inibe enzima

 Agentes antimetabólitos
1) Azatioprina: Fármaco antigo; disponível desde a década de 50, é um prófármaco que vai ser metabolizado em 6-mercaptopurina.
1.1- Mecanismo de Ação: A azatioprina age inibindo a enzima monofosfato de
inosina(IMP) que participa da síntese das purinas (adenina e guanina), dessa forma tais
bases nitrogenadas não serão formadas o que impedirá a replicação celular. Além de
fazer parte do DNA essas bases também participam da constituição do RNA, logo a
falta delas impossibilita a transcrição de proteínas pró-inflamatórias(citocinas,
interleucinas).
Dessa forma, moléculas como a azatioprina têm função tanto
imunossupresora(impede a replicação do DNA) quanto antiinflamatória(impede a
síntese de proteínas pró-inflamatórias).
1.2- Indicações: Tratamento de doenças antiinflamatórias principalmente.
OBS: A azatioprina também é utilizada como agente antineoplásico só que em doses
10 a 20 vezes maiores do que as usadas para se conseguir o efeito imunossupressor.
1.3- Efeitos adversos: Alopecia, problemas gastrointestinais, mielossupressão com
leucopenia, hepatotoxicidade(monitorar função hepática do paciente)
É importante salientar que em uso de baixas doses do medicamento o paciente não
apresentará todos esses efeitos colaterais.
OBS: Prefere-se usar a azatioprina ao invés de se fazer uso direto da 6-mercaptopurina
pelo fato que se esta fosse usada haveria um pico do medicamento e sua ação seria
menos duradoura, como a azatioprina é um pró-fármaco garante que o fármaco ativo
seja liberado em pequenas doses e se consiga um efeito antiinflamatório mais
demorado.
1.3- Contra- indicações: Tal medicamento está contra-indicado para mulheres grávidas
por causar inibição tanto da duplicação do DNA quanto da trancrição.
2)Micofenolato Mofetil
2.1-Mecanismo de ação: É inibidor reversível da enzima monofosfato de inosina
desidrogenase(específica para síntese de guanina).
Sabe-se que a via da guanina é a pricinpal responsável pala proliferação dos linfócitos T
e B, portanto o Micofenolato age inibindo a proliferação desses linfócitos tendo assim
seu efeito antiinflamatório.
Provavelmente a ação do Micofenolato não é restrita a inibição da proliferação dos
linfócitos T e B, porém os outros mecanismos ainda não são conhecidos.
OBS: No Katzung fala que esse fármaco também interfere na adesão dos leucócitos às
células endoteliais através da inibição da E-selectina, P-selectina e moléculas de adesà
intercelular 1.(A professora não mencionou isso durante a aula).
2.2- Indicações: É bastante utilizado para profilaxia da rejeição de transplantes uma vez
que os linfócitos T e B são os principais envolvidos nesse mecanismo de rejeição;
também utilizado no tratamento de doenças antiinflamatórias.
2.3- Efeitos Adversos: mielossupressão (dose dependente), não está associado a
nefrotoxicidade.
3) Leflunomida: Inicialmente usado como antineoplásico, hoje é utilizado no
tratamento de doenças auto-imunes (AR,LES), atua como modulador da resposta imune.
3.1- Mecanismo de ação: É uma medicação que inibe a síntese das pirimidinas (citosina,
timina) através da inibição da enzima dihidro-orotato desidrogenase, logo interfere tanto
na duplicação do DNA quanto na transcrição de proteínas pró-inflamatórias.
3.2- Efeitos adversos: diarréia, alopecia, hipertensão, hepatotoxicidade (necessidade de
monitoramento da função renal), não relacionado à nefrotoxicidade.
4) Metotrexate: Efeito principalmente antiinflamatório (quando usado em doses
baixa semanais); é o medicamento que tem melhor resposta antiinflamatória sendo o de
primeira escolha; é modificador do curso da doença.
4.1- Mecanismo de Ação: Fármaco que inibe a enzima diidrofolato redutase responsável
pelo metabolismo do folato. O folato é essencial para síntese dos nucleotídeos purínicos
e timidilato que por sua vez são imprescindíveis a síntese de DNA e a divisão celular. É
um inibidor da síntese de precursores do DNA e do RNA.
O efeito antiinflamatório do metotrexate decorre da inibição do NF-Kb, um fator
de transcrição gênica de proteínas pró-inflamatórias.
Quando ocorre a ativação do sistema imune são gerados no local da lesão
substâncias pró-inflamatórias (principalmente IL-1 e TNFa) que ao se ligarem a seus
receptores desencadeiam vias intracelulares que culminam com a liberação de grande
quantidade de NF-Kb, e este por sua vez é responsável pela transcrição de proteínas
pró-inflamatórias.
4.2- Efeitos adversos: Tal medicamento é em geral muito bem tolerado quando usado
em pequenas doses. Efeitos tais como mielossupressão e hepatotoxicidade são dosedependente.
 Anticorpos: As medicações biológicas são novas, assim sendo são pouco
conhecidas. São utilizadas quando há falha no tratamento com os fármacos usuais.
Por serem moléculas grandes se administradas via oral não irão ser absorvidas e,
portanto a administração é feita sistemicamente (IM, SC, EV).
Os fármacos biológicos geralmente são proteínas grandes e podem ser
reconhecidos como antígenos estranhos pelo nosso organismo que produzirá )no
entanto caso o paciente necessite fazer um segundo esquema com essas drogas o
efeito não será o mesmo devido à ação dos anticorpos, por isso alguns laboratórios
já fazem a dosagem desses anticorpos em pacientes que já usaram uma vez tais
fármacos.
1) Agentes anti-TNFa: O TNFa é um dos principais mediadores pró-inflamatórios,
esses fármacos vão se ligar ao TNFa impedindo sua ligação com o receptor.
 Infliximab: anticorpo monoclonal quimérico (humano + murino).
 Adalimumab: anticorpo monoclonal humano. É mais bem tolerado
(menor imunogenicidade).
 Etanercept: proteína (dímero) que tem afinidade pelo TNFa formando
um complexo.
1.1- Efeitos adversos: fadiga, cefaléia, febre, dispnéia (efeitos devido a
liberação de grande quantidade de citocinas).
2) Anti-receptor de IL-2 (Daclizumab, Basiliximab): Bloqueia a ação da IL2.Usado em pacientes transplantados na profilaxia reações de rejeição aguda ao
enxerto.
3) Anticorpos contra Linfócitos T: Utilizados na preparação de pacientes que se
submeterão à cirurgias, como os doadores de medula óssea ( na medula óssea há
presença de anticorpos e o organismo do receptor pode reconhecer esses
anticorpos estranhos causando uma reação do receptor contra o transplante).
FIM!!!!