 19, que possuem ação controladora da
coagulação sanguínea 24 (Figura 8a).
O
n
O
19
Figura 8 a- Vitaminas do tipo K.
Um dos principais representantes das naftoquinonas naturais é o lapachol
3 (Figura 8b). Durante seus estudos com plantas superiores na procura de
substâncias com atividades antimicrobianas, E. Paterno em 1882, o isolou pela
23
24
Moura, K.C.G.; Pinto, A.V.; J. Braz. Chem. Soc., 2001, 12, 325-338.
Mahler, R.H.; Lordes, H.E. Biological Chem. 2nd ed.: Herper International edition; London, 1971.
6
primeira vez do lenho da árvore argentina “lapacho”, Tabebuia avellanedae Lor.
Bignoniácea. 25
O
OH
O
3
Figura 8 b- Estrutura química do lapachol 3.
A sua extração pode ser efetuada por diferentes métodos, sempre se
baseando na sua solubilidade em solvente orgânico e do seu sal em meio aquoso
alcalino, gerando soluções amarelas e vermelhas, respectivamente 26,27 .
Além de espécies da família Bignoniaceae, 3 também pode ser encontrado
em outras famílias como listado na Tabela 1 a seguir 28 :
Tabela 1- Exemplos de famílias e espécies onde são encontradas o lapachol 3.
Família
Bignoniaceae
Espécie
Tabebuia flavescens Benth
T. guayacan Hemsl.
T. avellanedae Lor. Ex Griseb
T. serratifolia (Linn) Hemls
Paratecoma peroba (Record) Kuhlm
Tecoma araliaceae DC.
Stereospermum suaveolens DC.
Stereospermum Kunthianum
Milingtonia hortensis Linn
Stereospermum tetragonum DC.
Catalpa longíssima
25
Paterno, E. Gazz. Chim. Ital., 1882, 12, 337-392.
Lima, O.G.de; D’ Albuquerque, I.L.; Lima, C. G. de; Maia, M.H.D. Revista do Instituto de Antibióticos,
1962, 4, n° ½, 3-17.
27
Ferreira, V.F. Quim. Nova na Esc. 1995, 4, 35
28
Fonseca, S. G. C.; Braga, R.M.C.; Santana, D. P. Rev. Bras. Farm. 2003, 84 (1), 9-16.
26
7
Verbeaceae
Tectona grandis L. fil
Avicennia tomentosa Jacq
Avicenia officinalis
Proteaceae
Conospremum teretifolium R. Br.
Leguminosae
Diphysa robinoide Bent
Sapotaceae
Bassia latifolia
Outras famílias
Stenocarpus salignus
Haplophragma adenopphyllum
Radermachera xylocarpa
Avicennia alba
Para se ter uma idéia, além do lapachol 3, foram isoladas na espécie
Tabebuia avellanedae Lor. Ex Griseb (bignoniaceae) outras substâncias como por
exemplo algumas naftoquinonas e antraquinonas. Do grupo das naftoquinonas
podemos citar a
α-xiloidona 4
além das substâncias α-lapachona 20 e β-
lapachona 21, apresentadas na Figura 9.
4
O
O
O
O
O
O
O
O
20
O
21
Figura 9- As naftoquinonas: α-xiloidona 4, α-lapachona 20 e β-lapachona 21.
Algumas das antraquinonas encontradas nessas espécies são 2metilantraquinona 22, 1-metoxiantraquinona 23, 2-hidroxi-3-metilantraquinona 24,
além de outras substâncias como por exemplo o lapachenol 25, quercetina 27 e
os ácidos orto e para-hidroxibenzóico, substâncias 28 e 29, respectivamente
(Figura 10).
8
O
O
OCH3
O
O
OH
2-metilantraquinona
1-metoxiantraquinona
22
O
2-hidroxi-3-metilantraquinona
OH O
O
O
O
1-hidroxiantraquinona
quercetina
26
27
25
O
OH
OH
HO
lapachenol
24
23
OH
O
O
O
O
OH
OH
OH
OH
OH
ácido orto-hidroxibenzóico
ácido para-hidroxibenzóico
28
29
Figura 10- Substâncias isoladas além do lapachol na espécie Tabebuia
avellanedae Lor. Ex Griseb (bignoniaceae).
O lapachol 3 teve a sua fórmula estabelecida por Hooker em 1892 29 , como
sendo uma 2-hidroxi- 3 (3- metil- 2- butenil)- 1,4- naftoquinona. A sua primeira
síntese ocorreu em 1927, quando Fieser em seus estudos a respeito do equilíbrio
tautomérico de orto e para quinonas, mostrou que muitos haletos de alquila
reagem com os sais de prata de 2-hidroxi-1,4-naftoquinonas produzindo os
derivados alquilados correspondentes (Esquema 1) 30 .
O
O
O- Ag+
+
O
OH
Br
O
+
O
3
O
30
O
31
Equação 1- Primeira síntese do lapachol.
29
30
Hooker, S.C. J. Chem. Soc., 1892, 61, 611-650.
Fieser, L.F. J. Am. Chem. Soc., 1927, 49, 857.
9
Algumas das atividades biológicas descritas para o lapachol 3 são:
antimicrobiana e antifúngica 31 , atividade cercaricida (prevenção de penetração
cutânea de cercárias Schistosoma mansoni) 32 , antineoplásica 33 , antimalarial 34
(atividade
contra
eritrócitos
parasitados
por
Plasmodium
falciparum),
tripanossomicida 35 (atividade contra o Trypanossoma cruzi, agente causador da
doença de Chagas em sua fase tripomastigota), ação moluscicida 36 (atividade
contra
caramujos
Biomphalaria
gabrata,
37
hospedeiro
Schistossoma mansoni), antiinflamatória , Leishmanicida
38
intermediário
do
(ação intracelular nas
formas amastigotas de Leishmania (viannia) braziliensis), antiulcerante 39 , além
dessas podemos citar também a forte atividade contraceptiva em ratos, que
causou 100% de mortalidade fetal/embrião sem causar aparente efeito tóxico aos
animais 40 . Assim como 3, os seus derivados também apresentam atividades
biológicas importantes.
As substâncias conhecidas como naftoquinonas pirânicas exercem um
papel fisiológico muito importante em animais e plantas; e estão amplamente
distribuídas na natureza 41 .Dentre as diversas substâncias dessa classe, temos a
α e a β- lapachona (20 e 21, respectivamente), que foram isoladas da Tabebuia
avellanedae 42, 43 , 44 encontrada nas Américas Central e do Sul. Os derivados de 20
31
Garnier, S.; Wolfender, J.L.; Nianga, M.; Stoeckli-Evans, H.; Valderrama, J. An. Quim. 1983, 79, 202.
Pinto, A.V.; Pinto, M.C.R.; Gilbert, B.; Pellegrino, J.; Mello, R.T. Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg. 1977,
71, 133.
33
Santana, C.F.; de Lima, O.G.; D’Albuquerque I.L.; Lacerda, A. L.; Martins, D. G. Rev. Inst. Antibiot.
(Recife) 1968, 8, 89.
34
Carvalho, L.H.; Rocha, E.M.M.; Raslan, D.S.; Oliveira, A.B.; Krettli, A.U. Braz. J. Med. Biol. Res. 1988,
21, 485.
35
Goulart, M.O.F.; Zani, C.L.; Tonholo, J.; Freitas, L.R.; Abreu, F.C.; Oliveira, A.B.; Raslan, D.S.; Starling,
S.; Chiari, E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 2043.
36
Dos Santos, A.F.; Ferraz, P.A.L.; de Abreu, F.C.; Chiari, E.; Goulart, M.O.F.; Sant’Ana, A.E.G. Planta
Med. 2001, 67, 92.
37
Almeida, E.R. J. Ethnopharmacol. 1990, 29, 239.
38
Kayser, O.; Kiderlen, A.F.; Laatsch, H.; Croft, S.L. Acta Tropica 2000, 77, 307.
39
Goel, R.K.; Pathak, N.K.R.; Biswas, M.; Pandey, V.B.; Sanyal, A.K. J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39, 138.
40
Guerra, M.O.; Mazoni, A.S.B.; Brandão, M.A.F.; Peters, V.M. Contraception 1999, 60, 305.
41
Thomson, R.H.; Naturally Occuring Quinones III, Recent Advances; Champman and Hall; London, 1987,
609-633.
42
Diaz, F.; Medina, J.D.; J. Nat. Prod.. 1996, 59, 423.
43
Joshi, K.C. Planta Med. 1978, 34, 219.
44
Wurzburger, J.; Leshem, Y. Phytochemistry, 1976, 15, 225.
32
10
(32-36) também mostrados a seguir, foram isolados da Catalpa Ovata, planta
encontrada na China e no Japão 45 (Figura 11).
O
O
O
O
O
O
20
21
O
OH O
OMe O
O
O
32
O
OH
O
O
33
O
34
OMe O
OH O
O
O
O
35
O
36
OH
O
Figura 11- Derivados da α-lapachona.
A seguir estão apresentadas algumas orto naftoquinonas pirânicas que
apresentam atividades biológicas, também relatadas na literatura (Figura 12).
O
O
O
O
O
O
O
O
Br
37
38
O
3
39
O
O
O
O
O
O
40
OH
O
O
OH
O
41
Figura 12- Naftoquinonas pirânicas que apresentam atividades biológicas.
45
Fujiwara, A.; Mori, T.; Iida, A.; Ueda, S.; Hano, Y.; Nomura, T. J. Nat. Prod. 1998, 6, 629.
11
Outras substâncias dessa classe são a α-xiloidona (dehidro-α-lapachona) 4
e α-cariopterona 42, ambas isoladas da Zeyhera Tuberculosa 46,47 (Figura 13).
OH O
O
O
O
O
O
Dehidro-α- lapachona
4
α-Cariopterona
42
Figura 13- Substâncias que foram isoladas da Zeyhera Tuberculosa.
Essas
naftoquinonas
pirânicas
exibem
atividades
antibacterianas,
antifúngicas, antitumorais, antimalariais e são utilizadas na “medicina popular” no
tratamento de edemas provocados por nefritis no Japão e na China 48,49 . Além
dessas, as propriedades biológicas relacionadas a essas substâncias incluem
redução da replicação do HIV-1, inibição da DNA topoisomerase 1, inibição da
transcriptase reversa e DNA
polymerase-α 50, 51 , 52 , 53 , apresentando também
potencial utilidade clínica no tratamento do câncer de próstata 54 .
As naftoquinonas furânicas derivadas do lapachol 3, também apresentam
uma variedade de atividades biológicas interessantes, como por exemplo
atividade antileucêmica 55,56 , citotoxidade in vitro contra células KB, K562 e
P388 57 , além de atividade in vitro contra o tripanossoma cruzi 58 . Essas
46
Kapoor, N.K.; Gupta, R.B.; Khanna, R.N. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 5083.
Duarte Weinberg, M.D.L.; Gottlieb, O.R.; Oliveira, G. G. D. Phytochemistry 1976, 15, 570.
48
Gonçalves, A. M.; Vasconcelos, M.E.; Docampo, R.; Cruz, F.S.; De Souza, W.; Leon, W. Mol. Biochem.
Parasitol. 1980, 1, 167.
49
Guiraud, P.; Steiman, R.; Campos-Takaki, G. M.; Seigle-Murandi, F.; De Buochberg, M.S.; Planta Med.
1994, 60, 373.
50
Docampo, R.; Cruz, F.S.; Boveris, A.; Muniz, R.P.A.; Esquivel, D.M.S. Biochem. Pharmacol. 1979, 28,
723.
51
Li, C.J.; Pardee, A.B. Cancer Res. 1995, 55, 3712.
52
Schuerch, A.R.; Werrli, G. Eur. J. Biochem. 1973, 84, 197.
53
Manna, S.K.; Gad, Y.P.; Mukhopadhyay, A.; Aggarwal, B. B. Biochem. Pharmacol. 1999, 57, 763.
54
Villamil, S.H.F.; Perissimoti, L.J.; Sun, J.S.; Nedi, K.; Witiak, D.T.; Liu, A.A. Cancer Res. 1997, 57, 620.
55
Kingston, L.A.; Rao, M.M. Planta Med. 1980, 39, 230.
56
Rao, M.M.; Kingston, D.G.I. J. Nat. Prod. 1982, 45, 600.
57
Heltzel, C.E.; Leslie, G.A.A.; Glass, T.E.; Kingston, D.G.I. J. Nat. Prod. 1993, 56, 1500.
58
Ribeiro, R.R.; dos Santos, W.G.; Oliveira, A.B.; Snicekus, V.; Zani, C.L.; Romanha, A. J. Bioorg.
Medicinal Chem. Letter 1995, 5, 1509.
47
12
substâncias também têm sido usadas na “medicina popular” com a denominação
Taheebo, Lapacho, Ipê Roxo e pau d’Arco na América do Sul como drogas
antifúngicas, anticâncer, antiinflamatória e antibacterial 59 (Figura 14 e 15).
