anti-inflamatórios e o câncer de cólon e reto

CENTRO UNIVERSITÁRIO ESTADUAL DA ZONA OESTE
COLEGIADO DE CIÊNCIAS BIOLOGICAS E DA SAÚDE
ANTI-INFLAMATÓRIOS E O CÂNCER DE CÓLON E
RETO
Rodrigo Cavalheiro da Silva
Rio de Janeiro
2012
ii
RODRIGO CAVALHEIRO DA SILVA
Discente do Curso Superior de Farmácia
Matrícula 0823800015
ANTI-INFLAMATÓRIOS E O CÂNCER DE CÓLON E
RETO
Trabalho de Conclusão de Curso, TCC, apresentado
ao Curso Superior de Farmácia, da UEZO como
parte dos requisitos para a obtenção do grau de
Bacharel em Farmácia, sob a orientação do professor
Daniel Escorsim Machado.
Rio de Janeiro
Junho de 2012
iii
ANTI-INFLAMATÓRIOS E O CÂNCER DE CÓLON E
RETO
Elaborado por Rodrigo Cavalheiro da Silva
Discente do Curso de Farmácia da UEZO
Este trabalho de Graduação foi analisado e aprovado com grau:................
Rio de Janeiro, 29 de Junho de 2012
_______________________________________________
Profº Daniel Escorsim Machado, Doutor (orientador)
________________________________________________
Profª Jamila Alessandra Perini, Doutora
________________________________________________
Profº Leandro Medeiros Motta, Doutor.
RIO DE JANEIRO, RJ - BRASIL
Junho de 2012
iv
Dedico este trabalho a Deus acima de tudo,
à minha família e à minha noiva que são o
meu alicerce e sem eles eu nada conseguiria
e aos meus amigos que fizeram a jornada
acadêmica ser mais suave.
v
AGRADECIMENTOS
Devo agradecer, primeiramente, e acima de tudo a Deus, Pai misericordioso que
sempre está ao meu lado, me iluminando, me inspirando e por me privilegiar de estar
prestes a poder exercer uma profissão magnífica.
Aos meus pais, José e Sonia, meu irmão José Roberto e minha tia Ana Maria, que me
deram toda a estrutura para que me tornasse a pessoa que sou hoje. Pela confiança e pelo
amor que me fortalece todos os dias; mas também pela desconfiança e incerteza que me
motivaram a querer ser sempre melhor.
Em especial, à minha noiva Michelle, que foi um pilar que me sustentou, me apoiou,
me amparou, me fortaleceu e sempre me motivou a seguir em frente. Por ter vivenciado
comigo passo a passo todos os detalhes deste trabalho, por ter me dado todo o apoio que
necessitava nos momentos difíceis, todo carinho, respeito, por ter me aturado nos
momentos de estresse. Tenho certeza absoluta que sem o seu amor, eu nada seria!
Aos meus saudosos amigo-irmão Raphael Moreno e tio Carlos Eduardo (Cadu) pelos
conselhos, pela paciência, pelo companheirismo e por terem me mostrado que a vida pode
ser mais bonita, quando é bem vivida e bem acompanhada.
Ao meu orientador Professor Daniel Escorsim Machado por todos os ensinamentos
relativos à orientação e melhor produção do trabalho. A todos os meus professores, futuros
colegas e acima de tudo por terem se tornado grandes amigos, fazendo com que eu
continuasse e chegasse até onde cheguei. Às três professoras que foram Coordenadoras do
curso de Farmácia: Priscila Souza, Jamila Perini e Alessandra Micherla pelo apoio e
suporte incondicional que sempre foi dado à turma, sem que houvesse distinção alguma
entre alunos.
Aos amigos Bruno Pinheiro, Rosana Salles e Thamires Torres. Pessoas companheiras
de jornada e que compartilharam, tecnicamente, de dúvidas e angústias e que estarão para
sempre nas minhas boas lembranças do período acadêmico. À primeira turma de Farmácia
da UEZO por ter me adotado e pela qual nutro um sentimento paternal por todos.
Há muito mais a quem agradecer: a todos aqueles que, embora não nomeados, me
apoiaram: todos vocês são coautores deste trabalho.
vi
“A tarefa não é tanto ver aquilo que ninguém
viu, mas pensar o que ninguém ainda pensou
sobre aquilo que todo mundo vê”.
Arthur Schopenhauer
vii
RESUMO
O termo câncer refere-se ao conjunto que engloba mais de 100 doenças, as quais tem
em comum a perda do controle da divisão celular, o que leva a um crescimento
desordenado, a invasão local de outras estruturas orgânicas e a capacidade de formar
metástases distantes. É uma das principais causas de mortalidade em todo o mundo. Uma
clara associação entre doenças inflamatórias intestinais (principalmente Doença de Crohn e
Retocolite Ulcerativa) e a carcinogênese colorretal tem sido proposta nos últimos anos.
Isso decorre do fato que o agravamento progressivo das doenças inflamatórias intestinais
leva à formação de pólipos que, em última análise, podem originar os tumores colorretais.
Dessa maneira, a necessidade do estudo sobre os anti-inflamatórios como forma de
tratamento e/ou prevenção do câncer de cólon e reto faz se necessária, seja para entender se
de alguma maneira são efetivos na profilaxia da doença ou se são capazes de controlar o
microambiente inflamatório do desenvolvimento do tumor como um tratamento adjuvante
aos já preconizados e reconhecidos pela eficácia. Este trabalho tem por objetivo revisar a
literatura, a fim de descobrir se há uma associação entre o uso de anti-inflamatórios como
forma de prevenção e/ou tratamento do câncer colorretal, avaliando a eficácia do
tratamento com inibidores seletivos da COX-2, com análogos do ácido 5-amino salicílico
(5-ASA) e com inibidores não-seletivos da COX. A conclusão deste trabalho é que os antiinflamatórios tem resultados promissores como forma de prevenção do câncer colorretal
em longo prazo.
Palavas-chave: câncer, inflamação, anti-inflamatórios, colorretal.
viii
ABSTRACT
The term cancer refers to the set comprises more than one hundred diseases which
have in common the loss of control of cell division leading to an uncontrolled growth, local
invasion of other organic structures and the ability to form distant metastases. It is a major
cause of mortality worldwide. A clear association between inflammatory bowel disease
(especially Crohn's disease and ulcerative colitis) and colorectal carcinogenesis has been
proposed in recent years. This stems from the fact that the progressive worsening of
inflammatory bowel disease leads to the formation of polyps that ultimately can lead to
colorectal tumors. Thus, the need for the study of anti-inflammatory drugs as a treatment
and / or prevention of cancer of the colon and rectum makes it necessary. Is to be
understood in any way are effective in the prophylaxis or are capable of controlling the
microenvironment of inflammatory tumor development, or as an adjunct therapy to already
known and recommended by efficacy. This paper aims to review the literature in order to
find out if there is an association between use of anti-inflammatory drugs for prevention
and / or treatment of colorectal cancer, evaluating the effectiveness of treatment with
selective COX-2, analogs of 5-amino salicylic acid (5-ASA) and non-selective inhibitor of
COX. The conclusion reached is that the anti-inflammatory drugs have promising results
for prevention of colorectal cancer in the long term.
