Imunidade e infecção. Imunopatologia das doenças infecciosas—II

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
Imunologia 2006/2007 – 21ª Aula: 07/12/06
Aula dada por: Dr. Luís Delgado
Imunidade e Infecção:
Imunopatologia das Doenças Infeciosas
(2ª de um ciclo de 3 aulas)
“Na última aula tivemos uma introdução em que agregámos várias coisas que vocês
já sabiam sobre a resposta imune e o modo como ela reage em resposta aos
microrganismos. Hoje vamos falar da noção um pouco mais negativa da resposta
imune porque esta é sempre um pau de dois bicos. Portanto num tratamento eficaz da
infecção têm que pensar, por um lado, nos antimicrobianos e, por outro, em fazer
alguma imunossupressão. Hoje vamos então ver este tema na perspectiva do
hospedeiro e para a semana analisaremos na perspectiva do microrganismo.”
Sumário da Aula:
Imunopatologia:
− Resposta imune celular
− Resposta imune humoral
o Formação de imunocomplexos
o Produção inapropriada de anticorpos
− Resposta imune amplificada
o Produção excessiva de citocinas
− Resposta auto-imune
• Resposta imune celular
Vejamos, então, em primeiro lugar, a resposta clássica, mediada por células Th1,
em relação a microrganismos intracelulares como as micobactérias.
A apresentação eficaz de peptídeos antigénicos destas micobactérias, que sobrevivem
dentro dos macrófagos, faz com que as células Th1 provoquem, através das suas
citocinas, uma activação macrofágica, essencialmente através da principal citocina
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activadora dos macrófagos, o IFN-γ, sendo esta activação coadjuvada por outros sinais e
captada pelos macrófagos que vão envolver estes microrganismos.
Este mecanismo, que à partida é um mecanismo de defesa, pode voltar-se contra o
hospedeiro quando está numa intensidade tal que começa a induzir necrose. Isto é, se há
alguns microrganismos resistentes que conseguem ter mecanismos de escape à
actividade dos macrófagos, a activação constante de células T naquele local vai
conduzir a uma reacção granulomatosa. E esta é uma reacção caracterizada pelos tais
macrófagos activados, as células epitelióides, rodeada por células T, que pode, então,
induzir necrose tecidular.
Um exemplo típico é a tuberculose e o fenómeno de Koch, um fenómeno
experimental que desde há muitos anos levou a pensar que o mecanismo de resposta
imunológica a algumas micobactérias pode estar na causa de algumas situações clínicas.
O fenómeno de Koch basicamente o que dizia era que injectando cobaias com
Mycobacterium tuberculosis produzia-se uma lesão tuberculosa mas se algumas
semanas depois, voltássemos a injectar antigénios (Mycobacterium inteiro ou num
estado solúvel) ocorria uma reacção intensa de necrose no local onde originalmente a
cobaia tinha sido injectada. Este mecanismo hoje é utilizado (não com Mycobacterium
tuberculosis mas com uma estirpe atenuada) quando nós fazemos o vulgar BCG.
Portanto, a prova da tuberculina é feita com um extracto solúvel chamado PPD, um
derivado proteico purificado do BCG, e indica-nos se o indivíduo está sensibilizado
previamente ao Mycobacterium tuberculosis ou não (uma vez que são “primos” em
termos antigénicos). Esta é, então, uma mini reacção de Koch que raramente dá necrose.
Este fenómeno de Koch é o equivalente experimental à necrose de caseificação, à
cavitação pulmonar que ocorre nas formas de reactivação da tuberculose, que se deve à
produção excessiva das citocinas das células Th1.
Esta resposta imune celular tipicamente de Th1 como mecanismo de lesão pode
também ocorrer noutras situações infecciosas e não ser mediada por células Th1. A
estes granulomas que surgem damos assim o nome de Granulomas Th2.
Habitualmente quando falamos do paradigma Th1/Th2 dizemos que Th1 é reacções
granulomatosas e Th2 é produção de IgE e eosinófilos, não falando de granulomas. No
entanto, de vez em quando existem reacções granulomatosas onde não encontramos
macrófagos nem células epitelióides mas granulomas menos organizados, com células T
e um conteúdo muito eosinófilo. Chamam-se, assim, Granulomas eosinofílicos.
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Algumas doenças idiopáticas muito estranhas acompanham-se destes granulomas mas
algumas doenças infecciosas quando acompanhadas destes componentes podem ser
importantes no mecanismo de lesão do próprio hospedeiro. Este é o caso da
Schistossomíase, uma parasitose que pode dar envolvimento hepático. Os óvulos do
parasita vão-se alojar no fígado e a resposta imune em relação a estes antigénios vai
levar a uma acumulação de células T que, por sua vez, produzem eosinófilos e vão dar
parte da lesão hepática que ocorre nesta situação.