O
O
O
O
OH
O
O
43
O
44
O
O
O
OH
O
O
O
OH
O
MeO
MeO
OH O
47
O
46
O
O
OH
O
O
45
O
O
O
O
OH O
48
O
50
O
49
OMe O
O
OH
O
OH
O
MeO
O
51
O
52
O
O
HO
53
57
56
55
O
O
O
O
O
O
54
O
O
O
O
O
O
O
OH O
OCH3O
O
O
O
O
58
Br
59
OH
Figura 14- Exemplos de orto e para naftoquinonas furânicas.
59
Abbott, B.J.; Hartwell, J.L.; Leiter, J.; Perdue, R.E.; Schepartz, S.A. Cancer Res. (Suppl.) 1967, 27, 190.
13
O
O
O
O
OH
O
61
OH O
60
O
O
O
MeO
O
62
O
MeO
OH
O
63
OMe
Figura 15- Outros exemplos de naftoquinonas furânicas.
As naftoquinonas stenocarpona-B 64 e stenocarpoquinona-A (também
conhecida como 3-hidroxi-β-lapachona) 39 foram isoladas do Stenocarpus
salignus 60 , por outro lado, a avicequinona-C 65 foi isolada em 1999 61 , 2000 62 e
200112 a partir do Glycomis pentaphyla, Avicennia alba e Avicennia rumphiana,
respectivamente. Essas naftoquinonas também são derivados de 3 e apresentam
atividade contra o vírus Epstein-Barra) (Figura 16).
O
O
O
O
OH
O
64
OH
O
65
Figura 16- Stenocarpona-B 64 e avicequinona-C 65.
60
Mock, J.; Murply, S.T.; Ritcie, E.; Taylor, W.C. Aust. J. Chem. 1973, 26, 1121-1130.
Ito, C.; Kondo, Y.; Rao, K.S.; Tokuda, H.; Nishino, H.; Furukawa, H. Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 15791581.
62
Ito, C.; Katsuno, S.; Kondo, Y.; Furukawa, H. Chem. Pharm. Bull. 2000, 48(3), 339.
61
14
1.2-
Obtenção
de
derivados
cíclicos
do
lapachol 3 por meio de reações ciclização direta e
abertura de seu epóxido
Como foi descrito anteriormente, muitos grupos de pesquisa vêm
estudando a síntese de derivados cíclicos do lapachol 3, devido às suas inúmeras
atividades biológicas. Já foi descrito também que existem diferentes métodos para
obtenção de derivados cíclicos de 3, porém serão mostrados, a seguir, apenas
métodos que envolvem a ciclização eletrofílica.
A α-lapachona 20 e β-lapachona 21, por exemplo, foram preparadas por
Hooker em 189229, utilizando-se HCl e H2SO4. Neste trabalho o autor também
estudou as interconverções entre essas duas lapachonas (Equação 2).
O
O
O
HCl
OH
HOAc
O
20
O
3
H2SO4
H2SO4
HCl
O
O
O
21
Equação 2- Interconversão entre α-lapachona 20 e β-lapachona 21.
15
Em 1966, D’ Albuquerque 63 e colaboradores descreveram a síntese da αxiloidona 4 por meio do aquecimento do lapachol 3 sob refluxo de piridina
(Equação 3).
O
OH
O
O
piridina
refluxo
O
O
4
3
(20%)
Equação 3- Obtenção da α-xiloidona por meio de refluxo de piridina.
A α-xiloidona 4 também foi obtida em 70% de rendimento reagindo-se 3
com anidrido acético em piridina, seguido de tratamento com cloreto férrico em
meio ácido 64 (Equação 4).
O
O
OH
O
1) anidrido acético, piridina
2) FeCl3, meio ácido
O
3
O
4
(70%)
Equação 4- Método para obtenção de 4.
A α-xiloidona 4 também foi obtida a partir de 3 utilizando transformação
biológica, Rosazza e colaboradores 65 descreveram a conversão de 50% de
lapachol 3 em 4 após 72h utilizando Curvularia lunata (NRRL 2178) [Equação 5].
63
De Lima, O.G.; D’ Albuquerque, I.L.; Borba, M.A.P.; Mello, J.F. de. Rev. Inst. Antibiot. Unive. Fed.
Pernambuco, 1966, 6, 23-24.
64
D’ Albuquerque, I.L.; De Araujo, M. C.M.; Maciel, M.C.N.; Maciel, G.M., De moraes e Souza, M.A.;
Lacerda, A.L.; Martins, D.G. Rev. Inst. Antibiot. Univ. Fed. Pernambuco, 1972, 12, 25-30.
65
Rosazza, J.P.; Otten, S. Appl. Environ. Microbiol. 1979, 38, 311-313.
16
O
O
OH
O
Curvularia lunata
(NRRL 2178)
O
4
(50%de conversão em 72 h)
O
3
Equação 5- Utilização de transformação biológica na obtenção de 4.
Em 1980, Gupta e colaboradores 66 , descreveram a obtenção de derivados
de 3 por meio de reação com NBS em tetracloreto de carbono (Equação 6).
O
OH
+
CCl4
O
37
3
O
O
O
NBS
O
O
O
O
Br
(30%)
+
O
O
56
58
(15%)
(25%)
Br
Equação 6- Reação entre lapachol 3, NBS e CCl4.
No mesmo ano (1980), Pinto e colaboradores 67 publicaram um artigo onde
descreveram outra síntese da α-xiloidona 4, que consiste em manter 3 sob refluxo
de solução toluênica em presença de dióxido de manganês (Equação 7).
O
O
OH
O
MnO2
PhCH3 refluxo
O
4
(70%)
O
3
Equação 7- Obtenção de 4 pelo refluxo de solução toluênica em presença de
MnO2.
66
67
Gupta, R.B.; Khanna, R.N. Indian J. Chem. 1980, 19B, 17-19.
Pinto, M.C.R.; Pinto, A.V.; de Oliveira, C.G.T. An. Acad. Brasil. Ciênc. 1980, 52, 481-482.
17
A fenilselenoeterificação é um processo de ciclização muito eficiente para a
formação de heterocíclos contendo átomo de oxigênio 68 . Em 1990 69 , o derivado
selenilado foi sintetizado em 75% em reação envolvendo PhSeCl e 3 em
diclorometano como solvente (Equação 8).
O
O
OH
C6H5SeCl
O
CH2Cl2
SePh
O
3
O
66
(75%)
Equação 8- Reação de selenoeterificação do lapachol.
A reação do lapachol 3 com NaNO2 aquoso e ácido acético glacial levou a
formação dos derivados dehidro-iso- α e β - lapachona além da α e β -lapachona
(6, 56, 20 e 21, respectivamente) foi descrita, em artigo publicado em 2001, por
Singh e colaboradores 70 (Equação 9).
O
O
O
O
+
O
OH
NaNO2
AcOH
O
O
20
21
O
3
O
O
O
O
6
O
+
O
56
Equação 9- Reação do lapachol 3 com nitrito de sódio e ácido acético.
68
Sipio, W.J.; Barnette, W.E.; Lysenko, Z.; Jouille, M.M. J. Amer. Chem. Soc. 1980, 102, 3784.
Oliveira, A.B.; Raslan, D.S.; Hurr, F.K. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6873-6876.
70
Singh, P.; Jain, R.; Krishna, V. J. Indian J. Chem. B. 2001, 40, 89-92.
69
18
A técnica de irradiação por microondas tem sido aplicada em síntese
orgânica com objetivo de diminuir o tempo reacional com possíveis aumento no
rendimento da reação 71 . Utilizando essa técnica e com o auxílio de diversos
suportes como por exemplo alumina, Singh e colaboradores 72 , em 2005,
descreveram a síntese de derivados do lapachol 3 em diferentes condições e
rendimentos (Equação 10).
O
O
O
OH
O
3
O
4
+
microondas
O
suporte
O
O
O
O
20
O
21
Os rendimentos dependem dos suportes
empregados.
Equação 10- Reação do lapachol 3 em microondas utilizando diversos suportes.
Em 2005, Estévez-Braun e colaboradores 73 , estudaram a atividade
biológica de 26 naftoquinonas derivadas do lapachol 3. Nesse trabalho os autores
descreveram a síntese da α e β-xiloidona (4 e 41 ,respectivamente) por meio da
reação de 3 com o-bromanil (Equação 11).
71
Lindström, P.L.; Tierney, J.; Wathey, B.; Westman, J. Tetrahedron 2001, 57, 9225-9283.
Sing, P.; Natani, K.; Jain, S.; Dandia, A. Nat. Prod. Res. 2005, 20, 207-212.
73
Pérez-Sacau, E.; Estévez-Braun, A.; Ravelo, A.G.; Yapu, D.G.; Turba, A.G. Chem Biover. 2005, 2, 264274.
72
19
O
O
O
OH
O
O
o-bromanil
+
O
O
4
O
3
41
(41%)
(15%)
Equação 11- Reação de 3 com o-bromanil.
Além da reação descrita acima, nesse mesmo trabalho está descrita a
síntese da dehidro-iso-α-lapachona 6 e um derivado furânico nitrado 67 que foram
preparados pela reação de 3 com CAN e MeCN67 (Equação 12).
O
OH
CAN
O
O
ONO2
MeCN
O
3
O
O
O
67
(19%)
+
O
6
(15%)
Equação 12- Método para obtenção da dehidro-iso-α-lapachona 6.
A obtenção de derivados cíclicos de 3 também ocorre via seu derivado
epoxidado. Pinto e colaboradores 74 descreveram, em 1982, a síntese de alguns
derivados cíclicos por meio de reação do lapachol 3 com ácido peracético e
clorofórmio como solvente (Equação 13).
74
Pinto, A.V.; Pinto. M. C. R.; Aguiar, M.A.; Capella, R.S. An. Acad. Brasil. Ciênc. 1982, 54(1), 115-120.
20
O
O
O
O
OH
39
(29%)
CH3CO3H
O
CHCl3
OH
O
O
O
3
O
OH
+
O
64
O
59
(34%)
(37%)
OH
Equação 13- Reação do lapachol 3 com ácido peracético em clorofórmio.
Nesse mesmo trabalho o derivado 65 obtido, foi utilizado como substrato
para a obtenção da dehidro-iso-α-lapachona 6 pela reação com POCl3 em piridina
(Equação 14).
O
OH
O
3
O
O
CH3CO3H
POCl3
O
OH
CHCl3
O
piridina
O
64
(37%)
O
6
(20%)
Equação 14- Obtenção da dehidro-iso-alpha-lapachona 6.
Em 1998, Frydman e colaboradores 75 descreveram a síntese da 3-hidroxiβ-lapachona 39 por meio da reação de epoxidação do lapachol 3 seguida da
abertura do epóxido usando-se BF3 eterado como ácido de Lewis (Equação 15).
75
Sun, J.S.; Geiser, A.H.; frydman, B.; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8221-8224.
21
O
O
OH
OH
1
O
3
O
O
2
O
O
O
OH
39
(67%)
1) AMCPB, CH2Cl2, 0°-25 °C, 17h, 5% NaHCO3
2) CH2Cl2, BF3.OEt2, 25 °C, 21 h, H2O
Equação 15- Obtenção de 39 pela epoxidação do lapachol em meio ácido.
Uma outra reação de epoxidação de 3 foi efetuada por Katsuno e
colaboradores em 2000. Neste trabalho a segunda etapa da reação envolve o
tratamento com Al2O3 (Equação 16).
O
O
OH
O
O
1) AMCPB
2) Al2O3
O
3
O
+
O
OH
O
39
59
(44%)
(44%)
OH
Equação 16- Reação entre o lapachol 3 e AMCPB.
Sacau e colaboradores em 2003 reportaram a reação de 3 com AMCPB
que levou a formação de três derivados cíclicos 76 , onde 39 foi o produto principal
(Equação 17).
76
Sacau, E.P.; Braun, A.E.; Ravelo, A.G.; Ferro, E.A.; Tokuda, H.; Mukainaka, T.; Nishino, H. Bioorg. Med.
Chem. 2003, 11, 483-488.
22
O
O
O
O
OH
OH
39
AMCPB
(57%)
O
O
O
O
3
O
OH
+
59
O
64
O
(27%)
OH
(14%)
Equação 17- Derivados cíclicos do lapachol 3 por meio de reação com AMCPB.
Observou-se que de um modo geral, nas reações de abertura do epóxido
de 3 a condição reacional é ácida, o epóxido não foi isolado e 39 foi obtido como
produto principal.
23
1.3- Sais de Tálio (III)
O elemento tálio pertence à família III A ou 13, a qual também pertencem
os elementos boro, alumínio, gálio e índio. Possui a configuração eletrônica (Xe) 4
f14 5 d10 6 s2 6 p1. Esse elemento forma derivados estáveis nos estados de
oxidação +1 e +3, diferentemente dos outros elementos do seu grupo.
81
204,4Tl
Algumas das principais características dos compostos de tálio (III) são:
•
A eletrofilicidade dos compostos TlX3 depende muito da natureza de X.
Com isso, sais inorgânicos de Tl+3 , dependendo de X, podem ser usados
na oxidação de diversos substratos insaturados, na taliação eletrofílica de
compostos aromáticos ou como catalisadores em reações de FriedelCrafts.