Keywords: cancer, inflammation, anti-inflammatory, colorectal.
ix
SUMÁRIO
RESUMO .................................................................................................................................... vii
ABSTRACT ............................................................................................................................... viii
LISTA DE FIGURAS ................................................................................................................... xi
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS ................................................................................... xii
1.
INTRODUÇÃO .....................................................................................................................1
2.
REVISÃO BIBLIOGRÁFICA ................................................................................................2
2.1.
3.
2.1.1.
DEFINIÇÃO...........................................................................................................2
2.1.2.
NOMENCLATURA ...............................................................................................2
2.1.3.
EPIDEMIOLOGIA DO CÂNCER ..........................................................................5
2.2.
TRATO GASTROINTESTINAL ................................................................................7
2.3.
CÂNCER DE CÓLON E RETO .................................................................................8
2.4.
DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL ..............................................................9
2.5.
DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL x CÂNCER COLORRETAL .............. 11
2.6.
AINEs ...................................................................................................................... 12
OBJETIVO GERAL ............................................................................................................. 17
3.1
4.
CÂNCER ...................................................................................................................2
OBJETIVOS ESPECÍFICOS ..................................................................................... 17
DISCUSSÃO ....................................................................................................................... 17
4.1.
AINES ...................................................................................................................... 17
4.2.
Mesalazina................................................................................................................ 18
x
4.3.
COX-2 ...................................................................................................................... 20
4.4.
Angiogênese ............................................................................................................. 23
5.
CONCLUSÃO ..................................................................................................................... 24
6.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .................................................................................. 25
xi
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Incidência de Câncer no Brasil em 2010 .............................................................6
Figura 2. Anatomia do Sistema Gastrointestinal ................................................................7
Figura 3. Desenvolvimento do Pólipo e Entrada na Corrente Linfática ..............................9
Figura 4. Inflamação e Alterações Endoteliais...................................................................11
Figura 5. Cascata do Ácido Araquidônico e Ação dos AINEs........................................... 14
Figura 6. Diferença Estrutural entre COX-1 e COX-2........................................................15
xii
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
5-ASA
Ácido 5-amino salicílico
AINEs
Antiinflamatórios não-esteroidais
COX
Ciclooxigenase
CRC
Câncer colorretal
DII
Doença Inflamatória Intestinal
IL-1
Interleucina-1
INCA
Instituto Nacional de Câncer
NCI
National Cancer Institute
TNF-α
Fator de Necrose Tumoral α
WHO
World Health Organization
DNA
Ácido Desoxrribonucleico
CU
Colite Ulcerativa
APC
Polipose Adenomatosa do Cólon
PPAR-gama
Receptor Ativado pelo Proliferador de Peroxissoma
NF-κB
Fator de Transcrição Nuclear
TXA2
Tromboxano A2
PG
Prostaglandina
VEGF
Fator de Crescimento Endotelial Vascular
PDGF
Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas
1.
INTRODUÇÃO
Em linhas gerais, o termo câncer refere-se ao conjunto que engloba mais de 100
doenças, as quais tem em comum a perda do controle da divisão celular, o que leva a um
crescimento desordenado, a invasão local de outras estruturas orgânicas e a capacidade de
formar metástases distantes.
O câncer é uma das principais causas de mortalidade em todo o mundo. Apesar de
ser considerado uma doença genética, já que inicia-se devido a alterações no DNA da
célula, não é necessariamente uma doença hereditária, pois resulta da interação entre
fatores genéticos e ambientais.
Uma clara associação entre doenças inflamatórias intestinais (principalmente Doença
de Crohn e Retocolite Ulcerativa) e a carcinogênese colorretal tem sido proposta nos
últimos anos. Isso decorre do fato que o agravamento progressivo das doenças
inflamatórias intestinais leva a formação de pólipos que, em última análise, podem originar
os tumores colorretais.
O câncer colorretal compreende tumores desde o cólon até o reto. Apesar de ter
como característica principal o seu alto poder de invasão em outras células, quando
diagnosticado precocemente, é tratável e até curável. O seu desenvolvimento ocorre,
principalmente, a partir de pólipos que crescem no tecido intestinal interno.
Reconhecidamente a enzima COX-2 (ciclooxigenase do tipo 2) tem uma participação
muito importante no processo tumoral, já que, quando super-expressa, é responsável pela
ativação de carcinógenos, iniciação e promoção tumoral, inibição do processo apoptótico,
promotora do processo de angiogênese, dentre outros.
Dessa maneira, a necessidade do estudo sobre os antiinflamatórios como forma de
tratamento e/ou prevenção do câncer de cólon e reto faz se necessária. Seja para entender
se de alguma maneira são efetivos na profilaxia da doença ou se são capazes de controlar o
microambiente inflamatório do desenvolvimento do tumor, ou seja, como um tratamento
adjuvante aos já preconizados e reconhecidos pela eficácia.
2
2.
REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
2.1.
CÂNCER
2.1.1. DEFINIÇÃO
Neoplasia significa literalmente o processo de um “novo crescimento”, sendo este
chamado de neoplasma. O termo tumor foi originalmente aplicado ao edema causado por
uma inflamação. Oncologia (do grego oncos, “tumor” e também do grego “logos”, estudo
ou discurso racional) é o estudo de tumores ou neoplasmas. [37]
Segundo o INCA (Instituto Nacional de Câncer) e o NCI (National Cancer Institute) o
termo “câncer” é usado para definir um conjunto de mais de 100 doenças que tem como
peculiaridade o crescimento desordenado de células, que invadem tecidos e órgãos
podendo se espalhar para outras regiões do corpo. Para se espalhar, geralmente, as células
cancerosas utilizam o sangue e o sistema linfático. [28,45]
Apesar das origens antigas do termo “câncer” serem relativamente incertas,
provavelmente deriva do termo em latim para caranguejo, câncer – presumivelmente
porque um câncer “agarra-se de maneira obstinada a qualquer parte de que se apodera,
assim como um caranguejo”. [37]
2.1.2. NOMENCLATURA
A maioria dos cânceres são nomeados segundo o órgão ou o tipo celular que invadem e
promovem a iniciação: por exemplo, se o processo cancerígeno origina-se no pulmão, é
chamado câncer de pulmão. [45]
Todos os tumores benignos e malignos apresentam dois componentes básicos: (1)
células neoplásicas em proliferação que constituem seu parênquima e (2) o estroma de
sustentação formado por tecido conjuntivo e vasos sanguíneos. Apesar das células
3
parenquimatosas representarem a parte proliferativa dos neoplasmas e assim determinarem
seu comportamento e consequências patológicas, o crescimento e evolução dos neoplasmas
são criticamente dependentes do seu estroma. É fundamental a existência de um adequado
suporte sanguíneo do estroma, e o estroma do tecido conjuntivo fornece a estrutura para o
parênquima. A nomenclatura dos tumores é, no entanto, baseada no componente
parenquimatoso. [37]
Em geral, os tumores benignos são designados com a inclusão do sufixo oma na célula
de origem. Os tumores de células mesenquimais geralmente seguem essa regra. Por
exemplo, um tumor benigno que surge a partir de células fibroblásticas é chamado de um
fibroma, Em contraste, a nomenclatura dos tumores epiteliais benignos é mais complexa.