Outro tipo de doenças, em que se pensa estar envolvida a resposta T na sua patogenia,
são por exemplo algumas formas de miocardite.
As miocardites são doenças complexas uma vez que a inflamação do miocárdio pode
ser provocada por numerosos microrganismos (parasitas, bactérias, vírus…). Na
população ocidental, geralmente, são provocadas por microrganismos do grupo
Coxsachie que originam miocardites víricas. Hoje sabe-se que provavelmente estes
agentes vão infectar inicialmente as células musculares e é a resposta T citotóxica,
causada por estes antigénios, que vai causar lesão miocárdica.
Para além destas doenças, existem outras patologias como a lepra, algumas formas de
meningite asséptica, doenças mais complexas como artrite de Lyme e queratite
herpética, em que nós temos que fazer alguma imunossupressão (embora claro que
ponderada).
Outro tipo em que a resposta Th possa estar, também, envolvida é por exemplo nas
bronquiolites da 1ªinfância. Muitas vezes são situações de inflamação brônquica com
infiltração eosinofílica que fazem lembrar a asma brônquica alérgica, mas são devidas a
uma resposta Th2 em que a principal causa é o vírus sincicial respiratório (VSR).
Sabe-se hoje que as bronquiolites do latente e do recém-nascido podem estar ligadas a
uma resposta Th2, ao VSR, com recrutamento eosinófilo e infiltração eosinofílica da
árvore respiratória e dão, depois, um quadro totalmente indistinguível da asma
broncoespásmica: expectoração e hiperprodução de muco, exactamente como se fosse
uma resposta alérgica, só que se trata de uma resposta T ligada a uma infecção.
Isto são as respostas de tipo celular.
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Resumindo:
Resposta do tipo celular:
− Resposta granulomatosa (micobactérias)
− Resposta citotóxica (miocardite, vírus da hepatite B)
− Resposta Th2 e inflamação eosinofílica (VSR- “bronquiolite” eosinofílica)
• Resposta imune humoral
Entre os mecanismos de patologia que podem estar associados à resposta humoral, o
primordial é a formação de imunocomplexos.
Nós chamamos imunocomplexos quando temos, em circulação ou num determinado
tecido, um anticorpo ligado a um antigénio solúvel. Muitos deles são activadores do
complemento.
Como calculam a produção de imunocomplexos pode ocorrer em qualquer infecção
transitoriamente quando há uma resposta humoral para dentro do microrganismo, mas
muitas vezes ela pode estar envolvida em patologia porque dentro do organismo tem a
capacidade de escape à defesa do hospedeiro. O hospedeiro continua a produzir cada
vez mais anticorpos para um antigénio e isto vai abrir, muitas vezes, o caminho para a
prepotência desse imunocomplexo em circulação (no 2ºsemestre vamos falar das
características ideais para a formação desses imunocomplexos). Quando há
imunocomplexos, eles têm a possibilidade de activar o complemento e depositar-se nos
pequenos vasos, sobretudo naqueles em que a circulação é mais lenta ou em vasos de
menor calibre, dando muitas vezes vasculites por imunocomplexos.
Outros modelos de que já ouviram falar são a glomerulonefrite pós-estreptocócica e a
“doença do soro”, que aparecem muitas vezes associadas a outras vasculites, quer de
natureza infecciosa vírica quer por parasitoses. Portanto, há esta deposição sistémica de
imunocomplexos podendo envolver o rim, daí falarmos em glomerulonefrite porque há
inflamação glomerular, ou envolvendo a pele na ”doença do soro”.
Exemplo de situações em que o mecanismo dos imunocomplexos possa interessar:
- Infecções víricas, como a hepatite B, por exemplo;
- “Doença do soro”, associada à hepatite B;
- Malária;
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- Streptococcus pyogenes, na glomerulonefrite pós-estreptocócica;
- Infecções agudas podem ter, transitoriamente, um envolvimento renal. Ou seja,
quando se tem um “toque renal”, faz-se um sedimento urinário e ele não está
normal: há lá uma hematúria qualquer. “Nós pensamos será uma infecção
urinária? O que é isto?” São coisas transitórias que aparecem e podem
corresponder ao curso dos imunocomplexos: uma infecção aparece noutro local,
mas tem um envolvimento renal.
