Ensaio Clínico

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1. Introdução
De acordo com a definição conferida pela Legislação vigente,
Cosméticos, Produtos de Higiene e Perfumes “são preparações constituídas
por substâncias naturais ou sintéticas, de uso externo nas diversas partes do
corpo humano, pele, sistema capilar, unhas, lábios, órgãos genitais externos,
dentes e membranas mucosas da cavidade oral, com o objetivo exclusivo ou
principal de limpá-los, perfumá-los, alterar sua aparência e/ou corrigir odores
corporais e/ou protegê-los ou mantê-los em bom estado”. (ANVISA, 2003)
Os desenvolvimentos científicos dos últimos séculos têm permitido o
atendimento das necessidades básicas (alimentação, saúde e vestuário) de
uma significativa parcela da crescente população humana. O aumento da
renda, da qualidade de vida e da longevidade dessa população faz com que
homens e mulheres dediquem muito mais tempo, recursos e esforços ao cultivo
da higiene pessoal e da melhor aparência possível ao longo de sua vida
(GALEMBECK, 2011)
Uma das características desta indústria é a necessidade contínua de
pesquisas em toda a cadeia produtiva e a introdução de inovações em suas
linhas
de
produto.
Estas
inovações,
que
são
importantes
para
a
competitividade do setor, ocorrem não só na formulação dos produtos, mas
também no desenvolvimento de embalagens diferenciadas e exclusivas. Neste
setor, encontram-se grandes empresas transnacionais competindo, no
mercado interno, com empresas de pequeno e médio porte, que vêm
procurando incrementar sua participação no mercado nacional (AVELAR, 2005)
O desenvolvimento de um produto cosmético de sucesso é hoje um
grande desafio, principalmente para as pequenas e médias empresas. Por um
lado o rápido desenvolvimento tecnológico e as novas pesquisas nas áreas de
biotecnologia e biologia molecular disponibilizam novos insumos e a
possibilidade de desenvolvimento de um produto cosmético efetivo e com
sensorial diferenciado, por outro é necessário um grande esforço para se
manter atualizado e atender às exigências do consumidor.( MACIEL, 2008)
A avaliação da segurança deve preceder a colocação do produto
cosmético no mercado. A empresa é responsável pela segurança do produto
cosmético,
conforme
assegurado
pelo
Termo
de
Responsabilidade
apresentado, onde a mesma declara possuir dados comprobatórios que
atestam a eficácia e segurança de seus produtos (ANVISA, 2008)
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2. Ensaio Clínico
Um ensaio clínico é um estudo sistemático de medicamentos e/ou
especialidades medicinais em voluntários humanos que seguem estritamente
as diretrizes do método científico. Seu objetivo é descobrir ou confirmar os
efeitos e/ou identificar as reações adversas ao produto investigado e/ou
estudar a farmacocinética dos ingredientes ativos, de forma a determinar sua
eficácia e segurança. Os ensaios clínicos são necessários para descobrir
novas respostas terapêuticas às doenças. Nas últimas décadas ocorreu um
grande progresso na farmacologia, possibilitado por meio da pesquisa
científica, que, por sua vez, é baseada parcialmente em estudos conduzidos
em sujeitos humanos. Atualmente, exige-se uma demonstração anterior da
eficácia e da segurança de um medicamento (para aprovar tanto sua
comercialização ou uma nova indicação) nas diferentes normas regulatórias
nacionais, bem como na área internacional. No entanto, só se podem
demonstrar eficácia e segurança por meio de ensaios clínicos controlados. Os
resultados obtidos nesses estudos determinam a autorização e subsequente
comercialização do medicamento (Organização Pan-americana de Saúde,
2005).
3. Histórico dos Ensaios Clínicos
Os primeiros testes clínicos estão documentados registrados no Antigo
Testamento, e descreve como Daniel seguiu uma dieta de legumes e água em
vez da carne e do vinho recomendado pelo rei Nabucodonosor II. Daniel
permaneceu saudável, enquanto seus companheiros ficaram doentes,
convencendo Nabucodonosor a mudar de ideia.
O primeiro ensaio clínico de uma nova terapia foi conduzido pelo
cirurgião involuntariamente Renaissance Ambroise Paré em 1537. Ele usou
uma mistura de terebintina, óleo de rosa e gema de ovo para prevenir a
infecção de feridas no campo de batalha, observando que o novo tratamento foi
muito mais eficaz que a fórmula tradicional.
3.1.
Prevenir o escorbuto
3
A maioria das pessoas pensa James Lind como o pai de ensaios
clínicos, desde que ele foi o primeiro a introduzir grupos de controle em seus
experimentos. Desta forma, ele documentou o fato de que as frutas cítricas na
dieta poderia evitar o escorbuto. Lind realizou ensaios no mar a bordo do
Salisbury em 1747. Todos os pacientes com escorbuto foi dada a mesma dieta