Eles são classificados de modo diverso, alguns com base nas suas células de origem, outros
na arquitetura microscópica, outros ainda nos seus padrões macroscópicos. [37]
Adenoma é o termo que se refere a um neoplasma epitelial benigno que forma padrões
glandulares assim como tumores derivados de glândulas, mas não necessariamente
reproduzindo os padrões. Quando um neoplasma benigno ou maligno produz projeções
macroscopicamente visível acima de uma superfície mucosa e se projeta, por exemplo, na
luz colônica, é chamado de pólipo. O termo pólipo é preferivelmente restrito a tumores
benignos. Os pólipos malignos são mais bem designados como cânceres polipoides. [37]
A nomenclatura dos tumores malignos segue essencialmente o mesmo esquema usado
para os neoplasmas benignos, com a adição de algumas expressões. Os tumores malignos
que surgem no tecido mesenquimal são geralmente chamados de sarcomas (do grego sar,
“carnoso”) porque apresentam pouco estroma conjuntivo e são carnosos (por exemplo:
fibrossarcoma, liposssarcoma). Os neoplasmas malignos originados a partir das células
epiteliais, derivadas de qualquer uma das três camadas germinativas, são chamados de
carcinomas. Assim, o tumor que surge na epiderme de origem ectodérmica é um
carcinoma, do mesmo modo que um câncer de origem mesodérmica nos túbulos renais e
um tumor derivado de células endodérmicas do revestimento do trato gastrintestinal. Os
carcinomas podem ser ainda mais qualificados. Um com um padrão de crescimento
microscopicamente glandular é chamado de adenocarcinoma, e um tumor que produza
células escamosas identificáveis surgindo em qualquer epitélio do corpo é chamado de
carcinoma de células escamosas. [37]
4
É evidente que existem alguns termos inapropriados, porém profundamente inseridos
no uso comum. Ao longo de muitos anos os carcinomas dos melanócitos foram chamados
de melanomas, quando o correto deveria ser melanocarcinomas. Do mesmo modo, os
carcinomas de origem testicular continuam a ser chamados de seminomas. O oposto
também é verdadeiro, uma vez que termos ameaçadores são aplicados para lesões triviais.
Uma diferenciação aberrante pode produzir uma massa de células especializadas,
desorganizadas, mas maduras, ou um tecido originário de um lugar determinado, chamado
de hamartoma. Desse modo, um hamartoma no pulmão pode conter ilhas de cartilagem,
vasos sanguíneos, estruturas do tipo brônquicas e tecido linfoide. Às vezes, a lesão é
puramente cartilaginosa ou puramente angiomatosa, mesmo sendo possível considerar
essas lesões como sendo neoplasmas, a semelhança completa do tecido com a cartilagem
normal ou os vasos sanguíneos e a mistura ocasional de outros elementos é sugestiva de
que a lesão reflete um desenvolvimento anômalo. Em qualquer situação, o hamartoma é
totalmente benigno. [37]
A nomenclatura dos tumores é importante porque designações específicas apresentam
implicações clínicas específicas, mesmo entre os tumores formados no mesmo tecido. O
seminoma é uma forma de carcinoma do testículo que costuma se disseminar para os
linfonodos ao longo das artérias ilíacas e aorta, sendo extremamente radiossensíveis e
podendo ser erradicados pela radioterapia. Em comparação, o carcinoma embrionário do
testículo não é radiossensível e costuma apresentar invasão local além dos limites dos
testículos e se dissemina por todo o corpo. Existem também outras variedades de
neoplasmas testiculares, e, assim, a designação “câncer do testículo” fornece poucas
informações relativas a seu significado clínico. [37]
Recentemente, os cânceres podem ser agrupados em cinco grandes categorias e são
elas: [45]
Carcinoma: câncer que se origina na pele, na mucosa ou nos tecidos que revestem
ou cobrem os órgãos internos;
Sarcoma: câncer que se origina no osso, cartilagem, tecido adiposo, músculo, vasos
sanguíneos ou mesmo tecido conjuntivo de sustentação;
5
Leucemia: câncer que se origina nos tecidos formadores de células sanguíneas, tais
como a medula óssea, causando a produção de um grande número de células
sanguíneas anormais;
Linfoma e Mieloma: ambos são cânceres que se originam nas células do sistema
imune e
Cânceres do Sistema Nervoso Central: se originam nos tecidos do cérebro e na
medula espinhal.
2.1.3. EPIDEMIOLOGIA DO CÂNCER
Como o câncer é um distúrbio do crescimento e do comportamento celular, sua causa
final deve ser definida nos níveis celulares e sub-celulares. O estudo dos padrões do câncer
nas populações, no entanto, pode contribuir substancialmente para o conhecimento das
origens do câncer. [37]
Dessa maneira, as principais observações relativas à causa do câncer podem ser obtidas
pelos estudos epidemiológicos que relacionam um ambiente particular, a hereditariedade e
influências culturais com a ocorrência de neoplasmas malignos. Além disso, algumas
doenças associadas com um maior risco de desenvolver câncer podem fornecer
observações sobre a patogênese da malignidade, como por exemplo, as doenças
inflamatórias intestinais e o risco aumentado do desenvolvimento de câncer colorretal. [37]
Em 2008 a WHO (World Health Organization) organizou o projeto GLOBOCAN com
o objetivo de estimar a incidência e mortalidade dos principais tipos de câncer em nível
mundial de todos os países. Segundo os dados apurados, o câncer é a causa líder de mortes
em todo o mundo com 13% do total. Aproximadamente, 12,7 milhões de novos casos de
câncer (6,6 milhões em homens e 6,1 milhões em mulheres) e 7,6 milhões de mortes (4,2
milhões em homens e 3,4 milhões em mulheres) ocorreram em 2008.