Depois temos a produção inadequada de anticorpos. É também muitas vezes
classificado como um mecanismo de escape dos microrganismos, isto é, são situações
em que os anticorpos mais valia não estarem lá, porque acabam por aumentar a
sobrevida do microrganismo ou potenciar a sua capacidade patogénica.
Isto acontece, por exemplo, para algumas infecções clássicas, nomeadamente as
víricas, (sobretudo quando os vírus têm capacidade de ir mudando, de fazer mutações)
em que os anticorpos para os antigénios víricos não produzem uma resposta suficiente
para os neutralizar, mas podem ser suficientes, por exemplo, para ajudar a captação do
vírus para outras células que têm receptores Fc, como os monócitos e os macrófagos. O
vírus depois de entrar na célula vai replicar-se.
Assim, há uma produção inapropriada de anticorpos que não neutralizam o vírus. Pelo
contrário, facilitam a sua captação que pode ser um elo importante na cadeia de
replicação do vírus ou até no processo de patogenia. Por exemplo, a febre hemorrágica
do vírus dengue (vírus com uma grande letalidade) parece ser tanto mais grave quanto
mais super-imunizado estiver o indivíduo, isto é, um indivíduo que tem uma resposta
humoral vigorosa, por exemplo, tem uma maior susceptibilidade de ter uma febre
hemorrágica, um choque hemorrágico com produção excessiva de citocinas por
monócitos circulantes que captam os vírus exactamente com auxílio de anticorpos e
porque têm receptores Fc.
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Por exemplo, na resposta ao HIV (vírus que causa deplecção de CD4), sabemos que
os indivíduos entram em imunossupressão e têm uma resposta humoral super vigorosa,
com chegada de muitos anticorpos que ajudam não a neutralizar o vírus, mas, na
captação do vírus para células que têm uma expressão baixa de CD4, nomeadamente os
macrófagos (têm uma menor expressão de CD4 que as células Th), ajudando à
replicação vírica e à prepotência do vírus no hospedeiro. Uma vez que os macrófagos
são mais resistentes que as células Th, não morrem com tanta facilidade, a cadeia de
infecção é mantida.
“Pergunta da Filipa: Mas então a resposta humoral nunca é benéfica?
Resposta do Professor: Repare, em muitas infecções víricas é. A resposta humoral é
importante para neutralizar vírus mas, para alguns tipos de infecção vírica, esta
resposta pode não ser apropriada sobretudo quando existe uma alta capacidade de
mutação.”
• Resposta imune amplificada
Alguns exemplos são:
- Choque endotoxínico – aquilo a que nós chamamos choque séptico (para mais
informação sobre este assunto, consultem a nossa última desgravação de imuno
)
Há um modelo experimental que é a reacção de Schwartzman induzida por
endotoxinas. É um dos modelos experimentais do choque séptico que se deve a uma
activação periférica inflamatória, muitas vezes, conduzida por lipopolissacarídeos de
determinados microrganismos. A capacidade lesiva destes microrganismos acaba por
ser ampliada por uma resposta sistémica muito intensa, por vezes crítica para a doença,
sendo toda a manifestação clínica que o indivíduo apresenta, frequentemente, provocada
por essa reacção inflamatória aguda em resposta à estimulação citocínica (por exemplo,
por TNF e IL-1).
- Há outras formas mais localizadas que podem também ser induzidas por este tipo de
amplificação da resposta imunológica e produção excessiva de citocinas, como as
disenterias por Shigellae. São devidas à indução de vias intracelulares pela Shigellae
que fazem com que os enterócitos produzam quimiocinas e citocinas a torto e a direito.
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Portanto, ela tem a capacidade de entrar pelas células M (células especializadas na
captação de antigénios a nível intestinal e que estão depositadas nas placas de Peyer),
“atacam-nas por trás” e enganam-nas porque as células M estavam à espera de
encontrar o antigénio no outro pólo, activando, desse modo, vias intracelulares dos
enterócitos que produzem quimiocinas e citocinas. Ou seja, a Shigellae não vai matar as
células epiteliais do intestino, mas fazer um recrutamento intenso de neutrófilos naquele
local que começa a agredir a própria estrutura intestinal causando uma disenteria aguda,
uma diarreia aguda, induzida por esta resposta inapropriada à activação intracelular
induzida pela Shigellae.
- Outros mecanismos possíveis dentro da resposta imune amplificada são os chamados
“super-antigénios”. Estes fazem a ponte entre o MHC e o Vβ.
Alguns microrganismos têm a capacidade de produzir super-antigénios, e a resposta
orgânica a esses microrganismos está associada a esses antigénios.
