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UNIVERSIDADE TUIUTI DO PARANÁ
ROSANE SCHIRLEY BINHARA BERALDI
APLICAÇÃO TÓPICA DOS FATORES DE CRESCIMENTO
CELULAR NA CICATRIZAÇÃO DO PÓS-OPERATÓRIO DE
CIRURGIA PLÁSTICA
CURITIBA
2013
APLICAÇÃO TÓPICA DOS FATORES DE CRESCIMENTO CELULAR NA
CICATRIZAÇÃO DO PÓS-OPERATÓRIO DE CIRURGIA PLÁSTICA
Rosane Schirley Binhara Beraldi1
1. Tecnóloga em Estética e Imagem Pessoal, graduada pela Universidade
Tuiuti do Paraná em 2011. E-mail: [email protected]
RESUMO: A qualidade das cicatrizes resultantes das cirurgias plásticas é uma
das principais preocupações dos pacientes. Nesse contexto, os fatores de
crescimento surgem como uma opção terapêutica promissora. O objetivo deste
artigo é avaliar a importância dos principais fatores de crescimento (FC)
envolvidos na cicatrização e seu uso em formulações de aplicação tópica como
uma alternativa eficaz para acelerar o processo de cicatrização do pósoperatório e melhorar a aparência final da cicatriz. Todos os estágios do
processo de reparação tecidual são controlados por uma grande variedade de
diferentes fatores de crescimento e citocinas. Por este motivo, justifica-se a
pesquisa e a indicação da terapia com fatores de crescimento. Este artigo foi
conduzido na forma de trabalho de revisão da literatura e baseou-se em
pesquisa bibliográfica e consulta de sites de busca científica. Neste estudo
pudemos observar que, na medicina estética, o uso de cosméticos com fatores
de crescimento é crescente, com inúmeros resultados positivos, podendo ser
uma terapia alternativa à técnica de PRP. Entretanto, acreditamos que ainda
são necessárias mais pesquisas, para que se obtenha respaldo científico sobre
seu uso e para que se possa determinar quais formulações, em termos de
composição molecular, são mais adequadas para potencializar o evento
predominante.
Palavras-Chave: fatores de crescimento, cicatrização de feridas, cirurgia
plástica, formação de colágeno, reepitelização dos tecidos.
ABSTRACT: The final quality of scars is a big concern to plastic surgery
patients. In this context, the growth factors arise as a promising therapeutic
2
option. The objective was to identify the main growth factors involved in the
wound healing process and its use on topical formulas, as a way of speeding up
the healing process after the interventions and improving the aesthetic aspect.
The growth factors participate actively at controlling and modulating every step
of the healing process, justifying this research, and therefore the indication of
this kind of therapies. This article was based on literature research and scientific
search engines, and was intended to review the main aspects of growth factor
topic therapy. In this study, we could notice that the cosmetic use of growth
factors is increasing, with numerous positive results, and may be an alternative
therapy to the use of platelet-rich plasma (PRP). However, we believe that it is
still necessary to research more, to give its use scientific support and determine
which formulas are more appropriate, in terms of molecular composition, to
potentiate the predominant healing phase.
Key words: growth factors, wound healing, plastic surgery, collagen
generation, tissue reepithelization.
3
1 INTRODUÇÃO
A busca pelo belo e pela forma ideal vem aumentando significativamente
a procura de procedimentos estéticos cirúrgicos com o intuito de obter um
corpo harmonioso e saudável (MILANI et al., 2006). A eficiência de uma
cirurgia plástica não depende somente do seu planejamento cirúrgico, mas
também da intervenção e cuidados no pré e no pós-operatório, que têm
demonstrado serem fatores preventivos de possíveis complicações e
promotores de um resultado estético mais satisfatório (SINGER e CLARK,
1999).
Na discussão acerca do resultado de cirurgias plásticas, é muito
relevante o estudo da incidência de complicações e, principalmente, de fatores
que levem a alterações estéticas ditas "negativas". Não há dúvida de que o
dado geral mais importante refere-se à quantidade e à qualidade de cicatrizes
resultantes, inevitáveis em qualquer cirurgia ou trauma em que se incisa, além
da pele, pelo menos o celular subcutâneo (FERREIRA, 2000).
Na cirurgia plástica o mecanismo de lesão da pele, vai ocorrer pelo
trauma mecânico causado pelo instrumento cirúrgico (BORGES, 2006).