Ainda de acordo com os dados obtidos pelo projeto GLOBOCAN, o câncer colorretal é
o segundo mais frequente em mulheres (571.000 casos por ano, o que equivale a 9,4% do
total) e o terceiro mais frequente em homens (663.000 casos por ano, o que equivale a 10%
do total). Este tipo de câncer ocorre, prevalentemente, em regiões desenvolvidas do
6
mundo, onde estas registram 60% do total de casos e, devido à sua grande agressividade,
vitima 50% dos pacientes que são acometidos.
De acordo com o INCA, em 2010 foram registrados 489.270 casos novos (236.240
para o sexo masculino e 253.030 para o sexo feminino) de câncer. Deste total, cerca de
30.000 casos correspondem ao câncer colorretal (13.310 casos em homens e de 14.800 em
mulheres). Estes valores correspondem a um risco estimado de 14 casos novos a cada 100
mil homens e 15 para cada 100 mil mulheres. Sem considerar os tumores de pele não
melanoma, o câncer de cólon e reto em homens é o terceiro mais frequente nas regiões Sul
(21 para cada 100.000) e Sudeste (19 para cada 100.000). Para as mulheres, é o segundo
mais frequente nas regiões Sul (22 para cada 100.000) e Sudeste (21 para cada 100.000).
[2] (Figura 1)
Figura 1 – Incidência de câncer no Brasil em 2010 (INCA)
7
2.2. TRATO GASTROINTESTINAL
O intestino delgado se une ao intestino grosso no abdômen inferior direito. A primeira
parte mais longa e do intestino grosso é o cólon, um tubo muscular de cerca de 5 metros de
comprimento. Água e nutrientes minerais são absorvidos da matéria alimentar no cólon. Os
resíduos restantes deste processo (fezes) passam para o reto, a porção final de seis
centímetros do intestino grosso, sendo depois expulso pelo ânus.
O cólon tem quatro seções: (Figura 2)
A primeira seção é chamada de cólon ascendente. Ela começa onde o intestino
delgado anexa-se ao cólon e se estende para cima no lado direito do abdômen de
uma pessoa.
A segunda seção é chamada de cólon transverso, pois atravessa o corpo da direita
para o lado esquerdo.
A terceira seção, o cólon descendente, continua para baixo no lado esquerdo.
A quarta seção é conhecida como o cólon sigmoide por causa de seu "S". O cólon
sigmoide se junta ao reto, que por sua vez, se junta ao ânus.
Figura 2 – Anatomia do Sistema Gastrointestinal
8
2.3.
CÂNCER DE CÓLON E RETO
O
câncer
cânceres também
colorretal é
podem
câncer retal, dependendo
um
ser
de
câncer
que começa
referidos separadamente
onde eles
começam,
no
cólon ou no
como câncer
uma
vez
que
reto. Esses
de
tem
cólon ou
muitas
características em comum.
O câncer colorretal geralmente se desenvolve lentamente durante um período de 10 a
15 anos. [40] O tumor normalmente começa como um pólipo benigno. Um pólipo é um
crescimento do tecido que se desenvolve no revestimento do cólon ou do reto que pode se
tornar canceroso. Certos tipos de pólipos, chamados pólipos adenomatosos ou adenomas,
são os mais susceptíveis de se tornarem câncer, embora menos de 10% de adenomas
progridem para câncer. [33] Adenomas são comuns; cerca de um terço à metade de todos
os indivíduos acabará por desenvolver um ou mais adenomas. [3,54]
Cerca de 96% dos cânceres colorretais são adenocarcinomas, que evoluem a partir de
tecido glandular. [56] A grande maioria destes cânceres surge a partir de um pólipo
adenomatoso, que é visível através de uma imagem de raios-x.
A chance do pólipo se transformar em um câncer depende do seu tipo:
Pólipos adenomatosos (adenomas) são pólipos que podem se transformar em
câncer, por isso, são chamados de adenomas uma condição pré-cancerosa.
Pólipos hiperplásicos e pólipos inflamatórios, em geral, não são pré-cancerosos.
Mas acredita-se, atualmente, que alguns pólipos hiperplásicos podem se tornar précancerosos ou pode ser um sinal de ter um maior risco de desenvolver adenomas e
câncer, particularmente quando estes pólipos crescem no cólon ascendente.
Outro tipo de condição pré-cancerosa é chamada de displasia. A displasia é uma área
no revestimento do cólon ou do reto, onde as células parecem anormais (mas não como as
verdadeiras células cancerosas) quando visto sob um microscópio. Estas células podem se
transformar em câncer com o tempo. [39]
A displasia é geralmente vista em pessoas que tiveram doenças como a colite ulcerativa
ou Doença de Crohn há muitos anos. Ambas causam inflamação crônica do cólon.
As formas de câncer no intestino grosso podem crescer através do revestimento e na
parede do cólon ou do reto. Cânceres que invadem a parede também podem penetrar no
sangue ou nos vasos linfáticos, que são canais finos que retiram resíduos celulares e do
9
fluido (Figura 3). As células cancerosas geralmente se espalham, primeiramente, em
nódulos linfáticos próximos, até o momento que entram na corrente linfática e atingem
outros órgãos.
Figura 3 – Desenvolvimento do pólipo e entrada na corrente linfática
2.4. DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL
Pacientes com doenças inflamatórias intestinais (DII) colite ulcerativa (CU) ou colite
de Crohn possuem maior risco de desenvolver câncer colorretal (CRC). Este aumento do
risco é mais provável resultar da inflamação crônica da mucosa gastrointestinal do que de
qualquer predisposição genética clara. A maioria dos cânceres colorretais, em geral,
desenvolve-se a partir de uma lesão precursora displásica. No câncer colorretal esporádico,
o precursor displásico é geralmente o pólipo adenomatoso (adenoma), um foco discreto de
neoplasia que normalmente é removido por polipectomia endoscópica. Entretanto,
pacientes com doenças inflamatórias intestinais desenvolvem lesões displásicas que podem
ser polipóide, plana, localizada, ou multifocal; esses são marcadores de inflamação de
10
cólon e de risco aumentado para neoplasia, e muitas vezes indicam a necessidade de
remoção cirúrgica de todo o cólon e reto.