Algumas enterotoxinas do Staphylococcus, que estão envolvidas nas intoxicações
alimentares, gastroenterites agudas, e algumas exotoxinas do Streptococcus pyogenes,
pensa-se estarem associadas a toxinas que funcionam como super-antigénios.
Nem sempre a resposta imune é apenas T. Às vezes há produção de anticorpos para
estes super-antigénios, o que pode vir a complicar ainda mais.
Há ainda a situação de Síndrome do Choque Tóxico, uma síndrome sistémica, que
está associada a um desses super-antigénios, de origem estafilocócica, a toxina TSSTI.
• Resposta Auto-imune
“Finalmente, o mecanismo que será referido mais adiante quando falar das doenças
auto-imunes, é a resposta auto-imune, alguns modelos que vocês já conhecem e outros
que nós apenas suspeitamos”.
A resposta auto-imune pode ser importante para a patogenia de um determinado
microorganismo e o primeiro exemplo é a Febre Reumática.
Em termos imunológicos falamos de mimetismo antigénico, isto é, vamos ter um
síndrome sistémico associado a uma infecção localizada que pode envolver muita coisa.
O indivíduo apresenta sintomas como sinais de infecção aguda, infecção bacteriana,
febre, velocidade de sedimentação aumentada, proteína C reactiva aumentada, mas não
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tem que apresentar todo este conjunto de sintomas em simultâneo. O que o indivíduo
possui são alterações que podem envolver vários pontos do organismo, desde lesões
cutâneas, subcutâneas, artrite, envolvimento cardíaco, envolvimento do sistema
cerebral, movimentos não controlados, etc…
Mas então, nestas circunstâncias o que está em causa é o tal mimetismo antigénico,
sendo que, em parte, estas respostas vão surgir porque vários constituintes do
Streptococcus pyogenes podem ter reactividade imunológica cruzada com alguns
constituíntes autólogos. Alguns componentes do Streptococcus, como a proteína M ou a
miosina/vimentina, podem ter alguma homologia, por exemplo, com estruturas
parecidas a nível cerebral, no humano - é isto que pode fazer com que a doença tenha
uma manifestação tão estranha quando o ponto de partida está por exemplo numa
infecção na orofaringe ocorrida umas semanas antes. Quando a proteína está em pleno,
começa, então, a dar manifestações noutros órgãos devido a esta reactividade cruzada.
A Febre Reumática (FR) é menos frequente na actualidade! Todos tomamos
antibióticos mal nos começa a doer a garganta e, por um lado, este é um fenómeno
positivo, pois a FR é hoje praticamente uma curiosidade da qual quase não ouvimos
falar (nem de novos casos de FR nem de valvulopatias reumáticas). Contudo, pecamos
por excesso pois a maior parte destes síndromes gripais são de origem vírica e nós, por
precaução, já estamos a tomar antibiótico.
Portanto, FRs tornaram-se situações raras mas pontualmente vistas que para um
clínico informado possuem um diagnóstico fácil de fazer. Muitas vezes os doentes
aparecem com uma avaliação muito complexa, como uma incapacidade repentina de
andar. Pergunta-se se estiveram com dores de garganta há sensivelmente 3 semanas
atrás e, caso a resposta seja afirmativa, associamos a este tipo de doença.
Mas também há outras situações:
- Na anemia hemolítica de tipo auto imune, como o nome diz, está presente uma
substância lítica anémica, portanto que apanha eritrócitos porque há hemólise. Esta
hemólise pode ser induzida por anticorpos que reconhecem antigénios cruzadamente
entre determinados microrganismos que estão presentes nos eritrócitos, como por
exemplo: uma situação de anemia hemolítica no contexto de uma infecção pulmonar por
Mycoplasma pneumoniae. Isto é devido à reactividade cruzada e também ao
envolvimento da resposta auto-imune na complicação de uma doença infecciosa.
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“Para além destes dois exemplos que falam de Febre Reumatóide e de Anemia
hemolítica por Mycoplasma pneumoniae, temos outros exemplos que falaremos mais
adiante nas doenças auto-imunes e que pode ser importante reter. Alguns destes
exemplos são doenças que não vimos aqui, mas são muito importantes em termos
globais.”
- Outro exemplo, é uma doença causada por parasitas, a doença de Chagas, uma
doença de países tropicais e sub-tropicais, predominante sobretudo na América do Sul.
É uma resposta a um Trypanossoma cruzi que dá essencialmente uma deficiência da
enervação autonómica do tubo digestivo. Um indivíduo começa a ter alterações de
enervação que são muito importantes para a mobilidade e motilidade do tubo digestivo.
