ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Cotronak 200 mg cápsulas duras
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada cápsula de Cotronak contém 200 mg de ribavirina.
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Cápsula dura
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Cotronak é indicado, em associação com o interferão alfa-2b:
ƒ
Para o tratamento de doentes adultos com hepatite C crónica que tenham previamente
respondido (com normalização de ALT no final do tratamento) à terapêutica com interferão alfa
mas que tenham subsequentemente recidivado.
ƒ
Para o tratamento de doentes adultos com hepatite C crónica, comprovada histologicamente, não
submetidos a terapêutica anterior, sem descompensação hepática, com aumento dos níveis de
ALT, seropositivos para HCV-RNA e com fibrose ou actividade inflamatória acentuada. Os
doentes que apresentem apenas fibrose portal (fibrose discreta) devem apresentar um índice
inflamatório elevado.
4.2
Posologia e modo de administração
As cápsulas de Cotronak são administradas por via oral numa dose de 1.000-1.200 mg por dia em duas
doses repartidas, com alimentos (de manhã e à noite), em associação com interferão alfa-2b solução
injectável, administrada por via subcutânea numa dose de 3 milhões de Unidades Internacionais (IU),
três vezes por semana (em dias alternados).
O tratamento deverá ser iniciado e controlado por médicos com experiência no tratamento de hepatite
C crónica.
A dose recomendada de Cotronak em associação com interferão alfa-2b solução injectável, depende
do peso corporal do doente:
Os doentes com um peso ≤ 75 kg receberão 1.000 mg diários sob a forma de duas cápsulas de 200 mg,
administradas de manhã, e três cápsulas de 200 mg administradas à noite.
Os doentes com um peso > 75 kg receberão 1.200 mg por dia sob a forma de três cápsulas de 200 mg,
administradas de manhã, e três cápsulas de 200 mg administradas à noite.
A duração óptima do tratamento não foi estabelecida.
Doentes com recaída
Com base nos resultados dos ensaios clínicos, que incluem dados relativos a 24 semanas de
tratamento, recomenda-se que os doentes sejam submetidos a um tratamento durante 6 meses.
2
Doentes não submetidos previamente ao tratamento
Com base nos resultados dos ensaios clínicos, que incluem dados relativos a 48 semanas de
tratamento, recomenda-se que os doentes sejam submetidos a um tratamento durante, pelo menos,
24 semanas.
O tratamento deve continuar durante outro período de 24 semanas (i.e. um período total de
48 semanas) em doentes negativos para HCV-RNA às 24 semanas de tratamento, que apresentem o
genotipo viral 1 (determinado antes do início do tratamento) e uma carga viral elevada antes do início
do tratamento.
Devem ser ponderados outros factores de prognóstico (idade > 40 anos, sexo masculino, fibrose em
ponte) quando for tomada a decisão de prolongar o tratamento até às 48 semanas.
No decurso dos ensaios clínicos, os doentes que não apresentaram uma resposta virológica após
6 meses de tratamento (HCV-RNA abaixo do limite de detecção inferior) não obtiveram uma resposta
virológica mantida (HCV-RNA abaixo do limite de detecção inferior seis meses após a suspensão do
tratamento).
Consultar 5.1 Propriedades farmacodinâmicas para mais pormenores sobre os critérios de inclusão e
os resultados obtidos em ensaios clínicos realizados em doentes tratados com Cotronak.
Caso se registem reacções adversas graves ou alterações laboratoriais durante o tratamento com
Cotronak e interferão alfa-2b, deve modificar-se a posologia de cada um dos produtos, se apropriado,
até desaparecimento das reacções adversas. Nos ensaios clínicos foram desenvolvidas directivas sobre
alteração das doses (consultar o Quadro 1, Directivas sobre Alteração dos Regimes Posológicos).
Em caso de persistência de intolerância após proceder-se ao ajustamento posológico, deve suspenderse o tratamento tanto com Cotronak como com o interferão alfa-2b. Não há provas de que a mudança
para outro interferão alfa diminua a intolerância.
QUADRO 1
DIRECTIVAS SOBRE ALTERAÇÃO DOS REGIMES POSOLÓGICOS
Valores
Laboratoriais
Hemoglobina
Hemoglobina em:
Doentes com
História de Doença
Cardíaca Estável
**
< 10 g/dl
Reduzir apenas a dose
de interferão alfa-2b
para 1,5 milhões de
UI/dose, se:
-
redução ≥ 2 g/dl dos níveis de hemoglobina
durante qualquer período de 4 semanas do
tratamento
(redução permanente da dose)
< 1,5 x 109/l
< 0,75 x 109/l
< 50 x 109/l
> 5 mg/dl
-
Suspender Cotronak e
interferão alfa-2b, se:
< 8,5 g/dl
< 12 g/dl após 4
semanas de redução
da dose
< 1,0 x 109/l
< 0,5 x 109/l
< 25 x 109/l
2,5 x LSN**
> 4 mg/dl
(durante > 4 semanas)
> 2,0 mg/dl
2 x valores basais e
> 10 x LSN**
Os doentes em que a dose de Cotronak é reduzida para 600 mg por dia devem tomar uma
cápsula de 200 mg de manhã e duas cápsulas de 200 mg à noite.