geral, mas este foi complementado com vários itens adicionais, incluindo cidra,
o vitríolo elixir, o vinagre, a água do mar, noz-moscada e (fundamentalmente)
laranjas e limões. Em apenas seis dias, os doentes a tomar frutas cítricas
estavam aptos para o serviço.
Embora os resultados fossem claros, Lind hesitou em recomendar o uso
de laranjas e limões, porque eles eram muito caros. Foi quase 50 anos antes
de a Marinha acabou por tornar o suco de limão uma parte obrigatória da dieta
do marítimo.É por isso que os marinheiros britânicos, e mais tarde os ingleses
em geral, eram chamados de "limeys" pelos americanos.
3.2.
Ensaios clínicos modernos
De 1800 em diante, os ensaios clínicos começaram a proliferar e mais
atenção foi dada para estudar design. Placebos foram utilizados pela primeira
vez em 1863, e a ideia de randomização foi introduzido em 1923.
O primeiro teste usando o tratamento adequadamente randomizado e os
grupos de controle foi realizado em 1948 pelo Conselho de Pesquisa Médica, e
envolveu o uso de estreptomicina no tratamento da tuberculose pulmonar. Este
ensaio também contou com avaliação cega (que nem os pesquisadores nem os
pacientes sabiam qual grupo de tratamento cada paciente foi na hora do
estudo), permitindo análise imparcial dos resultados.
Desde 1945, o impacto ético dos ensaios clínicos tem se tornado cada
vez mais importante, resultando em uma regulamentação estrita de
experimentos médicos em seres humanos. Esses regulamentos foram
consagrados em documentos como o Codex Nuremberg (1947) e da
Declaração de Helsinki (1964, alterada em 1975, 1983, 1989, 1996, 2000 e
2001).
4
Os ensaios clínicos têm, portanto, evoluido para um procedimento
padrão, com foco na segurança do paciente e que exigem o consentimento
informado de todos os participantes.
4. O processo de desenvolvimento de produtos cosméticos
O desenvolvimento de cosméticos origina-se a partir da pesquisa básica,
que compreende a obtenção de matérias primas, novas técnicas de formulação
e novos conceitos baseados nos avanços da Dermatologia. O desenvolvimento
de um produto cosmético, desde a sua concepção inicial até a sua
comercialização, se constitui em um processo complexo que envolve inúmeras
etapas para a obtenção de um cosmético de qualidade adequada.
Uma das primeiras etapas no desenvolvimento de um cosmético é a
geração de ideias promissoras para a elaboração do conceito do produto.
Essas ideias podem vir de diversas áreas da empresa, não somente de
marketing e de pesquisa e desenvolvimento, mas também de outras áreas,
como vendas, produção, desenvolvimento de embalagens, dentre outras.
Após essa geração de ideias, o próximo passo é o estabelecimento de
todos os parâmetros para a definição do produto, que apresentam impacto
direto na etapa de formulação. A lista dos parâmetros de definição deve
abranger uma grande variedade de atributos do produto, referentes a fatores
estéticos, de desempenho e de propaganda. Essa lista de atributos compõe o
que se chama de perfil do produto, que deve conter o maior número possível
de informações para o desenvolvimento do produto.
Uma vez completa a descrição do produto, o passo seguinte é o
desenvolvimento da sua formulação. Essa etapa é essencial para a
compreensão dos mecanismos de ação dos componentes da fórmula e dos
processos envolvidos na fabricação do produto. Além disso, contribui para o
desenvolvimento de uma lista inicial de matérias primas interessante para o
desenvolvimento do produto. A partir da lista inicial de matérias primas são
preparados protótipos, com o intuito de avaliara a estabilidade e a
funcionalidade da formulação.
5
Em seguida, são feitos testes com voluntários, para avaliar a
desempenho e a aceitabilidade do protótipo. Em termos de aspectos legais,
têm-se os testes de eficácia, segurança, validade e, até mesmo, testes clínicos,
de acordo com as exigências regulatórias para o registro do produto e a sua
introdução no mercado.
Finalizando o processo de desenvolvimento de cosméticos, tem-se a
produção em massa e a comercialização do novo cosmético, que se inicia após
a aprovação pelo órgão regulamentador.
Depois de realizadas todas as etapas pertinentes ao desenvolvimento, o
produto cosmético deverá dispor de requisitos de qualidade, que envolvem
bom
desempenho,
segurança,
ausência
de
irritação,
suavidade,
hipoalerginicidade, dentre outros. Isso exige uma série de cuidados e testes
durante o desenvolvimento e após a definição da fórmula, para assegurar a
qualidade total do produto.
4.1.
Considerações e definições mais detalhada para Pesquisa Clínica
Fases do estudo clínico
Fase Pré-clínica:
Aplicação de nova molécula em animais, após identificada em
experimentações in vitro como tendo potencial terapêutico