Com o objetivo de recuperar a integridade tecidual, é iniciado um
mecanismo de cicatrização, no qual é possível atuar com diversas terapias de
forma a acelerar o processo, melhorar a aparência final das cicatrizes, diminuir
o risco de complicações e abreviar o tempo de desconforto e limitação do
paciente.
A cicatriz final, secundária a um processo de reparação, é variável e
nunca completamente previsível. Além do trauma, a cicatriz pode resultar de
uma patologia, podendo apresentar-se hipertrófica, atrófica ou queloideana
(GUIRRO & GUIRRO, 2002). No tratamento de feridas busca-se o fechamento
rápido da lesão de forma a se obter cicatriz funcional e esteticamente
satisfatória. Para tanto, é indispensável melhor compreensão do processo
biológico envolvido na cicatrização de feridas e regeneração tecidual
(BORGES, 2006).
Durante esse processo ocorre: a infiltração de neutrófilos e macrófagos,
fibroplasia e deposição de matriz extracelular, angiogênese, cicatrização e
reepitelização. Esses eventos são regulados por mediadores derivados da
4
circulação, cininas, mediadores lipídicos e mediadores peptídicos dentre eles,
os fatores de crescimento (BALBINO et al., 2005).
Os fatores de crescimento (FC) estão presentes em todas as fases do
processo de cicatrização, modulando a função de outras células ou da própria
célula que os gerou. (MALE e ROIT, 1999).
Os principais fatores de crescimento envolvidos na cicatrização cutânea
são: o Fator de Crescimento Epidérmico (EGF), o Fator de Crescimento
Endotelial Vascular (VEGF), o Fator de Crescimento de Fibroblasto (FGF), e o
Fator Transformador de Crescimento-β (TGF-β) (BROUGHTON et al., 2006).
O objetivo deste estudo é avaliar a importância dos chamados fatores de
crescimento (FC) na cicatrização de tecidos e seu uso em formulações para
aplicação tópica, como uma alternativa eficaz para acelerar o processo de
cicatrização no pós-operatório de cirurgias plásticas.
5
2 METODOLOGIA
Este artigo foi conduzido na forma de trabalho de revisão da literatura e
baseou-se em pesquisa bibliográfica e consulta em sites de busca científica
(Lilacs, Bireme, Scielo) nas línguas portuguesa e inglesa.
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3 PROCESSO CICATRICIAL
Quando o tecido cutâneo sofre uma lesão por trauma ou incisão
cirúrgica, inicia o processo de cicatrização (HESS, 2002). Esse processo pode
ser classificado em: por primeira intenção e por segunda intenção (GUIRRO &
GUIRRO, 2004).
As feridas cirúrgicas, assim como a maioria das feridas agudas,
cicatrizam por primeira intenção, pela aproximação das bordas da pele. O risco
de infecção é menor, menor perda de tecido, cicatrizes mínimas e reduzido
tempo de recuperação. Já as feridas crônicas, como úlceras de pressão,
cicatrizam por segunda intenção, sem aproximação das bordas da pele. A
perda de tecido é maior, o risco de infecção é maior e o tempo de cicatrização
é mais longo (HESS, 2002).
Ferimentos na pele iniciam uma cascata complexa, porém ordenada
(FITZPATRICK e ROSTAN, 2003) de eventos, envolvendo diversos tipos de
células e moléculas (WERNER e GROSE, 2003). Este processo de reparo
inicia imediatamente após o ferimento. As células lesadas liberam fatores de
crescimento que sinalizam o início do processo de reparo (SUNDARAM et al.,
2009), recrutando células inflamatórias como neutrófilos, monócitos e linfócitos
para a área afetada (WERNER e GROSE, 2003).
O processo de reparação tecidual é dividido em três fases: inflamação,
proliferação, e remodelamento. Cada fase é marcada por uma série de
interações entre células especializadas, fatores de crescimento e a matriz
extracelular. As fases não são individuais, elas se sobrepõem simultaneamente
e se completam (BORGES, 2006).
3.1 INFLAMATÓRIA
A fase inflamatória tem início no momento do ferimento e dura de 4 a 6
dias. Ela é caracterizada por edema, eritema, calor e dor (HESS, 2002). Nessa
fase inicia-se o extravasamento sanguíneo que ocupa a área com plasma e
elementos celulares, principalmente plaquetas. A agregação plaquetária e a
coagulação sanguínea geram um tampão, rico em fibrina, que restabelece a
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hemostasia, interrompe a perda de sangue, forma uma barreira contra a
contaminação de microrganismos e organiza matriz provisória necessária para
a migracão celular. Essa matriz servirá também, como reservatório de citocinas
e fatores de crescimento que serão liberados durante as fases seguintes do
processo de reparo (WERNER e GROSE, 2003).