Limite superior do normal
Leucócitos
Neutrófilos
Plaquetas
Bilirrubina – Directa
Bilirrubina –
Indirecta
Creatinina
ALT/AST
*
Reduzir apenas a dose
de Cotronak para
600 mg/dia*, se:
3
Dada a observação de casos de hemólise associada à terapêutica com ribavirina, são facultadas
directivas separadas para doentes com história de doença cardiovascular. Nestes doentes, a redução da
dose, tanto de Cotronak como de interferão alfa-2b, deve ser permanente se os níveis de hemoglobina
descerem ≥ 2 g/dl durante qualquer período de 4 semanas do tratamento. Dever-se-á, além disso,
suspender ambos os fármacos se os valores da hemoglobina permanecerem < 12 g/dl após 4 semanas
de tratamento com a dose reduzida.
Utilização na insuficiência renal: A farmacocinética da ribavirina encontra-se alterada em doentes
com disfunção renal devido à redução da depuração aparente observada nestes doentes (consultar
5.2 Propriedades farmacocinéticas). Nestas circunstâncias, recomenda-se proceder à avaliação da
função renal em todos os doentes antes do início do tratamento com Cotronak. Os doentes com
depuração de creatinina < 50 ml/minuto não devem ser tratados com Cotronak (consultar 4.3 Contraindicações). Se os níveis de creatinina sérica aumentarem para > 2 mg/dl (consultar o Quadro 1) deve
suspender-se o tratamento com a associação de Cotronak e interferão alfa-2b.
Utilização na insuficiência hepática: Não parece existir interacção farmacocinética entre a ribavirina
e a função hepática (consultar 5.2 Propriedades farmacocinéticas). Assim, não é necessário efectuar
qualquer ajustamento posológico em doentes com insuficiência hepática.
Utilização no idoso (≥ 65 anos de idade): Não parece existir um efeito significativo relacionado com
a idade ao nível da farmacocinética da ribavirina. À semelhança do que se verifica nos doentes mais
jovens, deve proceder-se à avaliação da função renal antes da administração de Cotronak (consultar
5.2 Propriedades farmacocinéticas).
Utilização em doentes com menos de 18 anos de idade: Não se procedeu à avaliação da segurança e
eficácia de Cotronak nestes doentes. Não se recomenda a utilização de Cotronak em crianças e
adolescentes com menos de 18 anos de idade (consultar 4.1 Indicações terapêuticas).
4.3
Contra-indicações
Consultar a informação sobre prescrição relativa ao interferão alfa-2b no que se refere a contraindicações adicionais.
-
hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes.
-
mulheres grávidas (consultar 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização). O
tratamento com Cotronak só deverá ser instituído após serem obtidos resultados negativos de
um teste de gravidez imediatamente antes do início do tratamento.
-
mulheres lactantes.
-
história de doença cardíaca grave pré-existente, incluindo doença cardíaca instável ou não
controlada nos seis meses anteriores (consultar 4.4 Advertências e precauções especiais de
utilização).
-
hemoglobinopatias (por ex., talassemia, anemia de células falciformes).
-
patologias clínicas debilitantes graves, incluindo doentes com insuficiência renal crónica ou
depuração de creatinina < 50 ml/minuto.
-
existência de, ou antecedentes de doença psiquiátrica grave, incluindo doentes com depressão
particularmente grave, ideação suicida ou tentativa de suicídio.
-
disfunção hepática grave ou cirrose do fígado descompensada.
-
hepatite auto-imune; ou antecedentes de doença auto-imune.
4
-
doença da tiróide prévia, salvo se puder ser controlada com um tratamento convencional.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Consultar a informação sobre prescrição relativa ao interferão alfa-2b no que se refere a advertências e
precauções adicionais.
Os resultados obtidos nos ensaios clínicos permitem concluir que a utilização de ribavirina em
monoterapia não é eficaz e que Cotronak não deve ser utilizado isoladamente. A segurança e eficácia
desta associação foi estabelecida utilizando Cotronak apenas em associação com interferão alfa-2b
solução injectável.
Risco teratogénico
Dados pré-clínicos: Foi demonstrado um potencial teratogénico e/ou embriotóxico significativo da
ribavirina em todas as espécies animais em que foram realizados estudos adequados com doses de
apenas um vinte avos da dose recomendada para o homem. Foram observadas malformações do
crânio, palato, olhos, mandíbulas, membros, esqueleto e aparelho gastrintestinal. A incidência e
gravidade dos efeitos teratogénicos aumentaram em função do aumento da dose de ribavirina. Foi
observada redução da sobrevivência dos fetos e crias.