Estas diferenças na morfologia e comportamentos biológicos das lesões não apenas
tornam um desafio para triagem do câncer colorretal entre os pacientes com doenças
inflamatórias intestinais, mas também levantam a questão importante de como a
inflamação crônica contribui para o desenvolvimento do câncer colorretal. A progressão de
adenoma para carcinoma, que ocorre durante o desenvolvimento de um tumor colorretal
esporádico, sugere ser uma sequência: inflamação-displasia-carcinoma em casos de doença
inflamatória intestinal associada ao câncer. [60]
A inflamação crônica pode frequentemente predispor a transformação maligna. [59]
Tal fato é ilustrado pelo aumento na incidência de câncer de intestino em pacientes com
doença inflamatória intestinal. [25] Os mecanismos subjacentes a esta transformação
parecem estar relacionados à resposta anômala do sistema imunológico do hospedeiro às
bactérias intraluminais, juntamente com certa predisposição à alterações genéticas. [67] O
papel da COX-2 é destacado por experimentos que demonstram que camundongos
geneticamente modificados deficientes no gene APC (polipose adenomatosa do cólon), o
qual é classificado como um gene supressor tumoral, quando tratados com um inibidor da
COX-2 ou se eles são COX-2 deficientes parecem ter uma menor taxa de formação de
pólipos. De fato, em alguns casos a regressão de crescimento do pólipo é notada. [36]
As distribuições de idade de adenomas e carcinomas mostram que a prevalência de
ambos aumenta com a idade. [38] Além disso, a distribuição geográfica dos adenomas
colorretais correlaciona-se bem com a distribuição de câncer colorretal em todo o mundo.
[66]
Vários estudos histopatológicos tem demonstrado uma associação entre adenoma e
carcinoma do cólon. Para além da sua distribuição anatômica, a proporção de adenomas foi
mostrada por conter focos carcinomatosos. [46]
11
2.5.
DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL x CÂNCER COLORRETAL
Diversas linhas de evidência indicam que a inflamação crônica é um fator de risco
para o desenvolvimento de câncer colorretal em pacientes com doença inflamatória
intestinal.[17, 29] O risco aumenta para o desenvolvimento de câncer colorretal quanto
mais longa for a duração da colite (Figura 4). O câncer colorretal é raramente encontrado
em pacientes que tiveram a colite por menos de 7 anos; depois, o risco aumenta a uma taxa
de aproximadamente 0,5% a 1,0% ao ano.
Figura 4 – Inflamação e Alterações Endoteliais
A extensão da colite é outro importante fator de risco, pois quanto mais superfície do
cólon está envolvida com a colite, maior o risco para câncer de cólon. No entanto, os
pacientes nos quais a inflamação está limitada ao reto não tem um aumento significativo no
risco de câncer.
O risco de CRC é muito maior entre o pequeno subconjunto de pacientes portadores de
doença inflamatória intestinal que também têm colangite esclerosante primária, uma
12
condição idiopática caracterizada por inflamação crônica dos ductos biliares, o que
também predispõe a câncer do trato biliar.
Alguns estudos relataram que os medicamentos antiinflamatórios, particularmente a
mesalamina e possivelmente corticosteroides reduzem as chances de desenvolvimento de
displasia e câncer colorretal entre os pacientes com doença inflamatória intestinal.
Apesar das evidências relacionando inflamação crônica na patogênese do câncer
colorretal, poucos estudos tem investigado diretamente se o nível de inflamação
correlaciona-se com risco de câncer colorretal em pacientes com doença inflamatória
intestinal. Atividade da doença, medida de acordo para a frequência das exacerbações
sintomáticas, não se correlacionam com a incidência de câncer colorretal. No entanto, pode
ser mais preciso para estimar o grau de inflamação ativa com base em critérios
endoscópicos e / ou histológicos. [17,47]
CRC pode surgir em áreas de colite microscópica que são proximais às áreas de colite
bruta, suportando o conceito que a evidência histológica, ao invés da colonoscópica, da
inflamação é um melhor determinante do risco de câncer. Pacientes com a inflamação mais
severa, muitas vezes sofrem colectomia em estágios iniciais da doença porque não
responderam à terapia médica. Como tais pacientes não estão mais em risco para câncer de
cólon, o que pode dar a falsa impressão de que a colite grave não está associada com risco
aumentado de câncer colorretal. Pacientes nos quais a inflamação ativa se estabelece o
suficiente para evitar a colectomia em estágio inicial, são aqueles que permanecem em
risco para o desenvolvimento de câncer colorretal Assim, apesar da evidência de que a
inflamação ativa, medida histologicamente, é um fator de risco para câncer colorretal, a
maioria dos pacientes com doença inflamatória intestinal que desenvolvem câncer
colorretal tem inflamação quiescente crônica. [43]
2.6.
AINEs
Os agentes antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs) estão entre os agentes
terapêuticos mais amplamente utilizados no mundo inteiro. Na atualidade, existem mais de
50 AINEs diferentes no mercado.
Praticamente todos os AINEs disponíveis no momento atual, sobretudo os "clássicos",
podem apresentar efeitos indesejáveis significativos, particularmente no indivíduo idoso.
13
Os agentes mais recentes apresentam menos reações adversas, que também são menos
graves.
Existem dois tipos de enzimas ciclooxigenase: a COX-1 e COX-2. A COX-1 é uma
enzima constitutiva expressa na maioria dos tecidos, incluindo as plaquetas circulantes.
Desempenha um papel de manutenção no corpo e está envolvida na homeostasia tecidual.
A COX-2 é induzida nas células inflamatórias quando estas são ativadas, e, nesse aspecto,
as citocinas inflamatórias primárias - a interleucina-1 (IL-1) e o fator de necrose tumoral α
(TNF-α) são importantes. Por conseguinte, a COX-2 é responsável pela produção dos
mediadores prostanóides da inflamação. Os AINEs tradicionais de uso corrente são, em sua
maioria, inibidores das isoenzimas, apesar de variarem quanto ao grau de inibição de cada
uma delas. [62]
Já está bem definido que a ação antiinflamatória dos AINEs está principalmente
relacionada à inibição da COX-2, e que, quando utilizados como agentes antiinflamatórios,
seus efeitos indesejáveis - particularmente os que afetam o trato gastrintestinal - decorrem,
em grande parte, da inibição da COX-1. Compostos com ação seletiva sobre a COX-2 já
estão em uso clínico, e existem outros em fase de desenvolvimento. Espera-se que esses
inibidores da COX-2 poderão transformar a abordagem do tratamento das condições
inflamatórias. [26]
As substâncias como os AINEs reduzem principalmente os componentes da resposta
inflamatória e imune em que os produtos da ação COX-2 desempenham uma função
significativa: vasodilatação; edema (através de uma ação indireta: a vasodilatação facilita e
potencializa a ação de mediadores, como a histamina, que aumentam a permeabilidade das
vênulas pós-capilares); dor. [27]
A principal ação dos AINEs consiste em inibir a atividade de metabolização do ácido
araquidônico da COX. (Figura 4) Rang & Dale
14
Figura 5 – Cascata do Ácido Araquidônico e Ação dos AINEs
As ciclooxigenases são enzimas bifuncionais que apresentam duas atividades distintas:
a ação principal, que produz PGG2, e uma ação de peroxidase, que converte a PGG2 em
PGH2. Ambos os inibidores da COX-1 e da COX-2 inibem apenas a reação principal de
ciclooxigenação. Tanto a COX-1 quanto a COX-2 estão associadas à membrana, e cada
uma delas consiste num longo canal que termina numa curva, sendo o canal mais largo na
COX-2. A abertura do canal é, em grande parte, hidrofóbica. O ácido araquidônico penetra
no canal é enrolado na curvatura e tem dois oxigênios inseridos e um radical livre extraído,
resultando no anel de 5 carbonos característico das prostaglandinas [21].