Citocinas
são
pequenos
polipeptídeos
que
foram
inicialmente
identificados devido à sua forte ação sobre a quimiotaxia, proliferação e
diferenciação de células inflamatórias (CHIN et al., 2007).
Fatores de crescimento são polipeptídeos secretados na ferida que
podem ter como função, estimular ou inibir a síntese de determinadas
proteínas, além de atuarem na ativação e migração de células (GUYURON et
al., 2009).
As plaquetas, induzidas pela trombina,
sofrem a degranulação
plaquetária e liberam vários fatores de crescimento, como o PDGF (fator de
crescimento derivado de plaquetas) e TGF-β (fator transformador do
crescimento beta), que neste primeiro momento terão como função atrair
neutrófilos e monócitos, e o EGF (fator de crescimento epidérmico), que será
mais ativo na fase proliferativa (BARRIENTOS et al., 2008), além de
gicoproteínas adesivas como a fibronectina e trombospondina, que são
importantes constituintes da matriz extracelular provisória.
Assim como os neutrófilos, os mastócitos e os macrófagos também estão
envolvidos na fase inflamatória da ferida. Os neutrófilos são as células mais
abundantes no sangue e os primeiros a ingressar no leito da ferida com o
objetivo de eliminar corpos estranhos, sendo os tipos celulares predominantes
entre o primeiro e segundo dias (BORGES, 2006). Os mastócitos liberam
substâncias responsáveis pelas primeiras sequências do processo de reparo.
Os macrófagos predominam entre o segundo e o quinto dia e têm papel
fundamental no término do debridamento iniciado pelos neutrófilos. Auxiliam na
eliminação de microorganismos e são as células mais eficientes na eliminação
de fragmentos teciduais, inclusive removendo, pela fagocitose, os neutrófilos
que perderam função (NEWMAN et al., 1992). Sua maior contribuição é a
secreção de citocinas e fatores de crescimento, como por exemplo: fator de
crescimento dos fibroblastos (FGF), fator de crescimento epidérmico (EGF),
fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), fator de crescimento de
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transformação beta (TGF-β), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e
fator de crescimento insulínico (IGF) (KIERSZENBAUM, 2004), além de
contribuírem na angiogênese, fibroplasia e síntese de matriz extracelular. São
fundamentais para a transição para a fase proliferativa (BROUGHTON et al.,
2006).
3.2 PROLIFERATIVA
A proliferativa é a fase responsável pelo fechamento da lesão
propriamente dita. Ela se caracteriza por fibroplasia, angiogênese e
reepitelização.
A reepitelização se inicia horas após a lesão, com movimentação das
células epiteliais oriundas tanto da margem como de apêndices epidérmicos
localizados no centro da lesão. Os fatores de crescimento são os prováveis
responsáveis pelos
aumentos das mitoses e
hiperplasia do
epitélio
(CHRISTOPHER, 1972).
A fibroplasia e a angiogênese, que compõem o chamado tecido de
granulação, responsável pela ocupação do tecido lesionado, iniciam cerca de
quatro dias após a lesão. Os fibroblastos produzem a nova matriz extracelular
necessária ao crescimento celular (SINGER e CLARK, 1999). A proliferação de
fibroblastos depende da liberação de fatores de crescimento e o mais
importante na proliferação e ativação dos fibroblastos é o PDGF (fator de
crescimento derivado das plaquetas). Em seguida é liberado o TGF-β (fator de
crescimento de transformação beta), que estimula os fibroblastos a produzirem
colágeno tipo I e miofibroblastos que promovem a contração da ferida
(BROUGHTON et al., 2006).
A angiogênese é etapa fundamental do processo de cicatrização, na qual
novos vasos sanguíneos são formados a partir de vasos preexistentes. Os
novos vasos participam da formação do tecido de granulação provisório,
suprem de nutrientes e de oxigênio o tecido em crescimento e o fluxo
sanguíneo é progressivamente reestabelecido (CLARK, 1982).
O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e o fator de
crescimento dos fibroblastos (FGF) estão fortemente relacionados com a
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formação de novos vasos, sendo que o VEGF é o um dos fatores mais
importantes na angiogênese e na formação do tecido de granulação
(PEREIRA, 2004).