•
A ligação C-Tl apresenta energia de ≈ 25-30 Kcal/ mol, ou seja, é bastante
fraca e pode ser clivada sob condições homo ou heterolíticas.
•
A redução de Tálio (III) para Tálio (I) é um processo termodinamicamente
favorecido, como vemos nos potenciais redox a seguir:
Tl +3 + 2 e- → Tl+ (- 1,25 V)
Tl+ + 2 e- → Tl0 (+ 0,33V)
O tálio, que já foi considerado pelos químicos orgânicos apenas um metal
tóxico “obscuro”, teve o seu estudo mais sistematizado apenas no final dos anos
sessenta quando dois pesquisadores McKillop e Taylor iniciaram suas pesquisas
sobre as possíveis aplicações do Tálio (III) em síntese orgânica 77 .
77
McKillop, A.; Tayloe, E.C. Adv. Organomet. 1973, 9, 4.
24
Para a aplicação de sais de tálio (III) em síntese orgânica, as duas últimas
características apresentam uma importância fundamental, pois de acordo com
elas, depois de preparado um derivado organotálio do tipo RTlX2, a conversão
deste em composto orgânico ocorrerá prontamente.
Alguns critérios como poder eletrofílico do cátion, solubilidade nos
solventes utilizados, estabilidade relativa, facilidade de preparação e manuseio,
devem ser considerados na escolha de um determinado sal de Tálio (III) a ser
empregado para efetuar transformações em substratos orgânicos17.
Idealmente para maioria dos propósitos a que se destina, X em TlX3 deve
ser um mal nucleófilo para não competir com o solvente durante o processo de
oxitaliação, bem como um grupo fortemente atraente de elétrons, o que aumenta
a eletrofilicidade do metal.
Em química orgânica sintética a principal aplicação de sais de Tálio (III)
consiste na oxidação de substratos insaturados, tanto aromáticos como
alifáticos 78,79 .
As olefinas reagem com sais de Tálio (III), em solvente nucleofílico, por
meio do mecanismo geral 80 ilustrado no Esquema 1.
78
Ferraz, H.M.C. Quim. Nova, 1989, 12 (2), 155.
Ferraz, H.M.C.; Ribeiro, CM.R. Quim. Nova, 1990, 13, 88.
80
McKillop, A.; Hunt, J.D.; Taylor, E.C.; Kienzle, F. Tetrahedron Lett. 1970, 5275.
79
25
R1
R3
R2
R4
X
TlX3
R1
X
Tl
+
R2
R1
δ+
X
δ−
Tl X
R3
R4
R2
S
S
S
R3
R4
S
R1
R2
S
R1
X
Tl X
R2
S
R3
R4
R3
R4
S
O
R2
R1
S
S
R3
R4
H3O+
R2
O
R1
R3
R4
S: = Solvente nucleofílico
TlX3= TTA; TTN; TTFA etc
Esquema 1- Mecanismo geral da reação de sais de tálio III com olefinas.
A preferência pela formação de um ou outro produto será ditada pela
aptidão migratória dos grupos R, pela natureza do substituinte X no sal de tálio,
pelas condições reacionais. É importante deixar bem claro que, ao contrário de
vários outros tipos de reação, o produto principal não pode ser previsto com
relativa facilidade, sendo que as reações de olefinas com sais de tálio III se
processam com baixo grau de seletividade.
Alguns exemplos da utilização de sais de tálio III estão exemplificados a
seguir 81, 82 , 83 (Equação 18).
81
Bloodworth, A.J.; Lapham, D.J. J. Chem. Soc. Perkin Tans I, 1981, 3265.
Lethbridge, A.; Norman, R.O.C.; Thomas, C.B. J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1974, 1929.
83
McKillop, A.; Hunt, J.D.; Kienzle, F.; Bigham, E.; Taylor, E.C. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 3635.
82
26
TTFA
MeOH
68
MeO
OMe
n-butil
MeO
+ n-butil
TTA
MeOH, 60°C
72
n-hexil
73
(10%)
OMe
+
+
MeO
n-hexil
74
(55%)
+
77
O
n-butil
71
(3%)
70
(51%)
69
(38%)
MeO
OH
TTN
MeO
MeOH
n-octil
78
(52%)
AcO
OAc
+
n-hexil
O
OMe
75
(23%)
n-hexil
76
(6%)
O
OMe
+
n-octil
79
(28%)
Equação 18- Exemplos da utilização de sais de tálio III.
27
1.3.1- Ciclofuncionalização utilizando sais de
Tálio (III)
Para descrever reações onde um substrato acíclico insaturado é ciclizado e
funcionalizado ao mesmo tempo, pode-se utilizar o termo ciclofuncionalização.
Esse tipo de reação envolvendo compostos insaturados que contêm nucleófilos
internos e reagentes eletrofílicos são motivo de estudos
18,77, 84 , 85 , 86 , 87
há algum
tempo (Esquema 2).
Nu
a
a
E+
E+
E
Nu
b
Nu
b
E
Nu
Esquema 2- Mecanismo geral de ciclização.
A fim de se compreender melhor o processo de ciclofuncionalização de um
modo geral, devemos ter em mente os fatores estereo-eletrônicos que governam
a regio e a estereoquímica da formação de anéis, por meio do mecanismo geral
“ataque-eletrofílico - ataque nucleofílico interno”.
As regras empíricas conhecidas como “regras de Baldwin” 88 , podem
auxiliar na previsão da estrutura do anel a ser formado. Essas regras foram
elaboradas para aplicação em sistemas onde o átomo de carbono que sofre o
84
Cardilho, G.; Orema, M. Tetrahedron, 1990, 3, 36
Bartlet, P.A., in “ Asymmetric Synthesis”, E.D.: J. D. Morrison, Academic Press, New York, 1984, 3
86
Ferraz, H.M.C.; Ribeiro, C.M.R.; Grazini, M.V.A.; Brocksom, T.; Brocksom, U. J. Org. Chem. 2000,
65(8), 2606-2607.
87
Ferraz, H.M.C.; Sano, M.K.; Ribeiro, C.M.R. Quim. Nova, 1993, 16(6), 548-550.
88
Baldwin, J.E. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976, 734
85
28
ataque por parte do nucleófilo interno, tem a geometria bem definida, ou seja,
apresenta hibridação sp3 (tetraédrica), sp2 (trigonal) ou sp (digonal).
A seguir será feito um breve resumo sobre o trabalho de Baldwin.
Primeiramente utiliza-se um prefixo numérico para indicar o número de átomos do
anel a ser formado, seguidos pelo termo Exo- no caso da ligação que se quebra
ser exocíclica ao anel a ser formado; ou Endo- no caso da quebra de uma ligação
endocíclica ao anel a ser formado.
A seguir são utilizados os prefixos Tet, Trig e Dig, que indicam a geometria
do átomo de carbono que sofre o ataque nucleofílico. Para melhor visualização
serão mostradas várias formas de fechamentos de anéis (Esquema 3).
Tetraédrico
-
X
Y
-
X-
Y
6-Exo-Tet
Y
X-
7-Exo-Tet
Y
X-
X-
5-Endo-Tet
6-Endo-Tet
Y
Y
X-
Y
5-Exo-Tet
4-Exo-Tet
3-Exo-Tet
X
Trigonal
-
X
Y
X-
3-Exo-Trig
-
X-
X
-
Y
-
X
Y
3-Endo-Trig
4-Endo-Trig
Y
6-Exo-Trig
Y
X-
Y
7-Exo-Trig
X-
Y
5-Exo-Trig
4-Exo-Trig
Y
X
5-Endo-Trig
Y
X6-Endo-Trig
29
Digonal
-
X
-
Y
3-Exo-Dig
XY
7-Exo-Dig
-
X
X
Y
X- Y
5-Exo-Dig
6-Exo-Dig
Y
4-Exo-Dig
-
X
Y
Y
3-Endo-Dig
Y
X-
-
X-
X
4-Endo-Dig
5-Endo-Dig
Y
6-Endo-Dig
Esquema 3- Várias formas de fechamento de anéis.
As regras empíricas elaboradas por Baldwin encontram-se resumidas a
seguir:
Regra 1 – Sistemas tetraédricos:
a) Processos 3 a 7- Exo-Tet são favorecidos;
b) Processos 5 a 6- Endo-Tet são desfavorecidos;
Regra 2- Sistemas trigonais:
a) Processos 5 a 7- Exo- Trig são favorecidos;
b) Processos 6 a 7- Endo- Trig são favorecidos;
c) Processos 3 a 5- Endo- Trig são desfavorecidos;
Regra 3- Sistemas digonais:
a) Processos 5 a 7- Exo- Dig são favorecidos;
b) Processos 3 a 4- Exo- Dig são desfavorecidos;
c) Processos 3 a 7- Endo-Dig são favorecidos.
30
Deve-se ter em mente que nos casos onde há participação inicial de um
eletrófilo (ocorrência da formação de um intermediário cíclico de 3 membros) a
geometria do carbono que sofre a ciclização não pode ser rigorosamente definida,
nem como tetraédrica nem como trigonal.
Quando isso ocorre, ainda segundo Baldwin, as regras aplicadas estariam
situadas intermediariamente entre aquelas para o sistema tetraédrico e o trigonal,
geralmente com predominância dos modos de fechamento Exo.
A regra de Markovnikov também deve ser considerada, onde o padrão de
substituição da dupla ligação é que vai predizer qual o carbono que estabilizará
mais uma carga iônica positiva, determinando então o sítio a ser atacado pelo
nucleófilo.
Com relação aos nucleófilos internos, os compostos insaturados podem
apresentar uma grande variedade, dentre eles: -OH, -NH2, -NHR, -CO2H, -COO-,
-CO2R, -SR etc84,855,89.
Um grande número de reagentes eletrofílicos são utilizados para promover
esse tipo de reação, como por exemplo derivados de enxofre, selênio, telúrio,
mercúrio, tálio e halogênios 89 .
Na
equação
19,
estão
apresentados
alguns
exemplos
de
ciclofuncionalização de álcoois insaturados empregando-se derivados de enxofre,
telúrio e mercúrio como eletrófilos.
89
Brandt, C.A.; Comasseto, J.V.; Ferraz, H.M.C. Quim. Nova, 1991, 14, 165
31
PhSCl
SPh
OH
O
81
(86%)
80
p-MeOPhTeCl3
OH
TeCl 2Php-MeO
O
82
83
(87%)
HgCl 2
Ph
HgCl
Ph
OH
O
85
(80 %)
84
Equação 19- Exemplos de ciclofuncionalização de álcoois insaturados.
A seguir estão ilustrados alguns exemplos de ciclização utilizando sais de
tálio III 85, 90 , 91 (Equação 20).
OH
86
OH
Tl(ClO 4)3
HClO4/ H2O
Equação 1
O
87
O
HO
1) TTFA, CH 2Cl2 , t.a./2h
Equação 2
2) NaOH
88
89
HO
HO
TTFA
(35%)
O
Equação 3
CH2Cl2 , t.a./2h
90
91 (38%)
Equação 20 a - Exemplos de ciclização utilizando sais de tálio III em alquenóis.
90
Byrd, J.E.; Halpern, J. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 2586.
32
O
TTA, AcOH
92
O
OAc
+
Equação 4
OH
OAc
93 (48%)
OH
94 (traços)
TTA
95
MeOH, 3h, t.a.
O
OMe
Equação 5
96 (80%)
Equação 20 b- Outros exemplos de ciclização utilizando sais de tálio III em
alquenóis.
Nota-se, na Equação 19, que os eletrófilos empregados permanecem no
produto final da reação, o que permite que através de reações posteriores
possam ser introduzidas novas funcionalidades às moléculas. Por outro lado, ao
se empregar sais de tálio III como eletrófilos, o tálio não permanece na estrutura
do produto final (Equação 20).
O que parece ser um fator limitante da potencialidade sintética dos
reagentes de tálio, na verdade pode encurtar de uma etapa o processo de síntese
quando visamos à inserção de uma função oxigenada no produto de ciclização.
Ferraz e colaboradores comentaram esta característica do tálio em reações de
ciclização de alquenóis.
Nos exemplos relatados, obsevou-se que as regras de Baldwin e
Markovnikov foram obedecidas podendo levar a contração ou expansão de anéis
dos intermediários de reação que apresentam em sua estrutura o tálio. Na
primeira etapa da síntese da (-)-Mintlactona 101, observou-se que houve uma
expansão de anel do aduto com tálio86, enquanto na obtenção do trans-Pitiol 103
houve a contração do aduto oxitaliado 92 (Equações 21 e 22).
91
92
Yamada, Y. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1355.
Ferraz, H.M.C.; Sano, M.K.; Ribeiro, C.M.R. Quim. Nova, 1993, 16(6), 548-550.
33
TTA, AcOH/H2O (1:1)
SOCl2, Et2O
40 min., t.a.
OH
O
24h, t.a.
O
HO
97
98
(86%)
99
(70%)
CrO3. 2py, CH2Cl2
O
Separação
cromatográfica
O
100
101
O
(-)-Mintlactona (60%)
Equação 21- Obtenção da (-)-Mintlactona 101.
OH
TTA
102
AcOH:H2O (1:1)
3h, t.a.