Uma explicação simplificada do efeito dos inibidores das enzimas COX é a seguinte.
Os AINEs tradicionais bloqueiam ambas as enzimas à meia-distância do canal através de
ligação de hidrogênio de uma arginina polar na posição 120. Os AINEs atuam, em sua
maioria, de modo reversível, principalmente através da exclusão do araquidonato. [69]
A diferença crucial entre as duas enzimas COX reside na posição 523; nessa posição, a
COX-1 apresenta uma isoleucina volumosa, enquanto a COX-2 tem uma valina – uma
molécula menor que produz uma lacuna, dando acesso a uma bolsa lateral. Acredita-se que
essa bolsa lateral constitua o sítio de ligação dos agentes COX-2-seletivos, que, em geral,
são capazes de atravessar o canal e interagir com a bolsa. Esse aspecto de sua estrutura
15
parece constituir a base de seletividade pela COX-2: podem ser muito volumosos para
encaixarem no canal da COX-1 [63].
Em geral, a inibição da COX-1 é instantânea e competitivamente reversível. A
inibição da COX-2 depende do tempo, isto é, seu efeito aumenta com o tempo. Figura 4
Rang & Dale
Figura 6 – Diferença Estrutural entre COX-1 e COX-2
Se a inflamação crônica é a principal causa de câncer colorretal em pacientes com
doença inflamatória intestinal, portanto, suprimindo a inflamação deve-se reduzir o risco
de colite associada ao câncer. No entanto, estudos não demonstraram que os agentes
antiinflamatórios mais comumente usados para tratar as doenças inflamatórias intestinais
tenham efeitos quimiopreventivos contra o câncer. Os efeitos quimiopreventivos dos
compostos derivados da mesalamina (como por exemplo, sulfassalazina e mesalazina)
foram principalmente investigados em análises secundárias e produziram resultados
conflitantes. Em uma revisão sistemática, Velayos et al concluíram que a mesalamina tem
efeitos quimiopreventivos contra o câncer colorretal e a displasia, mas este estudo utilizou
definições heterogêneas de exposição a mesalamina e comparou diferentes desenhos de
estudos (caso-controle, retrospectivo de coorte, análises secundárias) [61] Outros estudos
16
que investigaram os efeitos da inflamação na formação da displasia e câncer colorretal não
observaram, efeitos quimiopreventivos independentes dos medicamentos derivados da
mesalamina. Portanto, não é claro se as terapias baseadas na mesalamina são capazes de
evitar a displasia do cólon e câncer colorretal. [44]
Os efeitos anticancerígenos da mesalamina que foram relatados podem ser mediados
por sua capacidade de remover moléculas que causam dano oxidativo à mucosa. Por
exemplo, mesalamina impede a degradação do gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase após
a exposição ao hipoclorito, o mais forte oxidante produzido por neutrófilos. Outros
medicamentos usados para tratar a Doença Inflamatória Intestinal, tais como
metilprednisolona, 6-mercaptopurina, ou metronidazol, não tem a capacidade da
mesalamina de “limpar” as espécies reativas de oxigênio e as de nitrogênio. A
administração retal de mesalamina em pacientes sem doença inflamatória intestinal induziu
apoptose seletiva nas células tumorais, mas não em células epiteliais normais. [6]
17
3. OBJETIVO GERAL
Partindo do princípio que o câncer de cólon e reto desenvolve-se a partir de uma
doença inflamatória intestinal, o objetivo deste trabalho é revisar a literatura sobre o uso
dos AINEs como forma de tratamento e/ou prevenção do câncer de cólon.
3.1
OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Avaliar a eficácia do tratamento:

com inibidores não-seletivos da COX;

com análogos do ácido 5-amino salicílico (5-ASA);

com inibidores seletivos da COX-2;
4. DISCUSSÃO
4.1. AINES
Evidências indicam, claramente, que os AINEs tem um efeito protetor contra o câncer
colorretal, no entanto, as mais baixas doses eficazes, duração do tratamento, populaçõesalvo e os efeitos sobre sobrevivência não foram definidos ainda. [13] Vários estudos
clínicos, epidemiológicos e observacionais tem mostrado que os AINEs podem proteger
contra o câncer colorretal e, substancialmente, reduzir a sua incidência. [15,22]
Há boas evidências, a partir de estudos randomizados, que a ingestão diária de aspirina
previne pólipos colorretais [10] e reduz o risco, em longo prazo, de câncer colorretal.
[22,51] A ingestão diária de aspirina reduz a incidência de câncer colorretal após um
período de cerca de 8-10 anos e reduz a mortalidade após um período de tempo similar,
consistente com a latência esperada antes da manifestação clínica de um efeito prévio na
18
carcinogênese. [49] No entanto, a análise do acompanhamento de dados a partir de 51
ensaios de aspirina versus controle mostrou que a aspirina reduziu a mortalidade de todos
os cânceres depois de apenas cinco anos, com reduções no número de mortes ainda
anteriores a esse período do câncer colorretal e outros cânceres com sítio primário
desconhecido, sugerindo um efeito em cânceres que já estavam presentes, embora ocultos.
[50]
Acompanhando os resultados de três grandes estudos de ingestão diária de aspirina
versus controle na prevenção de eventos vasculares, com duração média de 4 anos ou mais,
os resultados mostraram, previamente, que a aspirina reduziu 20 anos a mortalidade
causada por câncer em 20-30%. [49]
A aspirina reduziu a incidência de câncer em mulheres. Apesar do número de cânceres
nos órgãos do sistema reprodutor feminino ser pequeno, observa-se uma tendência para
menos mortes e uma redução significativa nos eventos fatal ou não fatal a partir de três
anos em diante. [5]
4.2. Mesalazina
Os objetivos da terapia medicamentosa na doença inflamatória intestinal são a indução
e manutenção da remissão, atingir a cicatrização da mucosa, evitar a intervenção cirúrgica
e diminuir a probabilidade de desenvolver câncer como resultado da inflamação crônica.
Mesalazina, também conhecida como mesalamina ou Ácido 5-aminossalicílico (5ASA), é útil no controle da inflamação ativa, mantendo remissão e para quimioprevenção.