Doentes do sexo feminino: Cotronak não deve ser utilizado em mulheres grávidas (consultar
4.3 Contra-indicações). Deve usar-se de extremo cuidado para evitar a gravidez em doentes do sexo
feminino. O tratamento com Cotronak só deverá ser instituído após serem obtidos resultados negativos
de um teste de gravidez, imediatamente antes do início do tratamento. Tanto as mulheres em idade
fértil como os seus parceiros sexuais devem utilizar um método contraceptivo eficaz no decurso do
tratamento e durante o período de 4 meses após a conclusão do mesmo; no decurso desse período,
devem realizar-se mensalmente, por rotina, testes de gravidez (consultar 4.6 Gravidez e aleitamento).
Caso a doente engravide durante o tratamento, ou nos 4 meses a seguir à suspensão do mesmo, deve
ser informada do risco teratogénico significativo da ribavirina para o feto.
Doentes do sexo masculino e suas parceiras sexuais: Deve usar-se de extremo cuidado para evitar a
gravidez em parceiras sexuais de doentes do sexo masculino que estejam a ser tratados com Cotronak.
A ribavirina acumula-se a nível intracelular e é eliminada muito lentamente do organismo. Foi
demonstrado em estudos de experimentação animal que a ribavirina provocava alterações no esperma
em doses inferiores à dose clínica. Desconhece-se se a ribavirina contida no esperma exercerá os seus
conhecidos efeitos teratogénicos ao nível da fertilização dos óvulos. Tanto os doentes do sexo
masculino como as suas parceiras do sexo feminino em idade fértil devem, portanto, ser aconselhados
a utilizar um contraceptivo eficaz durante o tratamento com Cotronak e no período de 7 meses após o
final do tratamento. Os homens cujas parceiras estiverem grávidas devem receber indicações para
utilizarem preservativos a fim de reduzir ao mínimo o risco de libertação de ribavirina na vagina.
Carcinogenicidade: Alguns estudos de genotoxicidade in vivo e in vitro revelaram que a ribavirina
apresenta actividade mutagénica. Não se poderá excluir a existência de um efeito carcinogénico
potencial da ribavirina (consultar 5.3 Dados de segurança pré-clínica).
Hemólise: Foi comprovada, em ensaios clínicos, uma descida dos níveis de hemoglobina para valores
< 10 g/dl em até 14 % dos doentes tratados com Cotronak em associação com interferão alfa-2b.
Embora a ribavirina não exerça quaisquer efeitos cardiovasculares directos, a anemia associada a
Cotronak poderá provocar deterioração da função cardíaca, ou exacerbação dos sintomas de doença
coronária, ou ambos. Assim, Cotronak deve ser administrado com precaução a indivíduos com doença
cardíaca pré-existente (consultar 4.3 Contra-indicações). Deve proceder-se à avaliação do estado
cardíaco antes do início da terapêutica e à sua monitorização clínica durante a terapêutica; a
terapêutica deve ser interrompida caso se verifique qualquer agravamento do estado (consultar
4.2 Posologia e modo de administração).
5
Cardiovascular: Os doentes com antecedentes de insuficiência cardíaca congestiva, enfarte do
miocárdio e/ou doenças arrítmicas prévias ou actuais devem ser mantidos sob cuidadosa vigilância.
Recomenda-se a realização de electrocardiogramas, antes e durante o curso terapêutico, em doentes
com alterações cardíacas pré-existentes. Embora as arritmias cardíacas (principalmente
supraventriculares) respondam geralmente à terapêutica convencional, poderão justificar a suspensão
da terapêutica.
Hipersensibilidade aguda: Em caso de desenvolvimento de hipersensibilidade aguda (por ex.,
urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia), deve suspender-se imediatamente o tratamento
com Cotronak e instituir-se uma terapêutica clínica apropriada. O aparecimento de exantema
transitório não justifica a interrupção do tratamento.
Função hepática: Qualquer doente que desenvolva alterações significativas da função hepática
durante o tratamento deverá ser mantido sob cuidadosa vigilância. A terapêutica de associação
(Cotronak e interferão alfa-2b) deve ser interrompida em caso de progressão dos sinais e sintomas.
Febre: Embora a febre esteja associada à síndrome de tipo gripal, descrita habitualmente durante o
tratamento com interferão, devem ser excluídas outras causas de febre persistente.
Sistema Nervoso Central (SNC) e Psiquiatria: Se os doentes desenvolvem problemas do foro
psiquiátrico ou a nível do SNC, incluindo depressão clínica, recomenda-se a sua cuidadosa
monitorização pelo médico responsável pela prescrição. Face a esta sintomatologia, o médico
assistente deverá ter em conta a gravidade potencial destes efeitos indesejáveis. Em caso de
persistência ou agravamento dos sintomas, deve suspender-se o tratamento tanto com Cotronak como
com o interferão alfa-2b.
A administração de Cotronak e interferão alfa-2b deve ser suspensa nos doentes que desenvolvam
perturbações da tiróide durante o tratamento, se não for possível controlar a função tiróideia através de
medicação.