O
OH
103
Trans-pitiol(71%)
Equação 22- Obtenção do trans-Pitiol 103.
Através dos mecanismos propostos pelos autores, é possível observar este
processo (Esquemas 4a e 4b):
34
a) Para a expansão do anel no aduto oxitaliado86:
OH
AcO
AcO Tl
O
O
O
HO
OAc
AcO Tl
OAc
H
O
H
b) Para contração do anel no aduto oxitaliado92:
OH
O
OAc
AcO Tl
OAc
O
OAc
Tl
OAc
O
H
O
OH
H
35
1.4- Reação de epoxidação
A epoxidação é um tipo de reação muito importante em síntese orgânica,
uma vez que a oxidação de alcenos é um dos melhores métodos para a
introdução do átomo de oxigênio em moléculas orgânicas. 93
Um epóxido, pode ser chamado de oxirano, é um éter cíclico de três
membros utilizado para converter alceno numa variedade de outros grupos
funcionais (a epoxidação de um alceno é claramente uma oxidação, uma vez que
o átomo de oxigênio é adicionado).
Um alceno é convertido a um epóxido, por exemplo, pela reação com um
peroxiácido (Figura 17).
O
C C +R
Alceno
O
O O H
O
+
R
Epóxido
(oxirano)
Peroxiácido
O H
Ácido
Figura 17- Conversão de um alceno a um epóxido.
Os peroxiácidos (ou perácidos) mais descritos na literatura para esse tipo
de reação são: ácido peroxifórmico; ácido peroxiacético; ácido peroxibenzóico e o
ácido m-cloroperbenzóico (Figura 18).
O
H
O
O O H
Ácido
peroxifórmico
O
O
O O H
Ácido
peroxiacético
Ph
Cl
O O H
Ácido
peroxibenzóico
O O H
Ácido
metacloroperoxibenzóico
Figura 18- Peroxiácido descritos na literatura epoxidação.
93
L.G. Wade Jr. Organic Chemistry, 2 nd ed. Prentice Hall, 1991.
36
A epoxidação do alceno utilizando peroxiácidos ocorre por um mecanismo
de reação Eletrofílica concertada onde ligações são quebradas e formadas ao
mesmo tempo. Partindo do alceno e do peroxiácido a reação, em uma etapa, leva
a formação do epóxido e do ácido diretamente sem a ocorrência de intermediários
94
(Esquema 5).
R
O
CH2
O
H
H2C
H
O
R
O
H2C
O
O
O
CH2
R
O
H2C
+
H2C
H
O
Esquema 5- Mecanismo concertado de epoxidação.
Outro fator que se deve levar em conta é que ao se efetuar a epoxidação, a
estereoquímica pré-existente na ligação dupla do alceno é mantida no epóxido.
Devemos lembrar que nesta reação o mecanismo é concertado, não permitindo
rotação da molécula, mantendo assim a sua geometria.
Os epóxidos são muito mais reativos que éteres dialquílicos comuns devido
à grande energia de tensão do anel de três membros (aproximadamente 25
kcal/mol ou 105 KJ/ mol). Os epóxidos reagem tanto em condições ácidas quanto
em condições básicas, diferente de outros éteres.
A orientação da abertura do epóxido é determinada pelo meio em que à
reação ocorre, essa reação pode ser catalisada por ácido ou por base. Para
melhor compreensão podemos citar, por exemplo, a reação de abertura do
epóxido 2,2- dimetiloxirano que leva a formação de duas substâncias diferentes
dependendo da natureza da catálise (ácida ou básica).
94
March, J. Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Struture. 4th Edition, John Wiley &
Sons, Inc, 1992.
37
Quando a reação de abertura de epóxido 2,2-dimetiloxirano ocorre em
meio básico, o que acontece é o ataque do íon alcóxido ao carbono menos
substituído pelo mecanismo SN2, conforme mostrado a seguir (Esquema 6).
H O
O
O
O
O
OH
O
+
O
Esquema 6- Abertura de epóxido em meio básico.
Na catálise ácida, o ataque ocorre no carbono que suporta melhor a carga
positiva, ou seja, o carbono mais substituído. Primeiro ocorre a protonação do
epóxido e só então ocorre o ataque nucleofílico 95 (Esquema 7).
H
O
OH
O
H
HO
HO
O
OH
Esquema 7- Abertura de epóxido em meio ácido.
Em resumo temos que, de um modo geral, quando a abertura do epóxido
ocorre em meio básico devemos levar em consideração os aspectos estéricos,
95
Carey, F.A.; Sundberg, R.J. Advanced Organic Chemistry, Part A: Structure and Mechanisms, 3rd Edition,
Plenum Press. New York and London, 1990.
38
por outro lado, quando a abertura do epóxido ocorre em meio ácido, devemos
levar em consideração fatores eletrônicos.
39
OBJETIVOS
40
2- Objetivos
Este trabalho tem como objetivos estudar a reação de ciclização do
lapachol 3 utilizando triacetato de tálio e trinitrato de tálio em diversos solventes.
Pretende-se também estudar a reação de abertura do epóxido de 3 em meio
básico.
41
METODOLOGIA
42
3- Metodologia
O estudo da reação de ciclofuncionalização do lapachol 3 com triacetato de
tálio (TTA) e trinitrato de tálio (TTN) deverá ser realizado usando-se diversos
solventes18, 96 , 97 , uma vez que os mesmos podem influir no curso da reação. Por
outro lado, diversas metodologias podem ser usadas para acelerar a velocidade
de uma reação química, com por exemplo o uso de irradiação por microondas,
assim planejamos uma avaliação desta metodologia nessas reações 98 . O
lapachol 3 a ser utilizado nessas reações pode ser extraído do ipê amarelo
conforme descrito na literatura 99 .
O
Sais de tálio III
OH
Produtos de ciclização
do lapachol
Serragem do Ipê
Amarelo
O
O estudo da reação de abertura do epóxido do lapachol 3 em meio básico,
também deve ser avaliado. Lembramos que o epóxido de 3 pode ser obtido
intermediariamente com o uso de AMCPB, conforme descrito na literatura 100 .
O
O
Abertura de epóxido
OH
Derivados cíclicos
do lapachol
OH
Epoxidação
O
em meio básico
O
O
96
Ferraz, H.M.C.; Ribeiro, C.M.R. Synthetic Commun. 1992, 22, 399.
Grazini, M.V.A.; Ribeiro, C. M. R. J. Org. Chem. 2000, 2606.
98
Lidstrom, P.; Tierney, J. Westman, J. Tetrahedron 2001, 57, 9225.
99
Ferreira, V.F. Quim. Nova na Esc. 1995, 4, 35.
100
Sun, J.S.; Geiser, A.H.; Frydman, B.; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8221.
97
43
RESULTADOS e
DISCUSSÃO
44
4- Resultados e Discussão
4.1- Isolamento do lapachol 3
A serragem do Ipê amarelo foi tratada com solução de NaOH 0,01M. Após
filtração, ao sobrenadante adicionou-se ácido clorídrico concentrado, ocorrendo
então a precipitação do lapachol 3. Após recristalização em hexano, 3 foi obtido
em 3% de rendimento.
4.2- Ciclização do lapachol 3 com TTA e TTN:
As reações de ciclização do lapachol 3 com sais de Tálio III foram
efetuadas, no mínimo três vezes, utilizando-se 1mmol de 3 e 1,5 equivalentes
TTA em 10 mL de anidrido acético, anidrido acético/água (1:1), ácido acético,
ácido acético/água (1:1), metanol, dimetilsulfóxido, água, tetraidrofurano, éter
etílico ou diclorometano como solventes. As reações foram realizadas à
temperatura ambiente (Equação 23).
O
OH
1.5 eq. TTA
Derivados cíclicos do lapachol
solvente; t.a.
O
3
Equação 23- Reação de ciclização de 3 utilizando TTA em diversos solventes a
temperatura ambiente.
A α-xiloidona 4 foi isolada em 53% de rendimento, enquanto a dehidro-isoα-lapachona 6 e a rinacantina 5 foram isoladas em 5% de rendimento cada uma,
quando se utilizou anidrido acético como solvente (Equação 24).
45
O
O
O
O
+
O
OH
1,5 eq. TTA
Ac2O, t.a., 5h
O
4
(53%)
OH
O
5
(5%)
O
O
3
O
O
6
(5%)
Equação 24- Reação de ciclização de 3 utilizando TTA em anidrido acético como
solvente à temperatura ambiente.
Porém quando uma mistura de anidrido acético/ água (1:1) foi utilizada
como solvente a rinacantina 5 foi isolada como produto majoritário em 40 % de
rendimento enquanto a α-xiloidona 4 foi isolada em 23% de rendimento (Equação
25).
O
OH
O
O
1,5 eq. TTA
O
O
+
Ac2O/ H2O (1:1), t.a., 5h
O
3
OH
O
4
(23%)
O
5
(40%)
Equação 25- Reação de ciclização de 3 utilizando TTA em anidrido acético/ água
(1:1) como solvente à temperatura ambiente.
Quando ácido acético foi utilizado como solvente a α-xiloidona 4 foi isolada
como produto majoritário em 21% de rendimento, além da dehidro-iso-αlapachona 6 e a rinacantina 5 isoladas em 8 e 17% de rendimento
respectivamente (Equação 26).
46
O
O
O
O
OH
O
OH
1,5 eq. TTA
AcOH, t.a., 4h
O
4
(21%)
O
5
(17%)
O
O
3
O
O
6
(8%)
Equação 26- Reação de ciclização de 3 utilizando TTA em ácido acético como
solvente à temperatura ambiente.
A reação de ciclização do lapachol 3 com TTA também foi efetuada
utilizando uma mistura ácido acético/ água (1:1) como solvente, nesse caso foram
isoladas duas substâncias α-xiloidona 4 e rinacantina 5 em 26 e 17% de
rendimento, respectivamente (Equação 27).
O
OH
O
O
O
O
1,5 eq. TTA
+
OH
AcOH/ H2O, t.a., 5h
O
3
O
4
(26%)
O
5
(17%)
Equação 27- Reação de ciclização de 3 utilizando TTA em ácido acético/ água
(1:1) como solvente à temperatura ambiente.
Ao utilizar-se metanol anidro como solvente para efetuar a reação de
ciclização, a α-xiloidona 4 foi isolada exclusivamente em 54% de rendimento,
interessantemente, ao efetuarmos essa reação utilizando metanol sem o prévio
tratamento, foram isoladas as substâncias α-xiloidona 4, a dehidro-iso-αlapachona 6 e a rinacantina 5 em 40, 4 e 10% respectivamente (Equação 28).
47
O
O
OH
O
1,5 eq. TTA
MeOH anid., t.a., 5h
O
3
O
4
(54%)
O
O
O
O
O
OH
OH
1,5 eq. TTA
MeOH, t.a., 5h
O
5
(10%)
O
4
(40%)
O
O
3
O
O
6
(4%)
Equação 28- Reações de ciclização de 3 utilizando TTA: metanol anidro e
metanol ambos como solvente à temperatura ambiente.
Efetuando a reação de ciclização utilizando DMSO como solvente, houve o
isolamento da α-xiloidona 4 em 42% de rendimento, além de recuperação 3
(Equação 29).
O
O
OH
O
3
O
1,5 eq. TTA
DMSO, t.a., 1h
O
4
(42%)
Equação 29- Reação de ciclização de 3 utilizando TTA em DMSO como solvente
à temperatura ambiente.
48
Em outra condição foi utilizada água como solvente para a reação de
ciclização do lapachol 3 com TTA, nesse caso a α-xiloidona 4 foi isolada em 30%
de rendimento, ocorrendo também a recuperação recuperação de 3 em 30%
(Equação 30).
O
O
OH
O
1,5 eq. TTA
H2O, t.a., 48h
O
3
O
4
(30%)
Equação 30- Reação de ciclização de 3 utilizando TTA em água como solvente à
temperatura ambiente.
Já a reação utilizando THF como solvente levou ao isolamento da αxiloidona 4 em 25% de rendimento com recuperação de 3 em 30% (Equação 31).
O
O
OH
O
1,5 eq. TTA
THF, t.a., 144h
O
3
O
4
(25%)
Equação 31- Reação de ciclização de 3 utilizando TTA em THF como solvente à
temperatura ambiente.
Quando o solvente utilizado foi o éter etílico, α-xiloidona 4 foi isolada em
38% de rendimento (Equação 32).
49
O
O
OH
O
1,5 eq. TTA
Et2O, t.a., 96h
O
3
O
4
(38%)
Equação 32- Reação de ciclização de 3 utilizando TTA em éter etílico como
solvente à temperatura ambiente.
Foi efetuada a reação de ciclização do lapachol 3 com TTA utilizando
diclorometano como solvente. Essa reação levou ao isolamento de 3 produtos, os
quais foram identificados como sendo a α-xiloidona 4, a dehidro-iso- α- lapachona
6 e a rinacantina 5 (10, 21 e 18 % de rendimento, respectivamente) [Equação 33].
O
O
O
O
O
OH
1,5 eq. TTA
Diclorometano, t.a., 96h
OH
O
5
(18%)
O
4
(10%)
O
3
O
O
O
6
(21%)
Equação 33- Reação de ciclização de 3 utilizando TTA em diclorometano como
solvente à temperatura ambiente.