Quando o indivíduo infectado come, o tubo digestivo começa a dilatar, tem um
desarranjo intestinal e também ocorre dilatação esofágica – acalasia, que normalmente
vemos com causa idiopática, entre nós. As repercussões plásticas da Doença de Chagas
(a acalasia e a dilatação intestinal), pelo menos em parte, não são executadas pelo
próprio Trypanossoma, mas sim porque há homologia entre este microrganismo e
alguns antigénios que estão presentes nos gânglios do tubo digestivo. Isto leva a
disfunção autonómica com lesão desses gânglios, com base imunológica e de
reactividade cruzada por mecanismos antigénicos.
- Outro exemplo é a Oncocerquíase, que também é parasitose por O. volvulos. Existe
no continente africano e dá aquilo a que chamam a “cegueira do rio”. Esta é uma das
principais causas de cegueira a nível mundial - se nos países ocidentais é a Diabetes, nos
países tropicais e subtropicais esta parasitose é a causa fundamental.
Há pessoas que acham que esta resposta se deve a uma homologia entre alguns tipos
de Onchocerca e os antigénios retinianos portanto dá uma retina anormal, com perda de
visão, frequentemente associada a esta resposta imunológica.
- Outro grande grupo de doenças consideradas idiopáticas, em que há evidência de
resposta imunológica para constituintes do próprio e onde se suspeita que o mecanismo
do mimetismo molecular possa estar presente em alguns doentes, inclui, por exemplo, a
Esclerose múltipla.
Esta é uma doença degenerativa do Sistema Nervoso imunologicamente mediada. Há
evidências de respostas T para constituintes do Sistema Nervoso e formação de
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anticorpos contra as proteínas mielínicas, basicamente a proteína mielínica básica
(PMB), que levam a crer que seja uma resposta contra constituintes.
Sabemos hoje que há uma série de homologias entre o arranjo espacial do PMB e uma
série de constituintes de diferentes vírus como o vírus do sarampo, da hepatite B…Por
exemplo, entre a proteína C3 do vírus do sarampo e a PMB (Esclerose múltipla).
Vai existir, então, uma série de homologias estruturais entre sequências de
aminoácidos em alguns vírus e algumas moléculas autólogas que muitas vezes, directa
ou indirectamente, são marcadores dessas doenças auto-imunes.
- Outro exemplo é a gliadina e o adenovírus:
Há uma doença intestinal, intolerância ao glúten ou doença celíaca ou enteropatia por
ingestão de alimentos com glúten, que é uma doença de base auto-imune.
Existem algumas interacções entre o adenovírus, ou estruturas deste, e a gliadina.
O doente, sendo infectado com adenovírus, pela primeira vez, numa situação
qualquer, vai produzir uma resposta eficaz que elimina o adenovírus. Só que essa
resposta vai ser eficaz, depois, quando o indivíduo comer gliadina. Não está a ser
infectado pelo vírus, mas sim a ingerir um antigénio exógeno e ficará com lesão
intestinal. Tudo isto devido a uma indução de resposta imune cruzada.
- Há, também, outras situações estranhas que nos são familiares:
o Receptores da insulina e alguns componentes víricos. A insulina,
relacionada com a Diabetes, outra doença auto-imune.
o Receptores da acetilcolina e a Miastenia gravis, outra doença autoimune, mais falada hoje em dia.
o Moléculas de HLA, associadas com algumas doenças auto-imunes.
o …
“…uma série delas, portanto quer dizer que este mecanismo (melhor especificado em
algumas doenças plásticas) provavelmente pode estar presente em muitas outras
doenças idiopáticas e auto-imunes que conhecemos hoje em dia e pode ser um
mecanismo importante para amplificar a resposta a um microrganismo.”
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Há doenças auto-imunes que podem ser activadas apenas meses ou anos depois, o que
dificulta, ou mesmo impossibilita, o diagnóstico da causa. Sabe-se que é uma doença
auto-imune causada a partir de uma infecção mas não sabemos qual o vírus que
desencadeou a resposta, o que é importante no seu tratamento.
“Suspeita-se que uma boa percentagem de infecções possam estar envolvidas na
resposta auto-imune.”
Malta,
esta aula foi mesmo muito difícil de desgravar porque o Professor devia estar cheio de
fome e resolveu comer as palavras. A gravação está de loucos…à velocidade da luz e
super baixinho. Fizemos o melhor que conseguimos e aqui a têm…
Qualquer dúvida já sabem…
(da desgravada claro pq da matéria é melhor consultarem o livro)
Bom estudo…
Margarida Moreira
Julieta Gomes
Teresa Pena
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