Informações preliminares sobre atividade farmacológica e segurança

Mais de 90% das substâncias estudadas nesta fase, são eliminadas: não
demonstram suficiente atividade farmacológica/terapêutica ou demasiadamente
tóxicas em humanos

Atividade farmacológica específica e perfil de toxicidade aceitável = passam à
fase seguinte
Fase l
Avaliação inicial em humanos (20 a 100) Tolerância em voluntários saudáveis:

Maior dose tolerável

Menor dose efetiva
6

Relação dose/efeito

Duração do efeito

Efeitos colaterais
Farmacocinética
no
ser
humano
(metabolismo
e
biodisponibilidade)
Fase I: É o primeiro estudo em seres humanos em pequenos grupos de
pessoas voluntárias, em geral sadias de um novo princípio ativo, ou nova
formulação pesquisado geralmente em pessoas voluntárias. Estas pesquisas
se propõem estabelecer uma evolução preliminar da segurança e do perfil
farmacocinético
e
quando
possível,
um
perfil
farmacodinâmico.
Fase ll (Estudo Terapêutico Piloto)
Primeiros
estudos
controlados
em
pacientes,
para
demonstrar
efetividade potencial da medicação (100 a 200)

Indicação da eficácia

Confirmação da segurança

Biodisponibilidade e bioequivalência de diferentes formulações
(Estudo Terapêutico Piloto)
Os objetivos do Estudo Terapêutico Piloto visam demonstrar a atividade
e estabelecer a segurança a curto prazo do princípio ativo, em pacientes
afetados por uma determinada enfermidade ou condição patológica. As
pesquisas realizam-se em um número limitado (pequeno) de pessoas e
frequentemente são seguidas de um estudo de administração. Deve ser
possível, também, estabelecer-se as relações dose-resposta, com o objetivo de
obter sólidos antecedentes para a descrição de estudos terapêuticos
ampliados.
Fase lll
7
Estudos internacionais, de larga escala, em múltiplos centros, com diferentes
populações de pacientes para demonstrar eficácia e segurança (população
mínima aprox. 800)

Conhecimento do produto em doenças de expansão

Estabelecimento do perfil terapêutico:

Indicações

Dose e via de administração

Contra-indicações

Efeitos colaterais

Medidas de precaução

Demonstração
de
vantagem
terapêutica
(ex:
comparação
com
competidores)

Farmacoeconomia e qualidade de vida

Estratégia
de
publicação
e
comunicação
(ex: congressos e workshops)
Fase III:

Estudo Terapêutico Ampliado

São estudos realizados em grandes e variados grupos de pacientes,
com o objetivo de determinar:

o resultado do risco/benefício a curto e longo prazos das formulações do
princípio ativo.

de maneira global (geral) o valor terapêutico relativo.

Exploram-se nesta fase o tipo e perfil das reações adversas mais
frequentes, assim como características especiais do medicamento e/ou
especialidade
medicinal,
por
exemplo:
interações
clinicamente
relevantes, principais fatores modificatórios do efeito tais como idade
etc.
Fase IV
Após aprovação para comercialização do produto
8

Detectar eventos adversos pouco freqüentes ou não esperadas
(vigilância pós-comercialização)