Exames laboratoriais: Todos os doentes devem ser submetidos a análises hematológicas e
bioquímicas padrão do sangue (hemograma completo [CBC] e com contagem diferencial, contagem de
plaquetas, electrólitos, creatinina sérica, provas da função hepática, ácido úrico) antes do início da
terapêutica. Indicam-se seguidamente os valores basais considerados aceitáveis e utilizados como
valores de referência antes do início do tratamento com Cotronak e interferão alfa-2b:
•
•
•
•
Hemoglobina
Plaquetas
Contagem de Neutrófilos
Níveis de TSH
≥ 12 g/dl (mulheres), ≥ 13 g/dl (homens)
≥ 100.000/mm3
≥ 1.500/mm3
devem situar-se dentro dos limites normais
Estas avaliações laboratoriais devem ser realizadas nas semanas 2 e 4 da terapêutica, e
subsequentemente, a intervalos regulares em função das necessidades clínicas.
Mulheres em idade fértil: As doentes do sexo feminino devem ser submetidas, mensalmente, a um
teste de gravidez de rotina durante o tratamento e durante um período de 4 meses após o final do
mesmo. As parceiras sexuais de doentes do sexo masculino devem ser submetidas, mensalmente, a um
teste de gravidez de rotina durante o tratamento e durante um período de 7 meses após o final do
mesmo (consultar 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).
O nível de ácido úrico poderá aumentar com Cotronak devido a hemólise, pelo que se deverá
monitorizar cuidadosamente o potencial de desenvolvimento de gota nos doentes com predisposição.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Os resultados de estudos in vitro utilizando preparações de microssomas hepáticos humanos e do rato
não revelaram a existência de qualquer mecanismo da ribavirina mediado pela enzima do citocromo
6
P450. A ribavirina não inibe as enzimas do citocromo P450. Os estudos de toxicidade não revelaram
quaisquer provas de que a ribavirina induz as enzimas hepáticas. Existe, portanto, um potencial
mínimo de se registarem interacções baseadas na enzima do citocromo P450.
Não se realizaram estudos de interacção da ribavirina com outros medicamentos, com excepção do
interferão alfa-2b e antiácidos.
Antiácidos: Verificou-se uma redução da biodisponibilidade de 600 mg de ribavirina após a sua
administração concomitante com um antiácido contendo magnésio, alumínio e simeticona; a AUCtf
diminuiu 14 %. É possível que a redução da biodisponibilidade observada neste estudo fosse devida a
um atraso na circulação da ribavirina ou a uma alteração do valor pH. Esta interacção não é
considerada clinicamente relevante.
Análogos nucleosidos: A ribavirina demonstrou inibir in vitro a fosforilação da zidovudina e da
stavudina. Desconhece-se a relevância clínica destes achados. Contudo, estes achados in vitro levam a
formular-se a hipótese de que a administração concomitante de Cotronak com zidovudina ou stavudina
possa provocar um aumento da viremia plasmática por HIV. Recomenda-se, portanto, proceder a uma
cuidadosa monitorização dos níveis plasmáticos do RNA do HIV em doentes tratados
concomitantemente com Cotronak e com qualquer destes fármacos. Se os níveis de RNA do HIV
aumentarem, deve proceder-se a uma reavaliação da utilização concomitante de Cotronak com
inibidores da transcriptase reversa.
Qualquer potencial para se registarem interacções poderá persistir até 2 meses (5 semi-vidas da
ribavirina) após a suspensão do tratamento com Cotronak devido à sua longa semi-vida (consultar
5.2 Propriedades farmacocinéticas).
Não existem provas de interacção da ribavirina com inibidores não nucleosidos da transcriptase
reversa ou com inibidores da protease. Nestas circunstâncias, poder-se-á administrar Cotronak
concomitantemente com estes fármacos em doentes com infecção simultânea a HIV e vírus da
Hepatite C (HCV).
4.6
Gravidez e aleitamento
Dados pré-clínicos: Foi demonstrado um potencial teratogénico e/ou embriotóxico significativo da
ribavirina em todas as espécies animais em que foram realizados estudos adequados com doses de
apenas um vinte avo da dose recomendada para o homem. Foram observadas malformações do crânio,
palato, olhos, mandíbulas, membros, esqueleto e aparelho gastrintestinal. A incidência e gravidade dos
efeitos teratogénicos aumentaram em função do aumento da dose de ribavirina. Registou-se uma
diminuição da sobrevivência dos fetos e crias.
Doentes do sexo feminino: Cotronak não deve ser utilizado em mulheres grávidas (consultar
4.3 Contra-indicações e 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização). Deve usar-se de
extremo cuidado para evitar a gravidez em doentes do sexo feminino. O tratamento com Cotronak só
deverá ser instituído após obterem-se resultados negativos de um teste de gravidez imediatamente
antes do início do tratamento. Tanto as mulheres em idade fértil como os seus parceiros sexuais devem
utilizar um método contraceptivo eficaz no decurso do tratamento e durante o período de 4 meses após
a conclusão do mesmo; no decurso desse período, devem realizar-se mensalmente, por rotina, testes de
gravidez (consultar 4.6 Gravidez e aleitamento). Caso a doente engravide durante o tratamento ou
nos 4 meses a seguir à suspensão do mesmo, deve ser informada do risco teratogénico significativo da
ribavirina para o feto.