Tem a vantagem de ser, geralmente, bem tolerada e segura para uso em longo prazo com
dosagem flexível, por isso é o tratamento de primeira linha para doença inflamatória
intestinal. [57]
O mecanismo de ação da mesalazina como um agente antiinflamatório é muito
variado. Ela parece atuar localmente na mucosa do cólon reduzindo a inflamação através
de uma variedade de processos antiinflamatórios. Diversos potenciais alvos da ação da
mesalazina tem sido propostos. A hipótese atual é que o 5-ASA ativa uma classe sintética
de receptor nuclear. [19]
O receptor ativado pelo proliferador de peroxissoma (PPAR)-gama é um receptor
chave que medeia o efeito da terapia medicamentosa com mesalazina no tratamento da
19
doença inflamatória intestinal reprimindo vários genes-alvo, como o fator nuclear B,
transdutores de sinal e ativadores da transcrição. Tem um papel na regulação da inflamação
intestinal e é altamente expresso no cólon, onde as células epiteliais e macrófagos são as
principais fontes celulares deste receptor nuclear. PPAR-gama também está envolvido na
proliferação celular, apoptose e na modulação da produção de citocinas e efeitos
antitumorigenicos. Portanto, PPAR-gama pode formar a base para estratégias
quimiopreventivas contra o câncer colorretal. [52]
No entanto, mecanismos adicionais de ação da mesalazina tem sido descritos. Estes
incluem a inibição de mediadores da lipoxigenase e ciclooxigenase, a interleucina-1,
interleucina- 2 e fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α). A mesalazina também tem sido
reconhecida como um potente antioxidante eliminando os radicais livres. [31]
Sendo a inflamação crônica a causa principal do câncer colorretal em pacientes com
doença inflamatória intestinal, logo foi pensado que, com a supressão da inflamação,
deveria haver a diminuição do risco de ocorrência de câncer associado à colite. No entanto,
estudos não demonstraram que os medicamentos antiinflamatórios mais comumente
utilizados para tratar a doença inflamatória intestinal tem efeitos quimiopreventivos contra
o câncer. [20] Os efeitos quimiopreventivos dos compostos de mesalamina (sulfasalazina e
mesalamina) tem sido principalmente investigados em post-hoc, análises secundárias, e
produzido resultados conflitantes. Em uma revisão sistemática, Velayos et al concluíram
que a mesalamina tem efeitos quimiopreventivos contra o câncer colorretal e displasia
(odds ratio = 0,51), mas este estudo utilizou definições heterogêneas de exposição a
mesalamina e comparou estudos de diferentes projetos (caso-controle, coorte retrospectiva,
secundário análises). Outros estudos que investigaram os efeitos de inflamação na
formação de displasia e câncer colorretal não observaram efeitos quimiopreventivos de
medicamentos baseados na mesalamina. [53,61] Portanto, não é claro se as terapias
baseadas na mesalamina previnem a displasia do cólon e o câncer colorretal.
Os efeitos anticancerígenos de mesalamina que tem sido relatados podem ser
mediados pela sua capacidade em eliminar moléculas que causam dano oxidativo para a
mucosa. Por exemplo, mesalamina previne a degradação de gliceraldeído-3-fosfato
desidrogenase após exposição ao hipoclorito, o mais forte oxidante produzido pelos
neutrófilos. [44] A administração retal de mesalamina em pacientes sem doença
inflamatória intestinal induziu apoptose seletivamente nas células tumorais, mas não em
células epiteliais normais circundantes. [6]
20
Mesalamina pode também inibir a ativação de β-catenina em células epiteliais do
cólon (a qual promove a neoplasia do cólon), independente dos seus efeitos
antiinflamatórios. [4]
Os compostos baseados na mesalamina podem também afetar o ciclo celular; a
sinalização pelo fator de necrose tumoral alfa (TNF-α); a atividade do fator de transcrição
nuclear (NF-κB) e a atividade antimicrobiana. [41]
4.3. COX-2
O metabolismo do ácido araquidônico produz mutagenes. Alguns subprodutos da
oxidação de ácido araquidônico tal como o malondialdeído são altamente reativos
quimicamente e formam adutos com DNA. A capacidade demonstrada das enzimas COX
em ativar uma variedade de agentes carcinógenos ambientais e alimentares indica um papel
potencial para a COX na ativação de via de aromáticos e aminas heterocíclicas e
hidrocarbonetos policíclicos em sítios extra-hepáticos durante estágios precoces ou tardios
da carcinogênese. [68]
A primeira evidência ligando COX-2 a carcinogênese surgiu de estudos sobre o câncer
colorretal. [18] O papel da COX-2 é realçado por experimentos que demonstram que
camundongos geneticamente deficientes no gene APC, quando tratados com um inibidor
de COX-2, ou mesmo se forem deficientes de COX-2, parecem ter uma menor taxa de
formação de pólipos. Realmente, em alguns casos a regressão do crescimento dos pólipos é
notada. [36]
O mecanismo de como a superexpressão de COX-2 conduz para alterações
carcinomatosas eventuais ainda necessita ser determinado plenamente, no entanto, há
evidências que sugerem que atua através de numerosos mediadores dowstream. A COX-2
converte o ácido araquidônico em prostaglandinas (PG) primariamente PGG2, que é
regulada por PG sintases específicas para produzir, pelo menos, cinco moléculas
estruturalmente relacionadas: PGE2, PGD2, PGF2α, PGI2 e tromboxano A2 (TXA2). Estudos
sobre os efeitos dowstream da COX demonstraram que a PGE2 desempenha um papel
crucial na carcinogênese. Este é acreditado pela ação da PGE 2 em seus receptores, que
medeiam a proliferação celular e a promoção de angiogênese. [14,64]
21
A partir do momento da descoberta que os agentes quimioterápicos e a terapia com
radiação melhoram a expressão da proteína COX-2 em células cancerosas humanas, que
por sua vez resulta na resistência à terapia, logo cogitou a importância em determinar se os
COXIBs
(agentes
que
bloqueiam
seletivamente
a
COX-2)
aumentam
a
quimiosensibilidade e radiossensibilidade das células tumorais. Estudos pré-clínicos
mostraram que o celecoxib potencializou os efeitos da radioterapia [12] e um tratamento de
associação entre celecoxib com oxalipatin teve efeitos sinérgicos sobre a inibição do
crescimento do tumor em camundongo com um modelo de xenoenxerto de câncer de cólon
humano. [70] Tratamento mais interessante, combinado com S1 (uma droga fluoropirizina
oral) e um COXIB reprimiu mais eficazmente a metástase hepática de células de câncer
colorretal do que sozinhos num modelo de camundongo nude de metástases do fígado. [58]
As prostaglandinas derivadas da COX-2 estão envolvidas numa variedade de
processos patológicos, incluindo a doença inflamatória intestinal e o câncer colorretal.
