Etiopatogenia do câncer Na etiologia do câncer os fatores genéticos e componentes ambientais, notadamente alguns vírus, certos agentes físicos e substâncias químicas variadas , têm papel decisivo no aparecimento de vários tumores humanos e de animais. Em outras palavras: os tumores são entendidos como o resultado de agressões ambientais em um indivíduo geneticamente suscetível. Não existe causa única para o câncer, nem um modo único de ação dos cancerígenos. Na verdade, o câncer é o produto final de um processo complexo que se desenvolve em múltiplos estágios. Em cada um deles, ocorrem alterações genéticas (mutações) e epigenéticas (promoção) em células suscetíveis, as quais acabam adquirindo crescimento seletivo e expansão clonal. A idéia da ciência médica atual pressupõe que o câncer se desenvolve, em última instância, em um substrato molecular das células - o DNA - sobre o qual atuam fatores ambientais de ordem variada. Dentro desse entendimento, o câncer pode ser considerado uma doença genômica de células somáticas. Em outras palavras, o câncer decorre de alterações permanentes na molécula de DNA. Numerosos genes são importantes no estudo dos tumores. Duas classes deles, porém, têm maior interesse por serem os alvos principais das alterações genéticas que ocorrem nas neoplasias. • Oncogenes: são genes cujos produtos favorecem o crescimento celular descontrolado; • Genes supressores de tumor, genes de reparo de DNA e genes da apoptose: são genes cuja ação tendem manter as células dentro dos limites fisiológicos de crescimento e diferenciação. As neoplasias surgem quando ocorrem alterações qualitativas e/ou quantitativas desses genes. Oncogenes Os oncogenes são originados de um sequenciamento normal de nucleotídeos denominado protooncogene. Os oncogenes quando expressos (ativados) em células do hospedeiro, nele causam o aparecimento de um câncer. Em seu estado natural, os protooncogenes comandam a divisão celular de forma ordenada e fisiológica, e são responsáveis pelo controle normal do ciclo celular. Quando, porém, um protooncogene sofre mutações, rearranjos, translocações ou outras alterações que o ativam, passa a ser um oncogene. As células interagem e respondem às influências do ambiente mediante ligação de certas moléculas a receptores específicos e transdução de informações em sinais que vão desencadear diferentes respostas, entre elas o crescimento e a diferenciação celular. A maioria dos oncogenes transforma células justamente porque seus produtos de expressão (oncoproteínas) alteram de algum modo essa cascata de eventos. Os principais produtos dos protoncogenes são: fatores de crescimento, receptores de fatores de crescimento, proteínas ligadoras de GTP, proteínas citoplasmáticas com atividade cinásica e proteínas nucleares. - Os protoncogenes são genes ativos e importantes para as células e, em sua forma nativa ou quando adequadamente regulados, não provocam transtornos do crescimento celular. Podem se tornar oncogenes em duas condições: a) quando há alteração na estrutura do gene (mutação), resultando em produto anormal 1 Marcelo Alves Cabral (oncoproteína); ou b) por aumento da expressão gênica, gerando maior quantidade de proteína (normais) que estimulam o crescimento celular. Genes Supressores de Tumor Os genes supressores de tumor estão envolvidos no controle de pontos estratégicos da cadeia de eventos que controla o crescimento e a diferenciação celular, evitando multiplicação celular desordenada. Ao contrário dos oncogenes, que podem depender de apenas uma cópia ativa do gene para manifestar o fenótipo (ação dominante), os genes supressores de tumor precisam ter os dois alelos afetados para induzir o câncer (recessivos). A perda de um alelo do gene supressor de tumor pode ser herdada ou adquirida. O indivíduo heterozigoto para o gene não tem neoplasia mas apresenta risco maior de desenvolver um câncer. A neoplasia só se forma caso ocorra perda do outro alelo (deleção). Os principais genes desta categoria são: a) Gene Rb - gene do retinoblastoma - neoplasia rara que ocorre na infância, decorrente da inativação, por duas mutações, de ambas as cópias do gene Rb; b) Gene p53 - defeitos no gene p53 são a forma mais comum de alterações genéticas em neoplasias humanas. Diferentemente de outros genes supressores de tumor, a p53 tem uma particularidade interessante: algumas formas da proteína anormal são capazes de se ligar e inativar a p53 normal. Desse modo, o fenótipo maligno se manifesta quando há mutação de apenas um alelo do gene, já que não existe p53 normal disponível. Essa condição caracteriza o que se conhece como mutação "dominante-negativa". A p53 é uma fosfoproteína de 393 aminoácidos. Ela é conhecida como a “guardiã do genoma”, pois induz a célula defeituosa a apoptose no caso de falha no sistema de reparo de DNA. Portanto, os produtos dos genes supressores de tumor comportam-se como "freios" da divisão celular. Quando tais genes deixam de atuar, surge multiplicação celular incontrolada. Genes de Reparo de DNA Além das mutações causadas por agentes externos (radiações, substâncias químicas etc), alterações na molécula do DNA podem surgir durante o processo normal de duplicação. Após modificação na seqüência própria do DNA, produtos dos numerosos genes entram em ação para reparar os defeitos produzidos - é a ação dos genes de reparo de DNA . Quando a lesão no DNA é reparada , a célula continua com seu genótipo e fenótipo normais. Se o sistema de reparo falha, a mutação ocorrida se propaga nas gerações seguintes e pode ser capaz de induzir transformação neoplásica. Na espécie humana, existem pelo menos quatro genes envolvidos no reparo do DNA: hMSH2, hMLH1, hPMS! E hPMS2. Genes para a Apoptose Para que o número de células dos vários órgãos, fique dentro dos limites fisiológicos, existe um balanceamento preciso entre a geração de novas células e as perdas que normalmente ocorrem. Por ser essencial para regular a população celular normal em um indivíduo adulto, a apoptose assume grande importância na gênese das neoplasias. Numerosos genes da família bcl controlam a morte celular programada, sendo uns estimuladores e outros inibidores da apoptose. a p53 estimula a apoptose através da indução do gene bax. Os linfomas são as neoplasias humanas em que a contribuição dessa categoria de genes tem maior interesse. 2 Marcelo Alves Cabral Carcinogênese Viral Estima-se que cerca de 20% dos cânceres humanos têm relação com algum tipo de vírus. Isso ocorre quando o RNA ou DNA oncogênico do vírus se integra ao genoma do hospedeiro, resultando na síntese de algumas proteínas que se ligam às proteínas codificadas pelos genes supressores de tumor. O antígeno T do SV-40, a proteína E1A do adenovirus e a proteína E7 do papilomavírus humano se ligam a proteína Rb, enquanto as proteínas E1B do adenovirus e a E6 do vírus do papiloma humano se ligam à p53. A inativação das proteínas Rb e p53 resulta em perda do controle do crescimento celular e na aquisição do caráter transformado. Os exemplos mais bem documentados da associação de vírus com cânceres humanos são os seguintes: Vírus de RNA - Vírus da leucemia humana de células T (HTLV-1) causa leucemia/linfoma de células T; - Vírus da imunodeficiência humana (HIV) - causa sarcoma de caposi; Vírus de DNA - Vírus do papiloma humano (HPV) - causa câncer do colo uterino; - Vírus da hepatite B (HBV) - causa carcinoma hepatocelular - Vírus de Epstein-barr (EBV) - causa carcinoma nasofaríngeo. Carcinogênese Química O contato com determinadas substâncias químicas pode causar o câncer através da ativação de protooncogenes e/ou inativação de genes supressores de tumor. Os carcinógenos químicos se ligam ao DNA e causam mutações. O principal mecanismo de ação dos carcinógenos químicos é a formação de compostos covalentes com o DNA, o que aumenta a probabilidade de ocorrerem erros durante a replicação. A carcinogênese química se dá em dois estágios: iniciação = é a transformação celular promovida pela substância cancerígena tornando-a potencialmente capaz de se multiplicar de modo autônomo. A célula apenas iniciada não origina um tumor; promoção = consiste na proliferação ou expansão das células iniciadas. Ao contrário da iniciação, a promoção é sempre um processo mais demorado, e o promotor não se liga ao DNA nem provoca mutações, ele tem a propriedade de irritar os tecidos e de provocar reações inflamatórias e proliferativas. Exemplos de carcinógenos químicos: hidrocarbonetos policíclicos aromáticos (tabaco, defumados, álcool etc), aflatoxinas (fungo dos cereais), carcinógenos inorgânicos (arsenico, cromo etc), aminas aromáticas, azocompostos (corantes de alimentos), alquilantes etc. Carcinogênese por Radiação Tanto as radiações excitantes (ultravioletas) como as ionizantes (raios X, gama) podem provocar tumores no homem. Como na carcinogênese química, as radiações também provocam mutações gênicas e podem ativar oncogenes e/ou inativar genes supressores de tumor. Os raios ultravioletas da luz solar são provavelmente o agente cancerígeno mais atuante na espécie humana. Os cânceres de pele têm estreita relação com exposição ao sol. Bibliografia • FILHO, Geraldo B. etalii. Bogliolo : Patologia – 5ª edição, Rio de Janeiro – Guanabara Koogan, 1994 3 Marcelo Alves Cabral