3.3 REMODELAMENTO
Durante a remodelagem, o tecido de granulação é gradualmente
substituído por uma cicatriz, que é um tecido relativamente acelular e
avascular. A crosta rica em fibrina é substituída por tecido cicatricial maduro
devido a uma deposição ordenada de fibronectina e colágeno tipo III, e
finalmente por colágeno tipo I, ácido hialurônico e proteoglicanas (GUIRRO &
GUIRRO 2002; BORGES 2006).
Esta etapa constitui-se da mudança do tipo de colágeno que compõe a
derme e de sua disposição. Enquanto o colágeno tipo III, inicialmente mais
abundante que o tipo I, é degradado ativamente com o decorrer do tempo, o
colágeno I vai tendo sua produção aumentada pelos fibroblastos. Ao mesmo
tempo da substituição do tipo de colágeno, as fibras paralelas, dispostas
aleatoriamente, mudam para entrelaçadas e organizadas ao longo das linhas
de stress (SINGER e CLARK, 1999, BROUGHTON et al., 2006). Estas
mudanças aumentam a força tênsil da ferida (BROUGHTON et al., 2006). Isso
vai ocorrer até que o tecido cicatricial tenha recuperado em média 80% da
força original da pele (HESS, 2002).
Pode levar de meses a anos, para que o novo tecido esteja com a
estrutura mais próxima possível do tecido original (BORGES, 2006).
Enquanto PDGF estimula maior degradação de colágeno I e síntese de
colágeno III, TGF-β induz maior secreção do primeiro e sua menor degradação
por aumento da expressão de TIMPs (inibidores de metaloproteinases) e
diminuição da expressão de MMPs (matrizes metaloproteinases), sendo a
remodelagem e a contração da ferida, parcialmente controladas pela relação
entre
eles
(SINGER
e
CLARK,
1999,
BROUGHTON
et
al.,
2006,
KIERSZENBAUM, 2004).
A cicatriz hipertrófica ou quelóide ocorre quando as fibras de colágeno
não se orientam ao longo das linhas da fenda, mas sim em espiral, fazendo
com que haja projeção da mesma sobre a superfície da pele (GUIRRO &
GUIRRO, 2002). A primeira regride espontaneamente e ocorre dentro dos
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limites da lesão, ao contrário dos quelóides que são, em geral, definitivos e a
fibrose formada se estende além dos limites da lesão. Ambas caracterizam um
problema estético significativo e possuem uma aparência grosseira (GUIRRO &
GUIRRO, 2002).
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4 FATORES DE CRESCIMENTO
Os fatores de crescimento são proteínas regulatórias que medeiam
mecanismos de sinalização celular, capazes de alterar o crescimento, a
proliferação e a diferenciação celular (SUNDARAM et al., 2009), são
fundamentais para iniciar e manter o processo de cicatrização de ferimentos
cutâneos, trabalhando em conjunto com citocinas e outras moléculas
(FITZPATRICK e ROSTAN, 2003). São produzidas principalmente por linfócitos
e macrófagos ativados, que atuam no sistema imune. (MALE e ROIT, 1999).
O papel de diversos fatores de crescimento no processo de reparo das
lesões epiteliais vem sendo estudado há anos, para o conhecimento das suas
funções biológicas e possíveis aplicações terapêuticas. Muitos destes estudos
são direcionados a descobrir o papel de cada uma dessas moléculas no
processo de reparo (WERNER e GROSE, 2003).
Os principais fatores de crescimento envolvidos na regeneração dos
tecidos são:
Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF): Pela sua potência
na vasoconstrição, são rapidamente liberados pelas plaquetas no momento da
lesão onde, induzem a expressão de colágeno nos fibroblastos (MARTIN et al.,
1997), atuam no recrutamento dessas células (SUNDARAM et al., 2009),
aceleram a formação do tecido de granulação e induzem a síntese de outro
fator de crescimento, o TGF-β, onde seu efeito pode ser indireto (MARTIN et
al., 1997). O PDGF foi o primeiro fator de crescimento a ser aprovado para o
tratamento de úlceras em humanos (DANILENKO et al., 1995; MANDRACCHIA
et al., 2001).
Fator de crescimento epidérmico (EGF): Esses fatores de crescimento
são liberados pelas plaquetas no local do ferimento e facilitam a regeneração
celular da epiderme. Estimulam a proliferação e migração dos queratinócitos, a
formação do tecido de granulação e promovem a migração e proliferação dos
fibroblastos. O EGF foi o primeiro fator de crescimento a ser isolado em 1962
(WERNER e GROSE, 2003). Observa-se em alguns estudos que a
administração do EGF exógeno, além de atuar na epiderme, melhora a síntese
da matriz extracelular da derme.