[7,64] Vários estudos tem tentado identificar quais das prostaglandinas estão diretamente
envolvidas na doença inflamatória intestinal e no câncer colorretal. Várias linhas de
evidência tem demonstrado que a PGE 2 medeia os efeitos pró-inflamatórios e pró-tumorais
da COX-2 na doença inflamatória intestinal e no câncer colorretal. [8]
Uma pesquisa recente determinou que a PGE 2 é um mediador chave da doença
inflamatória intestinal. Em um modelo experimental para a doença inflamatória intestinal,
PGE2 parece ter um efeito duplo. Elevados níveis de PGE 2 exacerbam o processo
inflamatório. [55] Por outro lado, a sinalização por PGE2 é necessária para suprimir
sintomas da colite e proteger a mucosa de possíveis danos através da manutenção da
integridade da parede intestinal epitelial, presumivelmente através do reforço de
sobrevivência epitelial e regeneração. [30]
Apesar da PGE2 ser também importante na manutenção da função de barreira
gastrointestinal e sua integridade, a sua produção elevada dentro da mucosa gastrointestinal
provavelmente contribui para a patogênese do câncer. [16] Sendo a PGE2 a mais abundante
prostaglandina encontrada no câncer colorretal humano, ela desempenha um papel
predominante na promoção do crescimento do tumor colorretal. [48] Estudos recentes
demonstraram que o tratamento com PGE 2 aumentou drasticamente os adenomas tanto no
intestino grosso, quanto no delgado, reforçando a incidência e multiplicidade de tumores
no cólon. [32] Atualmente, vem se evidenciando a importância da PGE 2 por promover o
22
crescimento do tumor colorretal por estimulação: da angiogênese, da invasão celular, do
crescimento celular e da sobrevivência. [65]
A expressão aumentada de COX-2 em tecido de câncer colorretal está relacionada com
a metilação da região promotora, que pode estar associada à perda da expressão gênica. [9]
A expressão de COX-2 em tecido de cólon normal, também foi significativamente maior
em pacientes com tumores de alta expressão de COX-2. Isso aponta para a possibilidade,
que a mucosa ou o tecido do cólon inteiro podem ser alterados como um fenômeno geral
em pacientes com certo tipo de tumores de cólon; o que pode ser resultado da ativação
inflamatória de algum tipo de flora bacteriana. [1]
A expressão aumentada de COX-2 tem sido observada não só em células cancerosas,
mas também em macrófagos ou outras células não cancerosas na região do tumor. [2] Na
verdade, a inflamação é considerada como uma possível iniciadora do câncer colorretal,
mas não é necessária para promover o seu crescimento. Portanto, a expressão de COX-2
predominante nas células inflamatórias estimularia o uso de inibidores seletivos da COX-2
como uma maneira quimiopreventiva. [24]
Associações entre inibidores seletivos da COX-2 com a radioterapia tem também
mostrado um efeito sinérgico sobre o crescimento e o desenvolvimento tumoral in vitro.
Um estudo investigou se SC-236, um inibidor seletivo de COX-2, potencializa a eficácia
antitumoral da radiação. Camundongos portadores de sarcoma nas patas traseiras foram
tratados diariamente durante 10 dias com SC-236 (6 mg/kg). SC-236 inibiu o crescimento
tumoral por si próprio e também potencializou o efeito de irradiação do tumor. [35]
A superexpressão de COX-2 está claramente associada com a carcinogênese em
muitos tipos de câncer, mas uma ligação causal ainda precisa ser demonstrada. O recente
uso de inibidores seletivos da COX-2 na terapia anticâncer tem demonstrado resultados
promissores, mas que ainda requerem confirmação adicional. A COX-2 é um alvo para a
terapia anticâncer mas, mais do que apenas um alvo, a COX-2 é também um sinal que
aponta para a chave do processos de carcinogênese A inibição da COX-2 pode fornecer
uma terapia muito significativa para uma grande proporção dos pacientes. [24]
23
4.4. Angiogênese
O crescimento de tumores sólidos e a formação de metástases dependem da geração de
novos vasos sanguíneos. As células tumorais produzem inúmeros fatores que garantem o
crescimento dos vasos sanguíneos. Alguns fatores conhecidos que promovem a
angiogênese são o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento
de fibroblastos básico (bFGF) e fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF). As
prostaglandinas derivadas da COX-2 contribuem para o crescimento do tumor por indução
de angiogênese que sustentam o crescimento e a viabilidade celular do tumor. A COX-2 é
expressa dentro da neovasculatura tumoral humana, bem como nas células neoplásicas
presentes no cólon, mama, próstata e biópsia de câncer de pulmão. [23]
Os efeitos proangiogênicos de COX-2 são mediados principalmente por três produtos
do metabolismo do ácido araquidônico: TXA2, PGI2 e PGE2. As ações proangiogênicas
destes incluem: (1) produção de VEGF, (2) promoção de germinação vascular, a migração
e a formação do tubo (3); reforço da sobrevivência celular endotelial; (4) indução de
metaloproteinases de matriz; (5) a ativação de angiogênese mediada por receptor do fator
de crescimento epidérmico e (6) supressão da produção de interleucina- 12. [34]
A inibição seletiva da atividade da COX-2 tem sido mostrada por suprimir a
angiogênese in vitro e in vivo. Evidências recentes sugerem um papel da COX no processo
de angiogênese. Num modelo de rato de angiogênese, foi observado que a formação de
vaso sanguíneo da córnea foi suprimida por celecoxib, mas não por um inibidor de COX-1.
[42] Migração endotelial e angiogênese da córnea são similarmente inibidas por um
antagonista do receptor de TXA2, SQ29548. Um agonista do TXA2, U46619, reconstitui
tanto a migração e as respostas à angiogênese estando a COX-2 inibida. Estes resultados
identificam o TXA2 como um produto da COX-2 que funciona como um intermediário
crítico da angiogênese. [11]
24
5. CONCLUSÃO
A partir da revisão da literatura sobre o uso dos AINEs como forma de tratamento e/ou
prevenção do câncer colorretal, podemos concluir que eles são efetivos no combate à
inflamação – a causa primária do câncer colorretal, quando utilizados em uma terapêutica
em longo prazo.
Em relação às classes dos AINEs, podemos concluir que, dentre os inibidores nãoseletivos da enzima COX, a aspirina tem sido usada com sucesso na prevenção do câncer
colorretal em longo prazo. A Mesalazina, apesar de ser uma nova terapia medicamentosa,
seus resultados recentes sugerem que há um efeito quimiopreventivo, pelo combate efetivo
à inflamação. Os inibidores seletivos da COX-2 tem demonstrado resultados promissores,
mas que ainda requerem confirmação adicional.
25
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