Estudos de suporte ao marketing

Estudos adicionais comparativos com produtos competidores

Novas formulações (palatabilidade, facilidade de ingestão)
Fase IV
São pesquisas realizadas depois de comercializado o produto e/ou
especialidade medicinal.
Estas pesquisas são executadas com base nas características com que
foi autorizado o medicamento e/ou especialidade medicinal. Geralmente são
estudos
de
vigilância
pós-comercialização,
para
estabelecer
o
valor
terapêutico, o surgimento de novas reações adversas e/ou confirmação da
freqüência de surgimento das já conhecidas, e as estratégias de tratamento.
Nas pesquisas de fase IV devem-se seguir as mesmas normas éticas e
científicas aplicadas às pesquisas de fases anteriores.
Notas
a) Os estudos epidemiológicos, observacionais, em que não há intervenção no
momento não necessitam do comunicado especial emitido pela Anvisa.
b)
Caso
um
medicamento
e/ou
especialidade
medicinal
tenha
sido
comercializado, mas necessite demonstrar sua segurança e eficácia, ou
explorar novas indicações, novos métodos de administração ou novas
combinações (associações), etc; esses ensaios clínicos devem ser estudos
controlados fase III.
5. Ensaios Clínicos em Dermatologia
Produtos cosméticos necessitam de ensaios clínicos em humanos, para
que as empresas possam oferecer aos consumidores, o máximo de segurança
com o menor risco, garantindo as melhores condições de uso do produto. A
partir das informações pré-clínicas coletadas, deve haver a comprovação de
9
segurança de uso por humanos. Estas informações são importantes para
determinação do modo e local de uso, advertências de rotulagem e orientações
para o serviço de atendimento ao consumidor. Os ensaios de compatibilidade
têm por objetivo comprovar a inocuidade dos produtos em pele humana. São
realizados de modo geral com apósitos oclusivos ou semi-oclusivos (patch
tests) ou em modelos abertos (open tests). Representam o primeiro contato do
produto acabado com um ser humano, e por isso devem seguir premissas de
ordem ética (levantamento prévio de dados pré-clínicos segundo Resolução
196/96 do MS) e de boas práticas clínicas. Há várias metodologias e critérios
de avaliação na literatura.
5.1. Ensaios de Compatibilidade:

Irritação Cutânea Primária e Acumulada
Os ensaios devem contemplar um número mínimo de voluntários (50)
com critérios de inclusão e exclusão previamente padronizados. O produto é
aplicado de forma aberta, semi-oclusiva ou oclusiva, de acordo com o produto
a ser avaliado. A duração do contato e periodicidade das leituras são
padronizadas. A interpretação dos resultados deve ser feita considerando o
ICDRG (international Contact Dermatitis Research Group). A avaliação deve
ser feita por dermatologista.

Fotoirritação
Os ensaios devem ter um mínimo de 25 voluntárias com critérios de
exclusão e inclusão previamente definidos. Deve haver uma irradiação no sítio
de aplicação localizado no antebraço ou no dorso e a interpretação dos
resultados também deverá seguir as normas do ICDRG.

Soap Chamber Test
Este ensaio se destina à avaliação de produtos enxaguáveis com
duração de contato e periodicidade previamente padronizados, utilizando-se 15
voluntários com pele sensível. A escala para interpretação das leituras é a de
Frosch & Kligman, 1979. A avaliação também deve ser feita por dermatologista.

Comedogenicidade
10
A avaliação de comedogenicidade deve ser realizada em voluntários
negros (fototipos 5 e 6) com aplicação no dorso, de forma padronizada, por um
tempo de 28 dias, em no mínimo 5 voluntários, para então se proceder com a
biópsia com cola de cianoacrilato e a leitura dos achados em microscopia
óptica.

Sensibilização Dérmica
Estes ensaios têm as mesmas premissas de compatibilidade, e deve
constar de 3 etapas: Indução, Repouso e Desafio realizado com apósitos
oclusivos ou semi oclusivos, em antebraço ou dorso, em no mínimo 50
voluntários e deve ser realizado, por dermatologista, segundo a escala do
ICDRG.

Fotossensibilização
A avaliação de fotossensibilização deve também seguir as 3 etapas para
indução de sensibilização, mas deve haver irradiação de luz ultravioleta (faixa
A) para avaliar seu papel na indução de alergia. O número mínimo de
voluntários é de 25, e os ensaios são sempre oclusivos, podendo ser
realizados em dorso ou antebraço. A escala de avaliação segue o ICDRG, e
deve ser elaborada por dermatologista.

Ensaios de Aceitabilidade:
Os protocolos de aceitabilidade devem obedecer às condições de uso
determinadas
pelo
fabricante,
com
critérios
de
inclusão
e
exclusão
padronizados, onde a única variável é o uso do produto. O número de
voluntários deve ser de no mínimo 30, com avaliação dermatológica e
conforme o caso, subjetiva. Pode haver acompanhamento de outro profissional
médico de acordo com a categoria de produto (pediatra, ginecologista,
oftalmologista, etc.). A duração do ensaio e o número de aplicações poderão
variar de acordo com a categoria do produto.

