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LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA
EXAMES LABORATORIAIS AO DIAGNÓSTICO:
Exames essenciais:
• exame físico com atenção especial para os sítios linfonodais (incluindo o anel de Waldeyer) e tamanho do fígado e do
baço;
• performance status;
• presença de sintomas B;
• hemograma completo;
• LDH, ácido úrico, β 2-microglobulina;
• função renal e hepática;
• teste de Coombs direto;
• sorologias (HBV, HCV, HIV 1 e 2, HTLV I e II, sífilis e chagas);
• eletroforese de proteínas séricas e quantificação de imunoglobulinas;
• RX simples de tórax PA e perfil;
• TC tórax/abdome/pelve (se adenopatia periférica);
• imunofenotipagem de sangue periférico ou medula óssea utilizando os seguintes anticorpos: CD3, CD5, CD20, CD23,
CD38, FMC7 e ciclina D1;
• biópsia de medula óssea.
Exames desejáveis:
§
determinação do CD38 e do ZAP-70 por citometria de fluxo ou por imunohistoquímica;
§
citogenética ou FISH (preferencial) para detecção de 17p- e 11q-.
Critérios diagnósticos:
§
§
§
linfocitose absoluta em sangue periférico >5000/µL;
linfócitos maduros com menos de 55% de pró-linfócitos;
CD5+, CD19+,CD20+, CD23+, baixa densidade de imunoglobulinas de superfície.
ESCORE PARA DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ENTRE LLC E OUTROS LNH B:
MARCADOR
PONTUAÇÃO 1
SmIg
fraco
CD5
positivo
CD23
positivo
FMC7
negativo
CD22 ou CD79a
fraco
O escore em LLC é geralmente >3. Nos LNH B, o escore é normalmente <3.
PONTUAÇÃO 0
forte
negativo
negativo
positivo
forte
ESTADIAMENTO DE BINET:
ESTÁGIO
DESCRIÇÃO
A
Hb>= 10g/dL, plaquetas>= 100.000/mm 3, menos de 3 áreas acometidas
B
Hb>= 10g/dL, plaquetas>= 100.000/mm 3, 3 ou mais áreas acometidas
C
Hb< 10g/dL ou plaquetas< 100.000/mm 3
Obs1: consideram -se 5 áreas: cervical, axilar, inguinal, fígado e baç o.
Obs2: devem-se excluir outras causas de anemia ou plaquetopenia.
ESTAGIAMENTO DE RAI:
ESTÁGIO
DESCRIÇÃO
0
linfocitose isolada
RISCO
Bom
I
linfadenopatia
II
hepatomegalia e/ou esplenomegalia
III
Hb< 11g/dL
IV
plaquetas< 100.000/mm 3
Obs: devem-se excluir outras causas de anemia ou plaquetopenia.
Intermediário
Intermediário
Alto
Alto
FATORES PROGNÓSTICOS:
Seqüenciamento DNA Vh
ZAP70 (citometria) >20% das células leucêmicas
CD38> 30%
17p- (FISH)
11q- (FISH)
FAVORÁVEL
>2% mutação
negativo
negativo
ausente
ausente
DESFAVORÁVEL
≤ 2% mutação
positivo
positivo
presente
presente
INDICAÇÕES DE TRATAMENTO
•
falência medular progressiva por infiltração linfomatosa: desenvolvimento ou piora de anemia ou trombocitopenia
(excluir outras causa de anemia/trombocitopenia);
•
linfadenopatia progressiva ou maciça (> 10 cm);
•
esplenomegalia progressiva ou maciça (6 cm abaixo RCD);
•
linfocitose progressiva: aumento> 50% em 2 meses ou tempo de dobra de contagem linfocitária< 6 meses;
•
sintomas sistêmicos: perda de peso >10% últimos 6 meses, febre >38 o nas 2 últimas semanas, sudorese noturna e
fadiga extrema. Deve-se excluir outras causas destes sintomas, como infecção por exemplo;
•
citopenias auto-imunes;
•
infecções recorrentes;
•
transformação histológica.
CRITÉRIOS DE RESPOSTA (NCI):
RESPOSTA COMPLETA
RESPOSTA PARCIAL
PROGRESSÃO
Exame físico
normal
redução =50%
aumento =50%
Sintomas
ausentes
Linfócitos (x106/L)
=4.000
redução =50% do basal
aumento >50%
Neutrófilos (x106/L)
=1.500
=1.500 ou aumento =50% do basal
Plaquetas (x106/L)
>100.000
=100.000 ou aumento =50% do basal
Hemoglobina (g/dL)
>11 (sem transfusão)
>11 ou aumento =50%
Mielograma
<30% de linfócitos
BMO
sem infiltração
infiltração nodular
Outros
duração =2 meses
duração =2 meses
Síndr de Ritcher
Obs: os critérios de resposta tendem a se tornar mais complexos com a evolução do tratamento da LLC
TRATAMENTO DE PRIMEIRA LINHA
Idade <70 anos sem 17p- (deleção do p53): 6 ciclos de fludarabina associada à ciclofosfamida. Repetir de 28 em 28 dias.