Os rendimentos dos produtos isolados nestas reações estão apresentados
de maneira resumida na Tabela 3.
50
O
O
O
O
O
O
OH
O
6
O
5
O
4
Tabela 3. Rendimentos obtidos dos produtos isolados na reação de ciclização do
lapachol 3 com TTA.
Entrada
Solvente
1
Ac2O
5
53
5
5
2
Ac2O/ H2O (1:1)
5
23
40
-
3
AcOH
4
21
17
8
4
AcOH/ H2O (1:1)
5
26
17
-
5
MeOH anid.
5
54
-
-
6
MeOH
5
40
10
4
7
DMSOa
1
42
-
-
8
H2Oa
48
30
-
-
9
THFa
144
25
-
-
10
Et2O
96
38
-
-
11
CH2Cl2
96
10
18
21
a
Tempo Reacional (h) 4(%) 5(%) 6(%)
Houve recuperação de 1.
Como pôde ser observado, em cada uma dessas reações foi obtida uma
mistura complexa de produtos onde, na maioria delas, α-xiloidona 4 foi isolada
como produto principal em rendimentos que variaram de baixos a moderados.
Quando anidrido acético ou metanol anidro foram usados como solventes
reacionais, a α-xiloidona 4 foi isolada em 53 e 54% de rendimentos
respectivamente (entradas 1 e 5). A α-xiloidona 4 também foi obtida quando
DMSO e água foram utilizados como solventes (entrada 7 e 8), porém grande
quantidade de lapachol foi recuperada. Ao utilizar-se ácido acético, ácido
acético/água (1:1), metanol, THF, éter etílico e diclorometano (entradas 3, 4, 6, 9,
10 e 11, respectivamente). Interessantemente, quando se utilizou anidrido
51
acético/água (1:1) como solvente, rinacantina 5 foi isolada em 40% de rendimento
(entrada 2).
Dando continuidade ao estudo de ciclização do lapachol 3 com sais de tálio
III, foram efetuadas reações utilizando trinitrato de tálio (TTN) como eletrófilo.
As reações foram realizadas a partir de 1 mmol de 3 com 1,2 mmol de
TTN, em temperatura ambiente com 10 mL dos seguintes solventes: metanol;
anidrido acético/água (1:1); ácido acético; diclorometano; anidrido acético;
metanol/água (1:1) e ácido acético/água (1:1) [Equação 34].
O
OH
O
O
1,2 eq. TTN
solvente; t.a.
O
O
4 (produto principal)
3
Equação 34- Reação de ciclização de 3 utilizando TTN em diversos solventes à
temperatura ambiente.
A primeira reação foi efetuada utilizando anidrido acético/água em uma
mistura 1:1, como solvente. Esta reação levou à formação da α-xiloidona 4 em
40% de rendimento em 40 minutos (Equação 35).
O
O
OH
O
3
O
1,2 eq. TTN
Ac2O/ H2O (1:1)
t.a., 40 min.
O
4
(40%)
Equação 35- Reação de ciclização de 3 utilizando TTN em anidrido acético/ água
(1:1) como solvente à temperatura ambiente.
52
Em um próximo experimento foi usado ácido acético como solvente. A αxiloidona 4 foi obtida em 34% de rendimento em 48 minutos de reação (Equação
36).
O
O
OH
O
1,2 eq. TTN
AcOH, t.a., 48 min.
O
3
O
4
(34%)
Equação 36- Reação de ciclização de 3 utilizando TTN em ácido acético como
solvente à temperatura ambiente.
A reação também foi realizada utilizando-se diclorometano como solvente,
e em 40 minutos a α-xiloidona 4 foi obtida em 20% de rendimento (Equação 37).
O
O
OH
O
1,2 eq. TTN
CH2Cl2, t.a., 40 min.
O
3
O
4
(20%)
Equação 37- Reação de ciclização de 3 utilizando TTN em diclorometano como
solvente à temperatura ambiente.
A reação de ciclofuncionalização do lapachol 3 com TTN utilizando o
metanol como solvente, apresentou um rendimento de 75% para a formação da αxiloidona 4, em um tempo reacional de 18 horas (Equação 38).
53
O
O
OH
O
1,2 eq. TTN
MeOH, t.a., 18 h
O
O
4
3
(75%)
Equação 38- Reação de ciclização de 3 utilizando TTN em metanol como
solvente à temperatura ambiente.
Além dos solventes descritos anteriormente para a reação de ciclização
com TTN, também foram utilizados solventes como anidrido acético, ácido
acético/água (1:1) e metanol/água (1:1), porém houve a formação de mistura
complexa de produtos onde não foi possível o isolamento de nenhuma
substância.
Os resultados mais importantes destas reações estão apresentados
resumidos na Tabela 4. Os rendimentos químicos da α-xiloidona 4 foram
determinados após purificação.
O
O
O
4
Tabela 4- Resultados obtidos da reação de ciclização do Lapachol com TTN.
Entrada
Solventes
Tempo Reacional 4 (%)
1
MeOH
18h
75
2
Ac2O/ H2O (1:1)
40 min.
40
3
AcOH
48 min.
34
4
CH2Cl2
40 min.
20
54
Como podemos observar a α-xiloidona 4 também foi isolada como produto
principal nas reações de ciclização utilizando TTN. Nessas reações o melhor
resultado foi observado quando metanol foi utilizado como solvente (75% de
rendimento, entrada 1). Por outro lado, ao utilizar solventes como anidrido
acético/água (1:1), ácido acético ou diclorometano (entradas 2, 3 e 4), a
substância 4 foi isolada, de uma mistura complexa de produtos, com rendimentos
que variam de baixos a moderados (Tabela 4).
A irradiação por microondas em síntese orgânica69 tem sido utilizada com o
objetivo de redução do tempo reacional, além de possíveis aumentos no
rendimento reacional. A reação de ciclização do lapachol com TTA então foi
efetuada utilizando irradiação por microondas em metanol e água como solventes.
A α-xiloidona 4 foi isolada em 16% de rendimento após 3 minutos (utilizando 9
pulsos de 20 segundos cada um) de reação e em 44% de rendimento após 1,2
minutos (3 pulsos de 20 segundos e 1 pulso de 12 segundos) de reação em
metanol e água como solvente respectivamente. Apesar da drástica mudança no
tempo reacional não houve a obtenção do resultado desejado com relação ao
rendimento (Tabela 3). Lembramos que estas reações levaram a uma mistura
complexa de produtos, sendo isolada apenas a α-xiloidona.
O
O
O
4
Tabela 5- Resultados obtidos da reação de ciclização do lapachol 3 com TTA
utilizando irradiação por microondas.
Entrada Solvente Tempo reacional (min.) 4 (%)
1
MeOH
3
16
2
H2O
1,2
44
55
Os produtos obtidos nas reações de ciclização do lapachol com TTA e TTN
estão de acordo com o mecanismo geral proposto para reações de
ciclofuncionalização com sais de Tálio18.
O mecanismo envolve a formação inicial de um aduto oxitaliado o qual
sofre destaliação formando o íon oxônio intermediário. Este íon oxônio pode
sofrer uma reação de eliminação para formar a α-xiloidona 4 ou uma substituição
obtendo, por exemplo, a rinacantina 5.
Outros nucleófilos presentes no meio reacional podem levar a formação do
acetato da substância rinacantina 5. O mecanismo proposto para as reações
efetuadas está representado no Esquema 8.
O
O
OH
O
TlX3
TlX2
O
O
1
O
O
O
b
O
b H
a;c
b
c
c
a
O
a
Y
H
2
3
4
O
2
O
O
OH
a
O
3
X= -OAc or -ONO2
O
Y= H2O; AcOH; MeOH; Ac2O; AcO-; NO3-
O
O
4
Esquema 8- Mecanismo geral para a ciclização do lapachol com sais de tálio III.
56
Resumo dos resultados:
•
As reações de um modo geral levaram preferencialmente à formação de
derivados pirânicos em relação aos derivados furânicos. Provavelmente
pela maior estabilidade destas substâncias;
•
A reação do Lapachol com TTN em metanol anidro levou à formação da αxiloidona 4 em melhor rendimento (Entrada 1, Tabela 4) apesar do grande
tempo reacional. Quando TTA foi utilizado, os melhores resultados foram
obtidos na utilização de anidrido acético ou metanol anidro como solventes
(Entrada 1 e 5, Tabela 3). Por outro lado a rinacantina 5 foi obtida em 40%
de rendimento quando se utilizou uma mistrura de anidrido acético/ água
(1:1) como solvente (Entrada 2, Tabela 3).
•
A baixa nucleofilicidade e a maior basicidade das espécies presentes
favoreceu a ocorrência de reações de eliminação, o que está de acordo
com os resultados obtidos usando o íon nitrato e metanol (nucleófilos
fracos) em comparação ao íon acetato (melhor nucleófilo);
•
A tendência para a contração do anel do aduto oxitaliado pode aumentar
em solventes pouco básicos e nucleofílicos, como no caso do uso do
diclorometano como solvente (Entrada 11, Tabela 3).
57
4.3-Estudo da abertura do epóxido do lapachol
3 em meio básico:
Visando dar continuidade à obtenção de derivados cíclicos do lapachol 3,
resolvemos estudar a reação de abertura do epóxido de 3 em meio básico.
Conforme
descrito
na
literatura,
o
epóxido
do
lapachol
3
é
obtido
intermediariamente nas reações em meio ácido, sem que ocorra o seu
isolamento. Devido a este fato, resolvemos efetuar a reação de abertura do
epóxido em meio básico, sem sua purificação. Assim, inicialmente efetuou-se a
reação de 1 mmol de 3, 1,27 mmol de AMCPB em 10 mL diclorometano como
solvente a zero grau Celsius e a seguir elevou-se a temperatura à temperatura
ambiente. Deixou-se reagir por um período de 17 h. Após esse tempo, o produto
foi filtrado e o solvente evaporado. Ao bruto reacional foi adicionado KOH e
dimetilsulfóxido (DMSO). Após purificação foram obtidos a 3-hidroxi-β-lapachona
39 e a avicequinona-C 65 em 20% de rendimento, respectivamente (Equação 39).
O
O
O
O
OH
O
1) AMCPB, DCM, 17h, t.a.
2) KOH, DMSO, 70-100°C
O
3
OH
+
O
39
(20%)
OH
O
65
(20%)
Equação 39- Reação de abertura do epóxido de 3 em meio básico.
Como mencionado anteriormente, as reações descritas na literatura sobre
a reação de abertura de epóxido do lapachol 3 são realizadas em meio ácido.
Segundo a literatura14,102 ,72 , a obtenção de 39 pode ser devido a acidez do meio.
Também é descrito que não há o isolamento do epóxido do lapachol 3, mas sim
seus produtos provenientes de sua abertura.
Preocupados com a possibilidade de 3-hidroxi-β -lapachona 39 na reação
de obtenção de 65, ser proveniente do meio reacional ácido, conforme relata a
58
literatura, resolvemos efetuar a reação de epoxidação de 3 com AMCPB, na
proporção de 1 mmol de lapachol 3 para 1,27 mmol de AMCPB em
diclorometano, por 24 horas a zero grau e à temperatura ambiente. Nesta reação
observamos perfeitamente que a acidez do meio pode levar preferencialmente à
formação de 39, como descrito, e não do epóxido do lapachol 4.
Os dados entre parênteses, correspondem às proporções obtidas através
1
da análise do espectro de RMN de H do bruto reacional (Equação 40).
O
O
O
OH
O
AMCPB, DCM, 24h, 0°C
O
O
3
O
+
O
OH
59
39
(1,00: 0,41)
O
O
O
OH
O
O
AMCPB, DCM, 24h, t.a.
+
O
O
3
OH
39
O
OH
59
(1,00: 0,33)
OH
Equação 40- Reação de abertura do epóxido de 3 utilizando AMCPB à
temperatura ambiente e a zero grau celsius.
A fim de reafirmar a influência do meio ácido realizamos a mesma reação
descrita anteriormente, nas mesmas condições, porém com adição de uma gota
de HCl. Neste caso foram obtidos os mesmos produtos de reação, porém em
proporções superiores de 39, confirmando a importância do ácido no curso da
reação (Equação 41).
59
O
O
OH
O
O
O
AMCPB, DCM, 24h, t.a.
+
HCl (1gota)
O
3
O
O
OH
39
(1,00: 0,25)
59
OH
Equação 41- Reação de abertura do epóxido de 3 utilizando AMCPB e HCl à
temperatura ambiente.
Visando diminuir acidez do meio, na tentativa de favorecer a obtenção do
epóxido, uma vez que o ácido pode provocar a sua abertura, tentamos efetuar a
epoxidação em meio básico. Entretanto ao se reagir 1 mmol de lapachol 3 com
1,27 mmol de AMCPB na presença de 2,27 mmol de NaHCO3 como base e em
diclorometano como solvente, observou-se o aumento da proporção de 59 em
relação a 39 (Equação 42).