Doentes do sexo masculino e suas parceiras sexuais: Deve usar-se de extremo cuidado para evitar a
gravidez em parceiras sexuais de doentes do sexo masculino que estejam a ser tratados com Cotronak.
A ribavirina acumula-se a nível intracelular e é eliminada muito lentamente do organismo. Foi
demonstrado em estudos de experimentação animal que a ribavirina provocava alterações do esperma
em doses inferiores à dose clínica. Desconhece-se se a ribavirina contida no esperma exercerá os seus
efeitos teratogénicos conhecidos ao nível da fertilização dos óvulos. Tanto os doentes do sexo
masculino como as suas parceiras do sexo feminino em idade fértil devem, portanto, ser aconselhados
7
a utilizar um contraceptivo eficaz durante o tratamento com Cotronak e no período de 7 meses após
terminar o mesmo. Os homens cujas parceiras estiverem grávidas devem receber indicações para
utilizarem preservativos a fim de reduzir ao mínimo o risco de libertação de ribavirina na vagina.
Aleitamento: Desconhece-se se a ribavirina é excretada no leite humano. Dado o potencial de
reacções adversas em lactentes, deve interromper-se o aleitamento antes do início do tratamento.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Cotronak não possui qualquer influência ou esta é desprezável; contudo, o interferão alfa-2b utilizado
em associação poderá exercer um efeito. Assim, os doentes que sintam fadiga, sonolência ou confusão
durante o tratamento devem ser aconselhados a evitar conduzir ou utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
Consultar a informação sobre prescrição relativa ao interferão alfa-2b no que se refere a efeitos
indesejáveis adicionais.
Avaliou-se a segurança de Cotronak utilizado em associação com o interferão alfa-2b numa base de
dados de segurança integrada relativa a 1.183 doentes. Foram incluídos 173 doentes que tinham
sofrido recaída após terem registado uma resposta inicial ao interferão alfa (doentes com recaída após
tratamento com interferão) e 1.010 doentes não tinham sido previamente submetidos a uma terapêutica
com interferão alfa (doentes sem tratamento anterior com interferão).
A maioria dos eventos adversos era de gravidade ligeira ou moderada e não limitativa do tratamento;
foram referidos eventos adversos graves em até 16 % dos doentes. O tipo e frequência dos eventos
adversos registados com a terapêutica de associação são consistentes com o já conhecido perfil de
segurança do interferão alfa-2b e com os efeitos indesejáveis associados à ribavirina (Quadro 2).
Os doentes não submetidos anteriormente a um tratamento com interferão referiram, com maior
frequência, eventos adversos do que os doentes que tinham previamente respondido ao interferão
(doentes com recaída após um tratamento com interferão). Os eventos adversos indicados no Quadro 2
correspondem aos descritos pelos doentes tratados com Cotronak em associação com interferão alfa-2b
ou com interferão alfa-2b isoladamente, durante 48 semanas, representando os grupos de tratamento
em que estes eventos adversos foram relatados com maior frequência. Um período mais breve de
tratamento ou o tratamento dos doentes que sofreram recaída após o tratamento com interferão poderá
resultar numa menor incidência de referências a eventos adversos.
A hemólise é indicativa de toxicidade da terapêutica com ribavirina. No entanto, nenhum dos doentes
incluídos nos ensaios clínicos, necessitou de interromper a terapêutica exclusivamente devido à
descida dos níveis de hemoglobina. Foram observadas descidas das concentrações de hemoglobina
≥ 2 g/dl, > 3 g/dl e > 4 g/dl, em 31 %, 27 % e 23 % dos doentes, respectivamente, tratados durante
48 semanas com a associação de Cotronak e interferão alfa-2b. Estes valores foram semelhantes às
incidências de descidas de hemoglobina registadas em doentes tratados apenas durante 24 semanas. Na
maioria dos casos, a descida dos níveis de hemoglobina verificou-se na fase inicial do período de
tratamento, estabilizando ao mesmo tempo que se observava um aumento compensatório do número
dos reticulócitos. Os níveis de hemoglobina desceram para valores inferiores a 10 g/dl em até 14 %
dos doentes tratados com a associação, independentemente da duração do tratamento, indicando que a
hemólise foi minimizada pelo cumprimento das recomendações posológicas apresentadas (consultar
4.2 Posologia e modo de administração).
Em 12 % dos doentes da população que sofreu recaída após o tratamento com interferão, tratados
durante 24 semanas, e em 21 % dos doentes da população não submetida anteriormente a um
tratamento com interferão, tratados com a associação durante 48 semanas, a dosagem foi reduzida ou o
tratamento foi suspenso devido à ocorrência de eventos adversos. A anemia foi o principal motivo para
a redução da dosagem. A terapêutica foi interrompida devido a eventos adversos em 6 % dos doentes
da população que sofreu recaída após o tratamento com interferão, tratados durante 24 semanas, e em
8
20 % dos doentes da população não submetida anteriormente a um tratamento com interferão, tratados
durante 48 semanas.