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Fator de crescimento fibroblástico (FGF): A família desses fatores de
crescimento aumentam a
proliferação e
a ativação dos fibroblastos
(SUNDARAM et al., 2009) e estimulam o acúmulo de colágeno, acelerando
assim a formação do tecido de granulação, além de estimularem fortemente a
divisão celular das células endoteliais (MARTIN et al., 1997). Estudos
detectaram mínima expressão de FGF nas desordens da cicatrização
(WERNER e GROSE, 2003). A maioria dos membros desta família possui um
amplo espectro de ação mitogênica, estimulam a proliferação de células de
origem mesodermal, ectodermal e endodermal. Sobre esse aspecto, a única
exceção é o KGF (FGF7) que parece ser específico para células epiteliais e de
menor efeito em organismos adultos (WERNER, 1998). Os FGFs são
mitogênicos para vários tipos celulares presentes no tecido lesado, incluindo
fibroblastos e queratinócitos (ABRAHAM e KLAGSBRUN, 1996). Dentre todos
os FGFs, os que vêm demonstrando maior potencialidade de participação no
processo de reparo são: FGF1, FGF2, FGF4, FGF7 e o FGF10 (ABRAHAM e
KLAGSBRUN, 1996; WERNER, 1998). Numerosos estudos realizados in vivo,
indicam um papel importante desses fatores de crescimento na cicatrização de
feridas, especialmente o FGF1 e FGF2 por apresentarem efeitos sobre a
angiogênese em diferentes sistemas de ensaio (RISAU, 1990). Estudos em
ratos diabéticos mostram níveis reduzidos de FGF, os quais foram associados
a dificuldade no processo de cicatrização (WERNER et al., 1994).
Fator de crescimento vascular endotelial (VEGF): Esse fator facilita
indiretamente a produção de componentes da matriz extracelular por prover
suprimento sanguíneo e nutricional ao tecido (SUNDARAM et al., 2009). Sua
expressão é muito estimulada após um ferimento cutâneo. É o maior regulador
da angiogênese do processo de regeneração (WERNER e GROSE, 2003).
Fator de crescimento insulínico (IGF): atua na proliferação celular, na
remodelagem tecidual e no ciclo de crescimento capilar, bem como na
diferenciação folicular. Foi identificado como um importante regulador
mitogênico e morfogênico na biologia do folículo piloso. (WEGER e SCHLAKE,
2006). Observa-se o efeito benéfico da administração exógena de IGF-I no
reparo de tecidos, particularmente, quando associada a outros fatores de
crescimento (LYNCH et al., 1989).
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O IGF é secretado pelas plaquetas e osteoblastos. Este fator liga-se ao
mesmo receptor que a insulina e está envolvido no desenvolvimento de muitos
tecidos, inclusive o dente. O IGF constitui um fator importante para a
sobrevivência de células hematopoéticas, fibroblastos e células do tecido
nervoso (JOSEPH et al., 1996).
Fator de crescimento de transformação-β (TGF-β): Esses fatores de
crescimento são liberados no local do ferimento pela degranulação das
plaquetas. Moléculas inativas de TGF-β presentes na matriz extracelular, são
ativadas. Essas duas fontes provavelmente agem diretamente para iniciar o
processo de reparo, atraem células inflamatórias, especialmente macrófagos,
por quimiotaxia, para aumentar e manter o aporte de fatores de crescimento na
lesão, otimizando o processo. Esse fator acelera a formação de tecido de
granulação (WERNER e GROSE, 2003), estabiliza a junção dermoepidérmica
(FITZPATRICK e ROSTAN, 2003) e controla o crescimento e ativação dos
fibroblastos nas etapas de síntese de componentes da matriz e remodelamento
(SUNDARAM et al., 2009). TGF-β induz as células a sintetizarem mais
moléculas de TGF-β, com o intuito de criar uma resposta positiva
(FITZPATRICK e ROSTAN, 2003), aumentando a sinalização para o local do
ferimento (WERNER e GROSE, 2003). É também, um importante regulador da
matriz extracelular, estimulando a deposição de colágeno e inibindo as
proteases que degradam a matriz.