O
O
O
OH
AMCPB, DCM, 24h, 0°C
NaHCO3
O
3
O
O
O
OH
39
O
+
59
(1,00: 0,62)
OH
O
3
O
O
O
O
O
AMCPB, DCM, 24h, t.a.
NaHCO3
OH
+
O
39
O
OH
59
(1,00: 0,70)
OH
Equação 42- Reação de abertura do epóxido de 3 em meio básico utilizando
NaHCO3 à temperatura ambiente e a zero grau celsius.
A mesma reação foi efetuada usando Na2HPO4 como base, no lugar de
NaHCO3, nas mesmas proporções para as reações descritas anteriormente. A
reação foi efetuada a zero grau, por 24 h. Os valores das proporções dos
60
produtos de reação estão entre parênteses, e foram observadas no espectro do
bruto de reação. Neste caso, 59 foi o produto principal (Equação 43).
O
O
OH
O
O
AMCPB, DCM, 24h, 0°C
Na2HPO4
O
39
O
3
O
+
O
OH
59
OH
(1,00: 5,62)
Equação 43- Reação de abertura do epóxido de 3 em meio básico utilizando
Na2HPO4 a zero grau celsius.
Pôde-se observar, portanto que o aumento na força da base utilizada,
levou à formação de 59 preferencialmente, como era esperado. A fim de
reforçarmos essa influência iniciamos a mesma reação à temperatura ambiente.
Entretanto, nesta reação podemos perceber que com o aumento da temperatura
houve uma perda na seletividade da reação (Equação 44).
OH
O
AMCPB, DCM, 24h, t.a.
Na2HPO4
O
3
O
O
O
O
O
+
O
OH
59
39
(1,00: 2,67)
OH
Equação 44- Reação de abertura do epóxido de 3 em meio básico utilizando
Na2HPO4 à temperatura ambiente.
Outros experimentos foram realizados utilizando uma base mais forte,
como o KOH a 0°C e a temperatura ambiente (Equação 45).
61
O
OH
AMCPB, DCM, 24h, 0 °C
Mistura insolúvel em
solventes orgânicos
KOH
O
3
O
O
O
OH
O
AMCPB, DCM, 24h, t.a.
O
+
KOH
O
39
O
3
O
OH
59
OH
(1,00: 2,60)
Além de outras substâncias
Equação 45- Reação de abertura do epóxido de 3 em meio básico utilizando
KOH à temperatura ambiente e a zero grau celsius.
Na Tabela 6 estão apresentados de forma resumida, os resultados das
reações descritas anteriormente.
O
O
O
O
O
OH
O
59
39
OH
Tabela 6- Resultados obtidos da reação de abertura do epóxido de 3 em meio
básico.
Entrada
a
Meio Reacional
Temperatura
Proporções
39
59
1
ácido
0°C
1,00
0,41
2
ácido
0°C - t.a.
1,00
0,33
3
1 gota HCl
0°C - t.a.
1,00
0,25
4
NaHCO3
0°C
1,00
0,62
5
NaHCO3
0°C - t.a.
1,00
0,70
6
Na2HPO4
0°C
1,00
5,62
7
Na2HPO4
0°C - t.a.
1,00
2,70
8
KOH
0°C
a
a
9
KOH
0°C - t.a.
1,00
2,60
Ocorreu a formação de uma mistura insolúvel em solventes orgânicos.
62
O mecanismo geral encontra-se ilustrado no Esquema 9 a seguir:
O
O
a
O
O
Condições ácidas
a ou b
OH
a ou b
39 (Produto principal)
OH
+
O a
OH
b
O
b
O
O
a
b
O
3
AMCPB
59
O
OH
O
a
O
O
a
Condições básicas
O
O
O
39
b
OH
a
O
b
O
b
O
OH
59 (Produto principal)
Esquema 9-
Mecanismos propostos para a ciclização do lapachol utilizando
AMCPB em condições ácidas e condições básicas.
Podemos observar que nas reações de abertura do epóxido de 3 em
condição reacional básica o epóxido não foi isolado e a substância 59 foi obtida
como produto majoritário a medida que a basicidade foi aumentada. Por outro
lado o aumento drástico da basicidade pode levar a perda de seletividade da
reação (Entradas 8 e 9, Tabela 6).
63
4.4- Avaliação da atividade biológica de 65
Devido ao fato das substâncias α-xiloidona 4, rinacantina 5 e dehidro-iso-αlapachona 6, serem naftoquinonas bem conhecidas na literatura, muitos testes de
ação biológica já foram descritos. O mesmo não acontece com a avicequinona-C
65, a qual, até o momento apresenta um artigo12 referente ao estudo de sua
atividade como agente antitumoral, no qual apresentou atividade inferior ao
lapachol 3. Assim foram efetuados alguns testes biológicos com a substância 65,
sintetizada neste trabalho. Os resultados encontram-se resumidos nas Tabelas 7
e 8.
Tabela 7- Valores de IC50 obtidos utilizando o teste do MTT.
Amostra
HL-60
HCT-8
SF-295
MDA-MB435
(Leucemia)
(Cólon)
(SNC)
(Mama)
Avicequinona-C
2,261
0,5751
0,6077
0,04542
65
1.850 a 2.763
0.4501 a
0.516 a
0.025 a 0.081
0.7349
0.716
17,43
2,843
4,278
3,997
10.38 a 29.30
1,652 a
2.069 a
2.488 a 6.421
4.890
8.845
>25,0
>25,0
Lapachol 3
Lawsona 11
> 25,0
3,966
2.469 a 6.371
Tabela 8- Avaliação do efeito lítico em eritrócitos de camundongo da substância
65.
Amostra
1h
2h
4h
Avicequinona-C >50,0 >50,0 >50,0
A citotoxidade pelo método MTT é avaliada com ajuda de um corante vital
(brometo de 3-[4,5 dimetltiazol-2-il]- 2,5- difeniltetrazol). Os parâmetros de
64
avaliação observados são a porcentagem demorte celular e a IC50 (concentração
de produto que inibe 50% do crescimento celular). Não aplicável a produtos
insolúveis em água.
Podemos observar facilmente que a avicequinona-C 65 quando testada
frente às quatro linhagens de células tumorais utilizando o teste do MTT, mostrou
atividade superior em comparação com o lapachol 3 e a lawsona 11, o que nos
faz acreditar na grande potencialidade antitumoral que 65 apresenta.
Os testes biológicos foram realizados por Paula C. Jimenez, do
Departamento de Fisiologia e Farmacologia, Faculdade de Medicina, UFCE,
Fortaleza, CE.
65
5- Análises estruturais das substâncias obtidas
Nesse capítulo analisaremos os dados fornecidos pelos espectros de RMN
de 1H e
13
C das substâncias isoladas nas reações com lapachol 3 realizadas
neste trabalho.
Primeiramente analisaremos as substâncias isoladas nas reações de
ciclização do lapachol 3 utilizando sais de tálio III, logo depois será feita a análise
das substâncias isoladas nas reações de abertura do epóxido do 3 em meio
básico.
Utilizaremos dados espectrais presentes na literatura como padrão para a
determinação estrutural das substâncias isoladas.
5.1- Análise dos espectros de RMN de 1H e 13C
das substâncias obtidas nas reações de ciclização
de 3 utilizando sais de Tálio (III)
A ciclização do lapachol 3 utilizando sais de Tálio III levou ao isolamento de
três substâncias principais, são elas: α-xiloidona 4, rinacantina 5 e dehidro-iso-αlapachona 6.
O
O
5
5
4
14
O
3
6
9
7
12
2
1
14
O
10
12
15
8
3
6
13
10
7
4
9
1
8
11
2
11
13
15
O
O
4
6
O
5
4
3
6
14
O
10
13
15
7
9
8
12
2
1
11
OH
O
5
66
A purificação do bruto reacional da reação entre lapachol 3 e TTA
utilizando diclorometano como solvente, levou ao isolamento de três frações. A
primeira fração corresponde a α-xiloidona 4.
O
5
4
3
6
14
O
10
13
15
7
9
8
12
2
1
11
O
4
No espectro de RMN de H1 de 4 podemos visualizar o singleto referente
aos hidrogênios H-14 e H-15 (correspondente às metilas) com sinal em 1,56 ppm.
Pode-se observar também um dubleto em 5,74 ppm (J= 10 Hz) referente ao
hidrogênio H-12 e um dubleto em 6,66 ppm (J= 10 Hz) referente ao hidrogênio H-
0.90
10 Hz
10 Hz
6.68
6.64
5.75
5.71
11 (Figura 19).
0.91
6.5
6.0
Figura 19- Sinais caracteríticos de 4.
67
Na Figura 20, a seguir,
está apresentada uma comparação entre os
valores dos assinalamentos obtidos neste trabalho para a α-xiloidona 4 (à
esquerda) e os assinalamentos encontrados na literatura (à direita) 101 .
O
O
1.56, s
8.10, m
7.70, m
1.55, s
8.13, m
O
O
7.72, m
1.56, s
7.70, m
7.72, m
H
8.10, m
1.55, s
5.73, d
O
H
8.13, m
5.72, d
H
O
6.66, d
H
6.65, d
4
4 (Valores encontrados na literatura)
Figura 20- Comparação entre os assinalamentos obtidos para 4 com os da
literatura (RMN de H1).
Foi feita a análise de ressonância magnética nuclear de carbono 13 (RMN
de C13) de 4 obtido neste trabalho. Os valores dos sinais obtidos para cada
carbono estão apresentados (à esquerda) na Figura 21 a seguir. Comparando
esses valores com os assinalamentos contidos na literatura para 4, temos que a
primeira fração realmente corresponde a α-xiloidona 4 .
O
O
126.1
152.3 O 80.3
131.4
133.1
179.7
28.2
28.2
131.3
133.8
117.7
181.7 115.3
126.1
130.7
125.9
152.1 O 80.2
131.2
132.9
179.3
28.3
28.3
131.2
133.7
125.9
O
117.6
130.6
181.3 115.2
O
4
4 (Valores encontrados na literatura)
Figura 21- Comparação entre os assinalamentos obtidos para 4 com os da
literatura (RMN de C13).
101
Ferreira, C.A.C.; Ferreira, V.F.; Pinto, A.V.; Lopes, R.S.C.; Pinto, M. C.R.; Silva, A.J.R. An. Acad. Bras.
Cienc. 1987, 59, 5-8.
68
Na mesma reação, a segunda fração corresponde a dehidro-iso-αlapachona 6.
O
5
4
3
6
14
O
10
13
12
7
9
8
2
1
11
15
O
6
No espectro de RMN de H1 de 6 podemos visualizar um duplo dubleto na
região de 5.42 ppm com constantes de acoplamento de 8.6 e 11 Hz. O
hidrogênios H-11 e H-11’ apresentaram dois duplo dubletos com deslocamentos
químicos de 3.05 e 3.36 ppm com constantes de acoplamento de 8.6 e 17.2 Hz e
5.40
3.40
3.35
3.00
0.95
3.30
3.25
3.20
3.15
3.10
3.05
3.00
17.2 Hz
8.6 Hz
11 Hz
11 Hz
8.6 Hz
17.2 Hz
11 Hz
5.45
3.06
3.03
3.09
0.95
8.6 Hz
0.91
8.6 Hz
3.32
3.37
3.41
3.35
5.39
5.43
5.46
5.42
11 e 17.2 Hz respectivamente (Figura 22).
Figura 22- Sinais carcterísticos de 6.
69
Na Figura 23 a seguir está apresentada uma comparação entre os valores
dos assinalamentos obtidos neste trabalho para a dehidro-iso-α- lapachona 6 (à
esquerda) e os assinalamentos encontrados na literatura (à direita) 102 [Figura 23].
5.14, s
O
H
8.09, m
H
O
7.71, m
5.15, s
O
5.01, s
7.72, m
H
8.07, m
5.42, dd
7.71, m
8.09, m
O
H
1.81, s
H
5.01, s
5.43, dd
7.72, m
8.07, m
3.36, dd 3.05, dd
H
O
O
H
3.36, dd
1.81, s
H
3.03, dd
6
6 (Valores encontrados na literatura)
Figura 23- Comparação entre os assinalamentos obtidos para 6 com os da
literatura (RMN de H1).
Foi feita a análise de ressonância magnética nuclear de carbono 13 (RMN
de C13) de 6 obtido neste trabalho. Os valores dos sinais obtidos para cada
carbono estão apresentados (à esquerda) na Figura 24 a seguir. Comparando
esses valores com os assinalamentos contidos na literatura101 para 6 (Figura 24),
temos que a segunda fração realmente corresponde a dehidro-iso-α-lapachona 6 .
O
126.6
133.2
O
160.3
124.2
O
178.0
131.8
134.4
141.9
126.4
133.1
88.8
182.5
126.3
114.2
32.2
131.8
131.6
17.2
134.2
88.6
182.3
141.7
126.1
O
6
114.0
160.8
124.0
O
177.7
32.0
131.6
17.0
O
6 (Valores encontrados na literatura)
Figura 38- Comparação entre os assinalamentos obtidos para 6 com os da
literatura (RMN de C13).
102
Hayashi, K.; Chang, F.; Nakanish, Y.; Bastow, K.F.; Cragg, G.; McPhail, A.T.; Nozaki, H.; Lee, K. J.