No que se refere aos doentes tratados com a associação de Cotronak e interferão alfa-2b (vs. interferão
alfa-2b isoladamente), registaram-se eventos psiquiátricos graves em 3,6 % vs. 2,2 % dos doentes;
foram referidos eventos psiquiátricos susceptíveis de pôr a vida em risco em 1 % vs. < 1 % dos
doentes. Estes eventos incluíram três doentes tratados com a associação, que tentaram suicidar-se e
mais 9 que apresentaram ideação suicida; comparativamente, três doentes tratados com interferão alfa2b isoladamente evidenciaram ideação suicida. Foi referido comportamento agressivo.
Foi referida pancreatite com a associação de Cotronak e interferão alfa-2b.
QUADRO 2
EFEITOS INDESEJÁVEIS RELACIONADOS COM O TRATAMENTO
(Incidência ≥ 5 % nos Dois Grupos de Tratamento)
Sistemas orgânicos
Cotronak + interferão
alfa-2b – 48 semanas
(n=505)
Interferão alfa-2b 48 semanas
(n=503)
8%
5%
12 %
7%
7%
8%
6%
6%
21 %
7%
54 %
34 %
55 %
24 %
7%
29 %
7%
14 %
20 %
4%
55 %
35 %
57 %
29 %
5%
26 %
8%
7%
15 %
5%
12 %
5%
13 %
22 %
16 %
11 %
34 %
7%
15 %
16 %
18 %
6%
23 %
7%
25 %
18 %
44 %
28 %
20 %
50 %
5%
12 %
11 %
29 %
8%
35 %
5%
10 %
11 %
25 %
6%
24 %
Alterações no local de administração
Inflamação no local da injecção
Reacção no local da injecção
Sistema nervoso autónomo
Xerostomia
Hipersudorese
Organismo na sua globalidade
Astenia
Dor torácica
Fadiga
Febre
Cefaleias
Sintomas tipo gripal
Mal-estar
Calafrios
Dor no quadrante superior direito
Redução do peso corporal
Sistema nervoso central/periférico
Tonturas
Parestesias
Aparelho gastrintestinal
Dor abdominal
Anorexia
Diarreia
Dispepsia
Náuseas
Vómitos
Sistema músculo-esquelético
Artralgia
Dor músculo-esquelética
Mialgia
Perturbações psiquiátricas
Agitação
Ansiedade
Redução da concentração
Depressão
Labilidade emocional
Insónia
9
Irritabilidade
Nervosismo
Sonolência
Alterações eritrocitárias
Anemia
Perturbações do mecanismo de resistência
Infecção viral
Aparelho respiratório
Tosse
Dispneia
Faringite
Rinite
Pele e apêndices
Alopecia
Prurido
Exantema
Pele seca
Sentidos especiais, outras perturbações
Perversão do paladar
Visão enevoada
Perturbações do sistema leucocitário e
reticuloendotelial (sre)
Neutropenia
25 %
4%
4%
19 %
5%
5%
15 %
<1%
6%
5%
9%
13 %
11 %
6%
7%
8%
6%
4%
29 %
21 %
19 %
12 %
30 %
9%
6%
6%
5%
2%
3%
5%
9%
6%
Valores laboratoriais: A maioria dos casos de alteração dos valores laboratoriais observados nos
ensaios clínicos com Cotronak mais interferão alfa-2b foi controlada através da modificação dos
regimes posológicos (consultar 4.2 Posologia e modo de administração, Directivas sobre Alteração
dos Regimes Posológicos).
A maioria dos casos de anemia, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia e trombocitopenia foram de
carácter ligeiro (critérios da OMS).
Observaram-se alterações da função tiróideia (alteração dos valores da TSH) requerendo intervenção
clínica em 3 % dos doentes que não apresentavam anteriormente perturbações da tiróide.
Observou-se subida dos níveis de ácido úrico e de bilirrubina indirecta, associada a hemólise, em
alguns doentes tratados com Cotronak, utilizado em associação com interferão alfa-2b, mas os valores
retornaram aos níveis basais 4 semanas após o final da terapêutica. Entre os doentes que apresentaram
níveis elevados de ácido úrico, apenas dois tratados com a associação desenvolveram gota, a qual não
requereu a modificação ou a suspensão do tratamento.
4.9
Sobredosagem
Nos ensaios clínicos sobre Cotronak utilizado em associação com interferão alfa-2b, a sobredosagem
máxima referida correspondeu a uma dose total de 10 g de Cotronak (50 cápsulas x 200 mg) e
39 milhões de UI de interferão alfa-2b (13 injecções subcutâneas de 3 milhões de UI, cada),
administradas num único dia por um doente numa tentativa de suicídio. O doente foi mantido sob
observação durante dois dias no serviço de urgência sem que fossem detectados, durante esse período,
quaisquer efeitos indesejáveis resultantes da sobredosagem.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
10
Grupo farmacoterapêutico: Antivirais actuando directamente, nucleosidos e nucleotidos (excluindo
inibidores da transcriptase reversa), código ATC: J05A B04.