Os Fatores de Crescimento liberados por plaquetas e outras células no
local da lesão, atuam nas próprias células que os secretam e em células
vizinhas (SUNDARAM et al., 2009), mas logo cessam seu efeito sinalizador,
por serem degradados por proteases. Para a sequência do reparo, as células
inflamatórias, as células epiteliais e os fibroblastos, devem manter a síntese e a
liberação contínua dessas proteínas (FITZPATRICK e ROSTAN, 2003). A
atividade dos fatores de crescimento é controlada por outros fatores de
crescimento, simultaneamente sintetizados, e por outras moléculas intrínsecas
que interagem para manter um balanço homeostático durante o processo de
reparo (SUNDARAM et al., 2009). Portanto, é possível que a combinação
complexa entre diversos fatores de crescimento, seja mais indicada para
regular o processo de regeneração. Acredita-se que a presença de um único
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fator de crescimento, não seja suficiente (FITZPATRICK e ROSTAN, 2003;
SUNDARAM et al., 2009).
Para adquirir fatores de crescimento, a medicina estética usa a técnica
de centrifugação do sangue para obtenção de um plasma rico em plaquetas,
técnica esta denominada de “PRP”. O PRP é uma concentração autóloga de
plaquetas em um pequeno volume de plasma, com a consequente presença de
fatores de crescimento (FC) liberados por estas plaquetas, além de proteínas
osteocondutoras que também servem de matriz para migração epitelial,
formação óssea e de tecido conectivo, o qual pode ser injetado no local que se
deseja tratar, sobre a pele no pós-peeling químico, no pós-laser ou na terapia
percutânea de indução de colágeno. Foram identificados pelo menos sete
diferentes fatores de crescimento encontrados no plasma rico em plaquetas,
são eles: três isômeros do fator de crescimento plaquetário (PDGF) – PDGFαα,
PDGFββ e PDGFαβ – dois fatores de crescimento transformadores (TGF) –
TGFβ1 e TGFβ2 – o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e o fator
de crescimento epitelial (EGF) (MARX, 2004). Estas substâncias tornam a
cicatrização mais rápida e eficiente. Além disto, o PRP possui proteínas como a
fibrina, fibronectina e vitronectina, que promovem a osteocondução através de
sua ação na adesão celular, além da própria ação do TGFβ e do PDGF na
estimulação dos osteoclastos, melhorando a qualidade dos resultados obtidos
nas enxertias ósseas. (KNOX et al., 1986).
As plaquetas atuam no processo de hemostasia, cicatrização de feridas
e reepitelização. Elas liberam diversos FC que estimulam a angiogênese,
promovendo crescimento vascular e proliferação de fibroblastos, que por sua
vez proporcionam um aumento na síntese de colágeno (MARX, 2004). Estas
propriedades das plaquetas tornam o PRP um produto com grande potencial
de melhorar a integração de enxertos, sejam eles ósseos, cutâneos,
cartilaginosos ou de gordura, bem como estimular a cicatrização de feridas.
Nas cirurgias em que se trabalha com retalhos cutâneos, inclusive
mamoplastias, abdominoplastias e ritidoplastias, o PRP ajuda na hemostasia e
estimula
o
desenvolvimento
da
neovascularização,
diminuindo
assim
complicações como hematomas, seromas e sofrimento vascular dos retalhos
(BHANOT e ALEX, 2002).
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Na cirurgia plástica cosmética o uso do PRP tem tido resultados positivos
(ADLER e KENT, 2002; SCLAFANI et al., 2005; GHANDI et al., 2006). Na
medicina estética seu uso é crescente, com vários resultados promissores em
rejuvenescimento, melhora de cicatrizes e melhora da alopecia, sem muitos
estudos ainda (HAUAGGE e GAMA, 2011).
Os fatores de crescimento de uso tópico são obtidos através da
tecnologia de DNA recombinante, que se dá a partir de um gene sintético, ou
seja, obtido exclusivamente por síntese química (CARAGEN). A tecnologia do
DNA recombinante é uma tecnologia que possibilita a obtenção de organismos
(bactérias, leveduras e mesmo eucariontes superiores como as plantas)
programados com genes exógenos, que produzam peptídeos ou outras
substâncias de interesse (LIMA, 2001). Estes peptídeos são obtidos por meio
de fermentação em bactéria E. coli. Para dar início a este processo se utiliza
um gene sintético. Este gene é sintetizado de forma a ter a estrutura adequada
para codificar o peptídeo desejado, neste caso, para codificar os peptídeos
denominados fatores de crescimento humano. “Humano” porque possuem a
sequência de aminoácidos para se assemelharem aos dos peptídeos
encontrados naturalmente em seres humanos, e não com objetivo de se
assemelharem a fatores de crescimento de outros seres vivos animais ou
vegetais. Através desta técnica, se obtém os seguintes fatores de crescimento;
EGF. IGF, FGF (ácido e básico), TGF e VEGF e outros. Para uma melhor
absorção da pele, estas moléculas são nanoencapsuladas (CARAGEN).