Nat. Prod. 2004, 67, 990-993.
70
Ainda na reação de ciclização do lapachol 3 com TTA utilizando
diclorometano como solvente, a terceira fração corresponde a rinacantina 5.
O
5
4
3
6
14
O
13
10
15
7
9
12
2
1
8
11
OH
O
5
No espectro de RMN de H1 de 5 podemos visualizar um tripleto com
deslocamento químico equivalente a 3.89 ppm referente ao hidrogênio H-12 que
apresenta constante de acoplamento igual a 5.2 Hz. Existe ainda a presença de
dois duplo dubletos em 2.68 e 2.87 ppm com constantes de acoplamento de 5.2 e
2.66
2.64
2.70
2.72
2.80
2.75
2.70
2.65
5.2 Hz
2.85
1.28
5.2 Hz
5.2 Hz
2.90
18.8 Hz
3.85
5.2 Hz
3.90
5.2 Hz
2.83
1.19
5.2 Hz
1.19
18.8 Hz
2.91
2.89
3.91
3.87
2.84
3.89
18.8 Hz cada um (Figura 25).
Figura 25- Sinais carcterísticos de 5.
71
Na Figura 26, a seguir, está apresentada uma comparação entre os valores
dos assinalamentos obtidos neste trabalho para a rinacantina 5 (à esquerda) e os
assinalamentos encontrados na literatura11 (à direita) [Figura 26].
O
O
8.05 (m)
8.04 (m)
1.47 (s)
O
1.48 (s)
O
7.68 (m)
7.64 (m)
1.42 (s)
3.89 (t)
7.73 (m)
7.74 (m)
OH
8.11 (m)
1.41 (s)
3.90 (t)
OH
8.00 (m)
2.68 (dd)
2.87 (dd)
O
O
2.68 (dd)
2.85 (dd)
5 (Valores encontrados na literatura)
Figura 26- Comparação entre os assinalamentos obtidos para 5 com os da
literatura (RMN de H1).
Foi feita a análise de ressonância magnética nuclear de carbono 13 (RMN
de C13) de 5 obtido neste trabalho. Os valores dos sinais obtidos para cada
carbono estão apresentados (à esquerda) na Figura
27. Comparando esses
valores com os assinalamentos contidos na literatura para 5, temos que a
segunda fração realmente corresponde a rinacantina 5 .
O
O
126.4 179.4
157.7 O
80.3
131.0
133.1
68.3
131.9
133.9
125.9
184.4
25.6
153.6 O
80.3
130.9
133.9
131.9
68.3
118.0
184.2
25.6
125.9
O
5
179.3
133.2
24.6
OH
118.0
126.3
21.7
21.7
24.6
OH
O
5 (Valores encontrados na literatura)
Figura 27- Comparação entre os assinalamentos obtidos para 5 com os da
literatura (RMN de C13).
72
5.2- Análise dos espectros de RMN de 1H e
13
C
das substâncias obtidas nas reações de abertura
do epóxido de 3 em meio básico
5.2.1- Reação de obtenção da avicequinona-C
65 e 3-hidroxi-β-lapachona 39
A reação entre o lapachol 3 e AMCPB em diclorometano, seguido de
tratamento com KOH em DMSO levou ao isolamento de duas substâncias,
conforme mencionado anteriormente. A separação dessas substâncias por coluna
cromatográfica levou a formação de duas frações.
A primeira fração desta reação corresponde a avicequinona-C 65.
O
5
4
3
6
14
O
10
13
OH
12
7
9
8
2
1
11
15
O
65
O espectro de ressonância magnética nuclear de hidrogênio (RMN de H1)
referente a substância 65 acima apresentou um singleto em 1,70 ppm referente
aos hidrogênios H-14 e H-15, correspondentes às metilas. Além de um singleto
em 6,82 ppm, bem característico de dupla ligação, correspondente ao hidrogênio
H-11 (Figura 28).
73
6.82
0.85
6.80
Figura 28- Sinal característico de 65.
Na Figura 29 está apresentada uma comparação entre os valores dos
assinalamentos obtidos neste trabalho para a avicequinona-C 65(à esquerda) e
os assinalamentos encontrados na literatura62 (à direita).
O
O
O
1.70, s
O
1.67, s
OH
OH
6.82, s
6.80, s
1.70, s
1.67, s
O
O
65 (Valores encontrados na literatura)
65
Figura 29- Comparação entre os assinalamentos obtidos para 65 com os da
literatura (RMN de H1).
Foi feita a análise de ressonância magnética nuclear de carbono 13 (RMN
de C13). Os valores dos sinais obtidos para cada carbono estão apresentados na
Figura 30 a seguir. Comparando esses valores com os assinalamentos contidos
na literatura62 para a mesma substância, temos que a primeira fração realmente
corresponde a avicequinona-C 65.
74
O
O
126.7
133.6
133.6
151.6 O
173.3
133.7
167.8
132.9
OH
131.2
28.7
168.1
131.2
126.8
180.7
O
OH
69.3
133.9
28.6
102.5
132.4
151.6 O
172.3
132.9
69.3
133.8
126.8
126.7
28.6
102.6
28.7
180.7
O
65 (Valores encontrados na literatura)
65
Figura 30- Comparação entre os assinalamentos obtidos para 65 com os da
literatura (RMN de C13).
Já a segunda fração desta reação corresponde a 3-hidroxi-β-lapachona 39.
O
5
4
3
6
O
10
9
7
2
8
11
Hb
1
O
14
Ha
12
13
OH
Hc
15
39
O espectro de RMN de H1 de 39 apresentou um tripleto em 3.93 ppm
referente ao hidrogênio 12 (Hc) característico de hidrogênio carbinólico. Observase também um duplodubleto com deslocamento químico de 2.82 ppm e
constantes de acoplamento no valor de 17.7 e 4.8 Hz, referente ao hidrogênio Ha.
Outro sinal característico de 39 é o duplodubleto em 2.63 ppm que apresenta
constantes de acoplamento iguais a 17.7 e 5.2 Hz referente ao carbono Hb (Figura
31).
75
3.94
3.93
3.92
3.91
2.90
2.85
2.61
1.46
2.80
2.75
2.70
4.8 Hz
5.3 Hz
2.65
2.60
17.7 Hz
5.3 Hz
4.8 Hz
17.7 Hz
5.3 Hz
2.59
2.66
1.46
5.3 Hz
3.95
2.65
2.84
2.86
3.96
2.78
3.92
2.80
3.93
3.95
1.00
Figura 31- Sinais característicos de 39.
Na Figura 32 está apresentada uma comparação entre os valores dos
assinalamentos obtidos neste trabalho para a 3-hidroxi-β-lapachona 39 (à
esquerda) e os assinalamentos encontrados na literatura (à direita) 103
103
Wu, T.S.; Hsu, H.C.; Wu, P.L.; Leu, Y.L.; Chan, Y.Y.; Chern, C.L.; Yeh, M.Y.; Tien, H.J. Chem. Pharm.
Bull. 1998, 46(3), 413-418.
76
2.55
O
O
8.06, d
O
O
7.84, d
Ha
2.83, dd, 17.7 e 4.8 Hz
Hb
2.63, dd, 17.7 e 5.2 Hz
2.83, dd
2.62, dd
7.66, t
7.52, t
3.92, t
O
O
OH
OH
Hc
3.93, t, 5.2 Hz
1.52, s
1.52, s
1.46, s
1.46, s
39 (Valores encontrados na literatura)
39
Figura 32- Comparação entre os assinalamentos obtidos para 39 com os da
literatura (RMN de H1).
Foi feita a análise de ressonância magnética nuclear de carbono 13 (RMN
de C13). Os valores dos sinais obtidos para cada carbono estão apresentados na
Figura 33. Esses valores foram comparados com os assinalamentos contidos na
literatura62 para 39. Assim esses dados confirmam o observado na análise de
RMN de H1. Temos que a segunda fração realmente corresponde a 3-hidroxi-βlapachona 39.
O
O
128.6
130.8
179.4
131.9
128.6
O
130.8
178.6
110.3
25.0
161.6
130.0
134.7
124.3
O
25.1
39
81.5
179.5
132.1
O
178.7
110.5
25.0
161.7
129.9
134.8
124.3
68.1
O
OH
22.0
25.2
81.6
68.1
OH
22.0
39 (Valores encontrados na literatura).
Figura 33- Comparação entre os assinalamentos obtidos para 39 com os da
literatura (RMN de C13).
77
5.2.2- Reação de obtenção de 59 e 64.
Dando continuidade ao estudo da reação de abertura do epóxido do
lapachol 3 em meio básico, realizamos a reação entre 3 e AMCPB utilizando
diclorometano como solvente e Na2HPO4 como base. A purificação do bruto
reacional levou a obtenção de duas frações principais. A primeira fração obtida
corresponde ao derivado nafto-ortofurânico 59.
O
6
7
5
4
O
3
2
8
10
9
11
1
O
12
15
13
59
OH
14
Foi feita a análise de ressonância magnética nuclear de carbono 13 (RMN
de C13) de 59. Os valores dos sinais obtidos para cada carbono estão
apresentados na Figura 36. Comparando esses valores com os assinalamentos
contidos na literatura62 para a mesma substância, podemos seguramente afirmar
que a substância corresponde a 59 (Figura 34).
O
O
129.3
131.9
134.4
130.4
180.9
O
129.4
175.2
130.6
180.9
131.9
O
175.3
115.8
127.1
124.3 170.0
27.2
134.5
O
25.5
27.4
O
93.4
71.8
59
116.0
127.3
124.4 169.7
24.3
93.5
71.7
24.4
OH
25.7
OH
59 (Valores encontrados na literatura)
Figura 34- Comparação entre os assinalamentos obtidos para 59 com os da
literatura (RMN de C13).
78
O espectro de RMN de H1 de 59 apresentou um duplodubleto com
deslocamento químico igual a 4.94 ppm e constantes de acoplamento no valor de
10.0 e 8.8 Hz referente ao hidrogênio Hc. Observa-se também um duplodubleto
com deslocamento químico de 3.15 ppm e constantes de acoplamento no valor de
15.6 e 10Hz, referente ao hidrogênio Hb. Além disso, observa-se também um sinal
0.98
3.08
4.90
0.97
3.10
3.05
15.6 Hz
15.6 Hz
8.8 Hz
15.6 Hz
15.6 Hz
10 Hz
8.8 Hz
3.15
10 Hz
3.03
3.06
1.05
4.95
8.8 Hz
3.09
3.13
3.15
3.18
4.91
4.97
4.94
4.94
hidrogênio Ha (Figura 35).
3.11
em 3.07 ppm como sendo um duplodubleto (J= 15.6 e 8.8 Hz) referente ao
O
O
Hb
Ha Ha 3.07, dd, J= 15.6 e 8.8 Hz
Hb 3.15, dd, J= 15.6 e 10 Hz
O
Hc 4.94, dd, J= 8.8 e 10 Hz Hc
59
OH
Figura 35- Sinais característicos de 59.
79
A segunda fração corresponde a 3-hidroxi-β-lapachona 39, cuja estrutura
foi analizada anteriormente neste trabalho.
Vale ressaltar que em todas essas reações de obtenção de 59 e 64 foi
possível observar a formação de traços de uma terceira substância a
stenocarpona-B 64. Com isso resolvemos então avaliar a estrutura dessa
substância a fim de termos certeza de que se tratava da naftoquinona em
questão.
O
5
4
3
6
14
O
10
13
OH
12
7
9
2
1
8
11
15
O
64
Foi feita a análise de ressonância magnética nuclear de carbono 13 (RMN
de C13). Os valores dos sinais obtidos para cada carbono estão apresentados na
Figura 34. Comparando esses valores com os assinalamentos contidos na
literatura101 para a mesma substância, podemos seguramente afirmar que a
substância corresponde a stenocarpona-B 64 (Figura 36).
O
O
177.6
159.8 O
125.9
132.8
134.0
131.3
132.7
126.1 182.0
132.7
92.0
71.5
124.8 28.2
131.1
OH
132.6
133.9
24.0
125.7 181.8
25.7
92.0
71.4
123.2 28.1
OH
24.3
O
O
64
177.3
159.8 O
125.8
25.6
64 (Valores encontrados na literatura)
Figura 36- Comparação entre os assinalamentos obtidos para 64 com os da
literatura (RMN de C13).
80
O espectro de RMN de H1 de 64 apresentou um dubleto com deslocamento
químico igual a 3.17 ppm e constante de acoplamento no valor de 10.0 Hz
referente aos hidrogênios 11. Observa-se também um tripleto com deslocamento
químico de 4.85 ppm e constante de acoplamento no valor de 10Hz, referente ao
4.88
4.82
3.15
3.19
4.85
hidrogênio 12 (Figura 37).
2.03
1.00
3.20
3.15
10 Hz
4.80
10.0 Hz
10.0 Hz
4.85
O
O
OH
H
O
H
H
t, 4.85, 10 Hz
64
3.17, d, 10 Hz
Figura 37- Sinais característicos de 64.