A ribavirina é um análogo nucleosido sintético que demonstrou possuir actividade in vitro contra
alguns vírus RNA e DNA. Desconhece-se o mecanismo através do qual a ribavirina em associação
com o interferão alfa-2b exerce os seus efeitos relativamente ao HCV. Foram investigadas em vários
estudos clínicos formulações orais de ribavirina em monoterapia para o tratamento da hepatite C
crónica. Os resultados destas investigações revelaram que a ribavirina em monoterapia não exercia
qualquer efeito na eliminação do vírus da hepatite (HCV-RNA) ou na melhoria da histologia hepática
após 6 a 12 meses de terapêutica e um período de 6 meses de seguimento.
Cotronak utilizado em associação com interferão alfa-2b: A eficácia e a segurança da ribavirina só
foram estabelecidas quando esta foi utilizada em associação com interferão alfa-2b. Quatro ensaios
clínicos com distribuição aleatória de Fase III, realizados com a associação de Cotronak cápsulas
(1.000–1.200 mg em duas doses diárias fraccionadas) e interferão alfa-2b solução injectável
(3 milhões de UI três vezes por semana) demonstraram a existência de benefícios terapêuticos
sinérgicos, no homem. Desconhece-se o mecanismo de potenciação da eficácia pela ribavirina em
associação com interferão alfa-2b.
Nestes ensaios, realizados em 2.089 doentes com hepatite C crónica, procedeu-se à comparação da
eficácia de Cotronak em associação com interferão alfa-2b com a de interferão alfa-2b utilizado em
monoterapia. A eficácia foi definida como uma resposta mantida (incluindo tanto melhoria virológica
como histológica) 6 meses após o final do tratamento. Os doentes considerados elegíveis para estes
ensaios apresentavam hepatite C crónica confirmada por um ensaio positivo de reacção de polimerase
em cadeia (PCR) HCV-RNA (> 100 cópias/ml), uma biopsia hepática compatível com um diagnóstico
histológico de hepatite crónica sem outra causa de hepatite crónica e alteração dos níveis séricos de
ALT.
Um total de 345 doentes com recaída após tratamento com interferão foi tratado, nestes ensaios,
durante um período de 24 semanas; 173 doentes foram tratados com Cotronak em associação com
interferão alfa-2b e 172 doentes foram tratados com interferão alfa-2b em monoterapia (Quadro 3).
Nestes ensaios, trataram-se, no total, durante 24 ou 48 semanas 1.744 doentes não submetidos
anteriomente a um tratamento com interferão; 505 dos doentes foram tratados com Cotronak em
associação com interferão alfa-2b durante 48 semanas e 503 doentes foram tratados com interferão
alfa-2b em monoterapia durante 48 semanas (Quadro 4).
A adição de Cotronak ao interferão alfa-2b aumentou até 10 vezes, em doentes que recidivaram, e
aproximadamente 3 vezes, em doentes não submetidos a tratamento anterior, a eficácia do interferão
alfa-2b utilizado isoladamente no tratamento da hepatite C crónica. Esta potenciação da eficácia
incluiu uma perda de HCV sérico (< 100 cópias/ml na PCR), melhoria da inflamação hepática e
normalização da ALT, persistindo na avaliação efectuada 6 meses após o final do tratamento.
Quadro 3
Resposta mantida ao tratamento
(doentes com recaída 24 semanas após o final do tratamento)
Cotronak +
Interferão
Valor de p
interferão alfa-2b
alfa-2b
24 semanas
24 semanas
N=173
N=172
Resposta Virológica
Resposta Histológicaa
48,6 %
4,7 %
< 0,0001
-2,6
-0,7
< 0,001
a
Alteração média em relação ao pré-tratamento na Pontuação do Índice de Inflamação Histológica de
Knodell, I+II+III
11
Quadro 4
Resposta mantida ao tratamento
(Doentes não submetidos previamente ao tratamento 24 semanas após o final do
tratamento)
A
B
C
Valor de p
Interferão
Interferão
Interferão
B vs.C
A vs. C
A vs. B
alfa-2b+
alfa-2b+
alfa-2b
Ribavirina
Ribavirina
48 semanas
24 semanas
48 semanas
(N=503)
(N=505)
(N=505)
Resposta
Virológica
33 %
41 %
16 %
< 0,001
< 0,001
0,008
Resposta
Histológicaa
-1,9
-2,6
-1,0
< 0,001
< 0,001
0,013
a
Alteração média em relação ao pré-tratamento na Pontuação do Índice de Inflamação Histológica de
Knodell, I+II+III)
O aumento de taxa de resposta devido à associação de Cotronak e interferão alfa-2b, em comparação
com o registado com interferão alfa-2b isoladamente, mantém-se em todos os subgrupos. Os
subgrupos de doentes que provavelmente melhor respondem à associação de Cotronak mais interferão
alfa-2b são os que pertencem a subgrupos com genotipos HCV 2 ou 3. O benefício relativo de
Cotronak em associação com interferão alfa-2b é particularmente significativo no subgrupo mais
difícil de tratar (genotipo 1).