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5 TERAPIA TÓPICA COM FATORES DE CRESCIMENTO
A terapia tópica com fatores de crescimento tem demonstrado efeitos
positivos em distúrbios de cicatrização de feridas (MANDRACCHIA et al.,
2001), na reepitalização acelerada em ferimentos (HONG et al., 2006), na
cicatrização de úlceras cutâneas (BECKERT, 2006) na pele fotodanificada, no
aumento
da
espessura
epidermal,
na
formação
de
colágeno
novo
(FITZPATRICK, 2005) e nas cicatrizes pós-cirurgia plástica (TOZO et al., 2011;
BARCZYSZYN, 2012).
Paavonen et al. (2000) realizaram estudo utilizando um modelo de ferida
em porcos, no qual encontraram vasos linfáticos no tecido de granulação.
Segundo os autores, o grupo de VEGF é, provavelmente, importante regulador
da angiogênese e linfangiogênese durante o desenvolvimento e a reparação de
feridas cutâneas.
Estudos revelam o efeito benéfico de IGF-I no reparo de tecidos,
principalmente em combinação com outros fatores de crescimento (LYNCH et
al., 1989). Além disso, o IGF1 lipossomado atuou na reepitelização da pele
pós-lesão térmica (JESCHKE et al., 1999). Esses resultados sugeriram
importantes atividades de IGFs na cicatrização de feridas.
Blakytny et al. (2000) sugerem que os níveis reduzidos de IGF e/ou de
seus receptores, levam a uma deficiência no processo de cura das feridas e a
produção aumentada de IGF-I pode desencadear uma cicatriz hipertrófica
(GHAHARY et al., 1995).
Goldstein et al. (1989) estudaram em culturas humanas, os efeitos do
IGF sobre a produção de colágeno, comparando os efeitos da insulina e do
IGF-I. De acordo com os resultados, IGF-I a 10 ng/ml, aumentou a produção de
colágeno em 2 vezes. Já na concentração de 100 ng/ml, o IGF-I foi capaz de
aumentar em 3 vezes.
Estudos realizados por Beckert et al. (2007), demonstram que a
aplicação repetida de Fator de Crescimento Insulínico (IGF), acelera a
cicatrização de úlceras cutâneas.
Hong et al. (2006) trataram ferimentos em porcos com aplicação tópica
de EGF, duas vezes ao dia, e observaram a cicatrização desses acelerada em
comparação ao grupo tratado com placebo.
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Em 2005, Fitzpatrick realizou um estudo utilizando uma combinação de
vários fatores de crescimento derivados de fibroblastos humanos, para verificar
os efeitos da aplicação tópica na cura de ferimentos e seus potenciais no
tratamento de peles fotodanificadas. O estudo foi realizado com 14 pacientes
fazendo aplicação tópica do produto, 2 vezes ao dia por um período de 60 dias.
Ao término do estudo, Fitzpatrick observou uma melhora clínica de 78,6%,
aumento da espessura epidermal de 27% e aumento de 37% na formação de
colágeno dérmico.
Esses dados, bem como os de outros estudos, abordando os fatores de
crescimento na cura de ferimentos demonstram resultados cosméticos e
clínicos positivos para o tratamento tópico nas peles fotodanificadas. Segundo
Fitzpatrick (2005) quando os fatores de crescimento são associados a outros
ativos como aminoácidos, oligoelementos e ativos que protegem as células
tronco, garantem resultados rápidos e efetivos no processo de restauração e
reparação tecidual, restabelecendo a divisão das células, protegendo contra o
envelhecimento e rejuvenescendo os fibroblastos.
Em 2011, Tozo et al. realizaram um estudo tratando as cicatrizes de
pacientes no pós-operatório de cirurgia plástica, com fatores de crescimento
(FGF – 20mg/g, IGF 20mg/g, VEGF 20mg/g e EGF 20mg/g). Esse estudo
demonstrou que além de acelerarem o processo de reparação tecidual, a
utilização dos fatores de crescimento pode diminuir o desconforto e melhorar a
aparência das cicatrizes no pós-operatório de cirurgias plásticas.
Pode
também acarretar em um menor período de limitações e uma maior
precocidade na reabilitação pós-operatória.
Em 2012, Barczyszyn realizou um estudo de caso com aplicação tópica
de fatores de crescimento, onde avaliou o processo de cicatrização e a redução
do edema em uma cirurgia de abdominoplastia, associada à lipoaspiração.