81
CONCLUSÕES
82
6- Conclusões
O presente trabalho contribui com o estudo de reações de ciclização do
lapachol, confirmando a importância do solvente nas reações utilizando sais de
tálio III, onde solventes polares e pouco nucleofílicos favorecem a etapa de
eliminação, por outro lado a presença de água no meio reacional pode levar ao
aumento da formação de produtos de substituição.
Conclui-se também a importância das condições reacionais para a reação
de abertura do epóxido do lapachol, onde, nesse trabalho, está descrita (apesar
do baixo rendimento) a primeira síntese da avicequinona-C 65. Além disso, foi
possível verificar a possibilidade direcionamento da obtenção de 59, derivado
orto-furânico do lapachol 3, em detrimento a formação do derivado pirânico 3hidroxi-β-lapachona 39 obtido na abertura do epóxido em condições ácidas.
83
PERSPECTIVAS
84
7- Perspectivas
Como perspectivas desse trabalho temos:
•
A utilização de sais de tálio III em outras naftoquinonas naturais, na busca
de derivados com atividades biológicas;
•
A reavaliação da reação de obtenção da avicequinona-C 65, a fim de se
aumentar o rendimento químico ;
•
Utilização de outros métodos de epoxidação;
•
Avaliação de outras atividades biológicas da substância 65.
85
EXPERIMENTAL
86
8- Experimental
8.1- Materiais e Métodos
A determinação estrutural das substâncias sintetizadas foi realizada
através dos métodos instrumentais de espectroscopia da Ressonância Magnética
Nuclear de Hidrogênio (RMN da 1H) e Carbono 13 (RMN de 13C) e espectroscopia
de infravermelho (IV). Os espectros de RMN de 1H e de RMN de
13
C foram
obtidos por meio do aparelho Varian Unity Plus 300 utilizando solução de CDCl3
(utilizando Me4Si como referência interna).
Os valores dos deslocamentos químicos foram aferidos em partes por
milhão (ppm) em relação ao TMS e as constantes de acoplamento (J) em Hertz
(Hz). As áreas dos sinais obtidas por integração eletrônica.
Os
espectros
da
região
do
infravermelho
foram
obtidos
em
espectrofotômetro Perkin-Elmer FT- IR, de feixe duplo, em pastilhas de KBr anidro
ou em feixe sobre janelas da NaCl. Os valores para as absorções estão
expressos em número de onda, utilizando-se como unidade cm-1.
Os espectros de ultravioleta foram realizados em aparelhos UV Schimadizu
Espectrophotometer, sendo a absorbância medida em nm e as concentrações em
mol/ cm-1.
As determinações de ponto de fusão foram realizadas em aparelho FisherJohns. Os solventes utilizados (das marcas VETEC ou Aldrich Co.) foram
purificados via destilação por processos padrão descritos na literatura. As reações
foram monitoradas utilizando a técnica de cromatografia em camada fina (CCF)
87
em cromatoplacas de sílica gel 60F- 254, com 0,2 mm de espessura de camada
(REF 5554 MERCK). Os eluentes foram preparados em concentrações volume
por volume (v/v) e as cromatoplacas foram reveladas utilizando vanilina sulfúrica
3% (p/v) seguida de aquecimento. A purificação das substâncias obtidas foi
realizada utilizando Sílica Gel 60 (70- 230 mesh, VETEC).
8.2- Ciclização do lapachol 3 com sais de Tálio
(III)
O lapachol, necessário para a realização das reações, foi extraído da
serragem do ipê amarelo, pelo tratamento da mesma, com solução de NaOH
0,01M seguido da adição de ácido clorídrico concentrado. A purificação foi
realizada por recristalização em hexano.
Primeiramente 1,5 mmol de triacetato de tálio ou 1,2 mmol de trinitrato de
tálio foi adicionado a uma solução de 1 mmol de lapachol em 10 mL de solvente.
A mistura foi levada à agitação magnética ou irradiação por microondas a
temperatura ambiente por diferentes tempos reacionais conforme indicado em
tabelas anteriores.
OBS.: Compostos de tálio são tóxicos e quando ingeridos são facilmente absorvidos pelo
sistema gastro-itnestinal. Os sintomas de ingestão são náuseas, vômitos de falta de ar,
podendo levar a morte. Apesar disso existem antídotos que são utilizados para a
eliminação de tálio do organismo 104 ( azul da prússia é um dos exemplos). Esta eliminação
é feita através da urina, onde o tálio pode ser detectado.
Após o término da reação a mistura reacional foi vertida em uma solução
de bicarbonato de sódio e a fase orgânica foi extraída com acetato de etila. Logo
após tratada com sulfato de sódio anidro. Após a evaporação do solvente, o bruto
104
Heydlauf, H. Europ. J. Pharmacol. 1969, 6, 340; Peter, A.L.J.; Viraraghavan, T. Envir. Inter. 2005, 31,
493.
88
reacional foi purificado por coluna cromatográfica de sílica-gel utilizando uma
mistura de acetado de etila: hexano como solvente.
Os rendimentos químicos representados no texto apresentam uma
variação de 5 %. As substâncias obtidas apresentaram assinalamentos químicos
de acordo com a literatura.
O metanol anidro foi obtido pelo tratamento com CaH2 seguido de
destilação conforme descrito na literatura 105 .
O forno de microondas utilizado em todos os experimentos é da marca
Eletrolux ®, 110V, modelo ME27F, 28L com gerador de MO na faixa de frequência
de 2450 MHz, do laboratório do prof. Dr. Vitor Francisco Ferreira.
α- xiloidona 4
(2,2-Dimetil-2H-benzo[γ]cromeno-5,10-diona)
O
O
O
4
P.F.: 144 °C
IV ( cm -1, pastilha KBr): 2924; 2853; 1674; 1643; 1570 cm-1.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.56 (6H, s), 5.74 (1H, d, J=10.0 Hz), 6.66
(1H, d, J=10.0), 7.50-7.70 (2H, m), 8.00-8.11 (2H, m).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ (ppm): 28.3 (2 C); 80.3; 115.3; 117.7; 126.1
(2C); 130.7; 131.3; 131.4; 133.1; 133.8; 152.3; 179.7; 181.7
105
Perrin, D.D.; Armarego, W.L.F. Purification of laboratory chemicals, 3rd Edition, Pergamon Press, 1988.
89
Rinacantina 5
(3-Hidroxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[γ]cromeno-5,10-diona)
O
O
OH
O
5
IV ( cm-1, Pastilha de KBr): 2923, 1679, 1617, 1371, 1340, 1268.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.42 (3H, s), 1.47 (3H, s), 2.68 (1H, dd,
J= 5.0 and 18.5), 2.87 (1H, dd, J= 5.0 and 18.5), 3.89 (1H, t, J= 5), 7.67- 7.73 (2H,
m), 8.01-8.05 (2H, m)
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ (ppm): 21.7; 24.6; 25.6; 68.3; 80.3; 118.0;
125.9; 126.3; 130.9; 131.9; 133.0; 133.9; 153.6; 179.3; 184.2.
Dehidro-iso-α-lapachona 6
(2-Isopropenil-2,3-dihidro-nafto[2,3-β]furan-4,9-diona)
O
O
O
6
IV ( cm -1 Pastilha de KBr): 2924; 1683; 1651; 1627; 1374 cm-1.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.81 (3H, s), 3.05 ( 1H, dd, J= 8.5 e 17.3),
3.36 (1H, dd, J= 11.0 e 17.3 Hz), 5.01 (1H, sl), 5.14 (1H, sl), 5.42 (1H, dd, J= 8.5 e
11.0 Hz), 7.66-7.76 (2H, m), 8.08-8.11 (2H, m);
90
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ (ppm): 17.2; 32.2; 88.8; 114.2; 124.2; 126.3;
126.6, 131.8 (2C); 133.2; 134.4; 141.9; 160.3; 178.0; 182.5.
8.3- Estudo da abertura do epóxido do
lapachol 3 em meio básico
8.3.1-Reação de obtenção da avicequinona-C
65 e 3-hidroxi-β-lapachona 39
Adicionou-se AMCPB (1,27 mmol) a uma solução contendo lapachol 3
(1mmol) em 10 mL de diclorometano. A seguir a reação foi mantida sob agitação
magnética à temperatura ambiente por um período de 17h.
Após esse período o meio reacional foi vertido em uma solução de
bicarbonato de sódio 5% e a fase orgânica foi extraída com diclorometano. Logo
após tratada com sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo.
Ao resíduo adicionou-se 10 mL de DMSO e 0,45 mmol de KOH à
temperatura ambiente. A solução foi mantida sob agitação magnética por 2h a 7090 °C. Após esse período foi efetuada a extração com éter etílico e então a fase
etérea foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O bruto
reacional foi purificado por coluna cromatográfica de sílica-gel utilizando uma
mistura de acetado de etila: hexano 30 % como solvente.
A reação levou a obtenção de duas substâncias:
91
Avicequinona-C 65
(2-(1-Hidroxi-1-metil-etil)-nafto[2,3-β]furan-4,9-diona)
O
O
OH
O
P.F.: 137.7-138.8 °C
U. V. λmax nm: 291; 249.5
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.70 (6H, s), 6.82 (1H, s), 7.70- 7.75 (2H,
m), 8.20-8.13 (2H, m)
13
RMN de
C (75 MHz, CDCl3) δ (ppm): 28.6 (2 C); 69.3; 102.5; 126.7; 126.8;
131.2; 132.4; 132.9; 133.6; 133.8; 151.6; 167.8; 173.3; 180.8
IV ( cm-1, Pastilha de KBr): 2924; 2853; 1674; 1643; 1570 cm-1.
3-hidroxi-β-lapachona 39
(3-Hidroxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[h]cromeno-5,6-diona)
O
O
O
OH
39
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.46 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.63 (1H, dd,
17.7 e 5.2 Hz), 2.83 (1H, dd, 17.7 e 4.8 Hz), 3.93 (1H, t, 5.2 Hz), 7.52 (1H, t, 7.7
Hz), 7.66 (1H, t, 7.7 Hz), 7.84 (1H, d, 7.7 Hz), 8.05 ( 1H, d, 7.7 Hz).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ (ppm): 22.0; 24.9; 25.1; 68.1; 81.5; 110.3;
124.3; 128.6; 130.0; 130.8; 131.9, 134.8; 178.6; 179.4
92
8.3.2- Reação de obtenção de 39 e 59.
Reagiu-se 1mmol de lapachol com 1,27 mmol de AMCPB na presença de
2,27 mmol de NaHCO3 (foram utilizados também Na2HPO4 e KOH, como bases)
por 24 h sob agitação magnética à temperatura ambiente ou a zero graus celsius.
Após esse período o meio reacional foi vertido em uma solução de HCl 10%
seguido de tratamento com solução de bicarbonato de sódio 5% e a fase orgânica
foi extraída com diclorometano. Logo após tratada com sulfato de sódio anidro e
concentrada a vácuo. O bruto reacional foi purificado por coluna cromatográfica
de sílica-gel utilizando uma mistura de acetado de etila: hexano 30 % como
solvente.
A reação levou a obtenção de duas substâncias principais: 39 e 59 (sendo
a substância 64 obtida em traços).
3-hidroxi-β-lapachona 39
(3-Hidroxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[h]cromeno-5,6-diona)
O
O
O
OH
39
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.46 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.63 (1H, dd,
17.7 e 5.2 Hz), 2.83 (1H, dd, 17.7 e 4.8 Hz), 3.93 (1H, t, 5.2 Hz), 7.52 (1H, t, 7.7
Hz), 7.66 (1H, t, 7.7 Hz), 7.84 (1H, d, 7.7 Hz), 8.05 ( 1H, d, 7.7 Hz).
RMN de 13C (75 MHz, CDCl3) δ (ppm): 22.0; 24.9; 25.1; 68.1; 81.5; 110.3; 124.3;
128.6; 130.0; 130.8; 131.9, 134.8; 178.6; 179.4
93
Substância 59
2-(1-Hidroxi-1-metil-etil)-2,3-dihidro-nafto[1,2-b]furan-4,5-diona
O
O
O
59
OH
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.29 (3H, s), 1.42 (3H,s), 3.07 (1H, dd,
15.6 e 8.8 Hz), 3.15 (1H, dd, 15.6 e 10 Hz), 4.94 (1H, dd, 10 e 8.8 Hz), 7.56 (1H,
m), 7.66 (2H, m), 8.06 (1H, m).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24.3; 25.5; 27.2; 71.8; 93.4; 115.8;
124.3; 127.1; 129.3; 130.4; 131.9; 134.4; 170.0; 175.2; 180.9
Stenocarpona B 64
2-(1-Hidroxi-1-metil-etil)-2,3-dihidro-nafto[2,3-b]furan-4,9-diona
O
O
OH
O
64
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.26 (3H, s); 1.41 (3H, s); 3.17 (2H, d, 10
Hz); 4.85 (1H, t, 10 Hz); 7.75-7.66 (2H,m) ; 8.09-8.06 (2H, m).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24.0; 25.6; 28.2; 71.5; 92.0; 124.8;
125.9; 126.1; 131.3; 132.7; 132.8; 134.0; 159.8; 177.6; 182.0
94