Administrar G-CSF profilaticamente durante o tratamento caso o paciente apresente neutropenia severa (<500 neutrófilos x
106/L) após o primeiro ciclo.
fludarabina 25 mg/m 2 D1-D3
ciclofosfamida 250 mg/m 2 D1-D3
fludarabina 24 mg/m 2 D1-D5
ORAL
ciclofosfamida 150 mg/m 2 D1-D5
Obs1: administrar alopurinol nos primeiros 7 dias dos três primeiros ciclos;
Obs2: ajustar dose de fludarabina conforme função renal
Obs3: profilaxias para PCP com sulfametoxazol/Trimetroprim e para HSV com aciclovir durante o tratamento e por pelo
menos 6 meses após o término. Evitar uso concomitante de corticóide devido à piora da imunossupressão.
VENOSO
Idade >70 anos ou pacientes com PS =3 ou com disfunç ão orgânica grave: clorambucil contínuo ou em “pulso”. O
clorambucil em pulso em alta dose associa-se a maiores taxas de SG, porém com toxicidade hematológica mais
pronunciada.
Contínuo (usar de 6 meses até 3 anos)
clorambucil 0,1 mg/kg/dia
Pulso (28 em 28 dias)
clorambucil 40mg/m 2 no D1 (baixa dose) ou
(usar de 6 meses até 1 ano)
clorambucil 10 mg/m 2/dia do D1 ao D7 (alta dose)
Obs1: administrar alopurinol nos primeiros 7 dias dos três primeiros ciclos;
Obs2: o acréscimo de corticóide ao clorambucil não aumenta a taxa de resposta.
Idade <70 anos com 17p- (deleção do p53): o tratamento inicial com FC associa-se a uma sobrevida livre de progressão de
0% em 3 anos. Nestes casos, o tratamento de escolha é o alemtuzumabe. Como alternativa, pode se utilizar a
metilprednisolona em altas doses.
ALEMTUZUMABE
Administrar pela via SC (menos tóxica).
30mg 3 vezes por semana (segunda, quarta e sexta).
Iniciar com duas doses de 3 e 10mg.
Repetir o esquema acima se o paciente ficar mais de 7 dias sem a droga.
Usar por 12 a 18 semanas.
METILPREDNISOLONA EM
ALTAS DOSES
1 g/m 2 do D1 ao D5.
Administrar de 28 em 28 dias por até 6 ciclos.
Obs1: administrar alopurinol nos primeiros 7 dias dos três primeiros ciclos;
Obs2: profilaxias para PCP com sulfametoxazol/Trimetroprim e para HSV com aciclovir durante o tratamento e por pelo
menos 6 meses após o término.
Obs3: pacientes em uso de alemtuzumabe devem ser monitorados quanto a reativação da infecção latente por CMV.
Recomenda-se antigenemia ou PCR a cada 2 semanas durante o tratamento e por pelo menos 6 meses após o término.
Pacientes com anemia hemolítica auto-imune ou PTI secundárias: tratamento com prednisona na dose de 1mg/kg/dia por
pelo menos 3 semanas. Retirada gradativa do corticóide. Pacientes com teste de Coombs direto positivo, porém sem
evidência de hemólise podem usar a fludarabina.
TRATAMENTO DE SEGUNDA LINHA:
• recaída tardia (mais de 6 meses após o término do tratamento de primeira linha): repetir o protocolo de tratamento inicial.
• recaída precoce ou progressão durante o tratamento:
SEM USO PRÉVIO
DE FLUDARABINA
fludarabina 25 mg/m 2 IV D1-D3
ciclofosfamida 250 mg/m 2 IV D1-D3
ou
fludarabina 25 mg/m 2 IV D1-D5
ou
fludarabina 24 mg/m 2 VO D1-D5
ciclofosfamida 150 mg/m 2 VO D1-D5
USO PRÉVIO DE FLUDARABINA
(repetir de 28 em 28 dias por 6 ciclos)
CICLO 1:
Rituximabe 375mg/m 2 IV D1
fludarabina 25 mg/m 2 IV D2-D4
ciclofosfamida 250 mg/m 2 IV D2-D4
CICLOS 2-6:
Rituximabe 500mg/m 2 IV D1
fludarabina 25 mg/m 2 IV D1-D3
ciclofosfamida 250 mg/m 2 IV D1-D3
TRANSPLANTE ALOGÊNICO
Considerar em pacientes com menos de 60 anos, refratários ao tratamento baseado em análogos da purina ou com 17p-. O
transplante ideal é do tipo aparentado não-mieloablativo. Procurar reduzir a carga tumoral do paciente antes do transplante.
SITUAÇÕES ESPECIAIS
Transformação de Richter. Geralmente associada com o aumento rápido de linfonodos, febre e perda de peso. Biopsiar o
linfonodo para a confirmação diagnóstica. Deve ser tratado como um linfoma agressivo (R-CHOP). Avaliar transplante
autólogo para consolidação.
Transformação pró-linfocítica B. Ocorre em 10% dos pacientes e apresenta prognóstico reservado. Considerar uso de
análogos da purina e/ou de anticorpos monoclonais.