Paciente apresentava intenso edema abdominal, equimose na região
suprapúbica e foco de necrose tecidual nas bordas da cicatriz suprapúbica.
Foram realizadas sessões diárias com aplicação tópica de fatores de
crescimento e associações. Após a 5ª sessão observou-se melhora
significativa no quadro de necrose, assim como, na absorção das equimoses e
do edema presente.
18
Segundo Balbino e colaboradores (2005), para se obter maior eficácia no
tratamento tópico com fatores de crescimento é preciso reconhecer qual é a
etapa predominante, na evolução da cicatriz, a ser abordada e selecionar
formulações adequadas em termos de composição molecular. Ou seja, de
nada adiantaria a administração de potencializadores da migração de
neutrófilos, se a análise cronológica da lesão indicar que o momento é de
predomínio da reepitelização. Da mesma forma, a administração de
estimuladores da migração de queratinócitos não teria efeito nos momentos
iniciais da lesão.
19
6 SEGURANÇA NO USO TÓPICO DOS FATORES DE CRESCIMENTO
Levando em consideração a importância dos fatores de crescimento na
indústria cosmecêutica e seu crescimento exponencial nas pesquisas, é
importante relacionar o estudo de Dieamant et al. (2012), no qual foi avaliado o
perfil de segurança de alguns produtos contendo fatores de crescimento e seus
análogos, utilizando modelos in vitro de cultura de células da pele humana.
Foram estudados dois tipos de culturas celulares, com a avaliação dos efeitos
dos produtos teste sobre a proliferação de células tumorais (células de
melanoma) e sobre a proliferação de fibroblastos humanos normais.
Os resultados obtidos, com base na utilização de modelos de culturas
celulares de pele humana in vitro, saudáveis e tumorais, demonstraram que os
produtos cosmecêuticos, que contêm fatores de crescimento como ativos
principais, podem ser considerados seguros e eficazes para aplicação tópica,
uma vez que não promoveram a proliferação de células anômalas, e em alguns
casos, estimularam a proliferação de fibroblastos normais, células cruciais no
processo de reparação tecidual.
20
7 CONCLUSÃO
Neste artigo procuramos analisar o uso tópico de fatores de crescimento
celular na cicatrização de pós-operatório de cirurgias plásticas. Além da
importância das interações célula-célula e célula-matriz, todos os estágios do
processo de reparação tecidual são controlados por uma grande variedade de
diferentes fatores de crescimento e citocinas. Por este motivo, justifica-se a
pesquisa e a indicação da terapia com fatores de crescimento. Vários estudos
têm demonstrado efeito benéfico de muitos desses fatores de crescimento.
Portanto, seu uso tópico está indicado em todos os procedimentos em que a
pele necessite de um processo de cicatrização e regeneração de tecidos, como
por exemplo, cicatrizes de primeira e segunda intenção, pós-peeling químico,
pós-aplicação de laser e outros.
Na tentativa de recuperar a integridade da pele os tecidos necessitam de
uma resposta rápida das terapias para acelerar esse processo e os fatores de
crescimento são fundamentais, melhorando a aparência das cicatrizes,
evitando complicações, assim como, evitando desconfortos e limitações por
tempo maior.
A técnica de tratamento com plasma rico em plaquetas (PRP) onde o
sangue do próprio paciente é retirado, centrifugado e injetado na área a ser
tratada, ou colocado sobre a pele "aberta", no pós-peeling químico, laser ou na
terapia percutânea de indução de colágeno (MARX, 2004) é uma das opções
da medicina estética. Esta técnica, além de invasiva, necessita de
equipamentos, materiais estéreis e treinamento do profissional.
Já os fatores de crescimento de uso tópico são obtidos através da
tecnologia de DNA recombinante, que se dá a partir de um gene sintético, ou
seja, obtido exclusivamente por síntese química (CARAGEN). Outro fato
favorável à terapia tópica com fatores de crescimento é a existência de estudos
que demonstram eficácia e segurança no uso dos fatores de crescimento em
cosméticos. Além disso, eles encontram-se prontos para o uso, facilitando a
obtenção pelo profissional.
Neste estudo pudemos observar que, na medicina estética, o uso de
cosméticos com fatores de crescimento é crescente, com inúmeros resultados
positivos, podendo ser uma terapia alternativa à técnica de PRP. Entretanto,
21
acreditamos que ainda são necessárias mais pesquisas, para que se obtenha
respaldo científico sobre seu uso e para que se possa determinar quais
formulações, em termos de composição molecular, são mais adequadas para
potencializar o evento predominante.
22
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