Ensaios de Acnegenicidade e Comedogenicidade em uso
Esta avaliação deve ser realizada em indivíduos de pele oleosa e/ou
com tendência a acne, com critérios de exclusão e inclusão padronizados. O
uso do produto deve ser padronizado de acordo com as orientações do
11
fabricante. A análise inicial e final das condições da pele deve constar da
avaliação clínica, cujos critérios são delineados antecipadamente, assim como
a contagem das lesões comedônicas e acneicas.
6. Legislação Sanitária para Cosméticos
Decreto Federal n. 3.961, de 10 de outubro de 2001. - Altera o Decreto
Federal n. 79.094 de 5 de janeiro de 1977, que regulamenta a Lei Federal n.
6.360 de 23 de setembro de 1976.
Decreto Federal n. 3.029, de 16 de abril de 1999. - Aprova o Regulamento da
Agência Nacional de Vigilância Sanitária, e dá outras providências.
Lei Federal n. 9.782, de 26 de janeiro de 1999. - Define o Sistema Nacional
de Vigilância Sanitária, cria a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, e dá
outras providências.
Lei Federal n. 8.080, de 19 de setembro de 1990. - Lei Orgânica de Saúde.
Dispõe sobre as condições para a promoção, proteção e recuperação da
saúde, a organização e o funcionamento dos serviços correspondentes, e dá
outras providências.
Decreto Federal n. 79.094, de 05 de janeiro de 1977. - Regulamenta a Lei
Federal n. 6.360 de 23 de setembro de 1976, que submete a sistema de
vigilância
sanitária
os
medicamentos,
insumos
farmacêuticos,
drogas,
correlatos, cosméticos, produtos de higiene, saneantes e outros.
Lei Federal n. 6.360, de 23 de setembro de 1976. - Dispõe sobre a Vigilância
Sanitária a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos
farmacêuticos e correlatos, cosméticos, saneantes e outros produtos. Lei da
Vigilância Sanitária.
Decreto Federal n. 74.170, de 10 de junho de 1974. - Regulamenta a Lei
Federal n. 5.991, de 17 de dezembro de 1973, que dispõe sobre o controle
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sanitário do comércio de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e
correlatos.
Lei Federal n. 5.991, de 17 de dezembro de 1973. - Dispõe sobre o controle
sanitário do comércio de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos
correlatos, e dá outras providências.
Legislação referente a Produtos de Higiene Pessoal, Cosméticos e
Perfumes
Resolução RDC n° 93, 11 de dezembro de 2008 - Prorroga o prazo para
vigência da Resolução - RDC n 62, de 3 de setembro de 2008
7. Conclusão

Concluímos que para a chegada dos cosméticos no mercado de
trabalho, a pesquisa clínica tem grande e importante atuação, permitindo
desta forma que um novo produto chegue ao mercado com grande
qualidade, eficácia e segurança.
13
8. Bibliografia:
MACIEL,
Silvana
COSMÉTICOS:
Alencar;
MELO,
PLANEJAMENTO
DA
Denílson.
NOVOS
QUALIDADE
PRODUTOS
NA
FASE
DE
CONCEPÇÃO E DESENVOLVIMENTO. In: XXVIII ENCONTRO NACIONAL
DE ENGENHARIA DE PRODUÇÃO, Rio de Janeiro2008, A integração de
cadeias produtivas com a abordagem da manufatura sustentável.
GALEMBECK, Fernando; CSORDAS, Yara. Cosméticos: a química da
beleza. São Paulo, 2011.
AVELAR, Ana Cristina Maia; SOUZA, Cristina Gomes de. Desenvolvimento de
produtos na indústria nacional de cosméticos: um estudo de caso. In: XXV
ENCONTRO NAC. DE ENG. DE PRODUÇÃO, Desenvolvimento de produtos
na indústria nacional de cosméticos: um estudo de caso. Porto Alegre,
2005.
Boas Práticas Clínicas: Documentos da Américas. IV Conferência panamericana
para
harmonização
da
Regulamentação
Farmacêutica.
Organização Pan-Americana da Saúde, República Dominicana, 2005.
BRASIL. Ministério da Saúde, Agência Nacional de Vigilância Sanitária –
ANVISA. Guia de Avaliação de Segurança de Produtos Cosméticos. Brasília,
2003.
Disponível
em:<http://www.anvisa.gov.br/cosmeticos/guia/guia_cosmeticos_final_2.pdf>
Acesso em: 06/11/11
<http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/pesquisa/def.htm> acesso em:
06/11/11