Quadro 5
Resposta virológica mantida ao tratamento por genotipo HCV e níveis
virais
(Doentes não submetidos previamente ao tratamento 24 semanas após o
final do tratamento)
Cotronak+
Interferon
Cotronak+
Interferon
interferon
alfa-2b
interferon
alfa-2b
alfa-2b
alfa-2b
24 semanas
24 semanas
48 semanas
48 semanas
Genotipo HCV 1e
≤ 2 milhões de cópias/ml
32 %
4%
33 %
25 %
Genotipo HCV 1
e> 2 milhões cópias/ml
10 %
0,9 %
27 %
3%
Genotipo HCV 2/3
e≤ 2 milhões cópias/ml
67 %
22 %
68 %
38 %
Genotipo HCV 2/3
e> 2 milhões cópias/ml
67 %
11 %
63 %
27 %
Todos os doentes com fibrose em ponte ou cirrose beneficiam do aumento da duração do tratamento
de 6 para 12 meses.
12
Quadro 6
Resposta virológica mantida ao tratamento por fibrose hepática (Metavir)
(Doentes não submetidos previamente ao tratamento 24 semanas após o
final do tratamento)
Fibrose Metavir (F)
Cotronak+
Interferon
Cotronak+
Interferon
interferon
alfa-2b
interferon
alfa-2b
alfa-2b
alfa-2b
Genotipo HCV 1
F 0/1/2
F 3/4
Genotipo HCV 2/3
F 0/1/2
F 3/4
5.2
24 semanas
24 semanas
48 semanas
48 semanas
18 %
6%
2%
0%
31 %
13 %
10 %
2%
71 %
31 %
9%
17 %
66 %
68 %
34 %
24 %
Propriedades farmacocinéticas
A ribavirina é absorvida rapidamente após a administração oral de uma dose única (Tmáx
média = 1,5 horas) seguida de uma distribuição rápida e de fases de eliminação prolongadas (as semividas de absorção de doses únicas, a distribuição e a eliminação são de 0,05, 3,73 e 79 horas,
respectivamente). A absorção é extensa, sendo excretada nas fezes cerca de 10 % de uma dose
radiomarcada. A biodisponibilidade absoluta é, no entanto, de aproximadamente 45-65 %, parecendo
ser atribuída ao metabolismo de primeira passagem. Existe uma relação linear entre a dose e a AUCtf
após a administração de doses únicas de 200-1.200 mg de ribavirina. O volume de distribuição é de
aproximadamente 5.000 l. A ribavirina não apresenta ligação às proteínas plasmáticas.
A ribavirina tem demonstrado uma elevada variabilidade farmacocinética inter- e intra-indivíduo após
a administração de doses orais únicas (variabilidade intra-individual de aproximadamente 30 % tanto
para a AUC como para a Cmáx), a qual poderá ser devida ao extenso metabolismo de primeira
passagem e à transferência no interior e para o exterior do compartimento sanguíneo.
O transporte da ribavirina em compartimentos não plasmáticos foi objecto de estudos exaustivos em
eritrócitos, tendo-se concluído que se processa essencialmente através de um transportador nucleosido
de equilíbrio de tipo es. Este tipo de transportador encontra-se presente em praticamente todos os tipos
de células e pode ser responsável pelo elevado volume de distribuição da ribavirina. A relação entre as
concentrações de ribavirina no sangue total:plasma é de aproximadamente 60:1; o excesso de
ribavirina no sangue total existe sobre a forma de nucleotidos de ribavirina sequestrados nos
eritrócitos.
A ribavirina possui duas vias de metabolismo: 1) uma via de fosforilação reversível; 2) uma via de
degradação que envolve a deribosilação e a hidrólise do amido, dando origem ao metabolito ácido
carboxitriazólico. Tanto a ribavirina como os metabolitos triazole carboxamida e ácido
carboxitriazólico são também excretados por via renal.
Após a administração de doses múltiplas, verifica-se uma extensa acumulação da ribavirina no plasma,
registando-se uma relação sêxtupla da AUC12h da dose múltipla para a dose única. Após a
administração oral de doses de 600 mg 2 x dia, foi atingido o estado de equilíbrio no período de
aproximadamente 4 semanas, registando-se concentrações plasmáticas médias em estado de equilíbrio
de aproximadamente 2,200 ng/ml. Após a suspensão do tratamento, foi detectada uma semi-vida de
aproximadamente 298 horas, reflectindo, provavelmente, uma lenta eliminação dos compartimentos
não plasmáticos.
Efeito dos alimentos: A biodisponibilidade de uma dose oral única de ribavirina aumentou devido à
administração concomitante de uma refeição com elevado teor em gorduras (tanto a AUCtf como a
Cmáx aumentaram 70 %). É possível que o aumento da biodisponibilidade observado neste estudo seja
13
devido a um atraso na circulação de ribavirina ou a uma alteração do valor pH. Desconhece-se qual a
relevância clínica dos resultados obtidos neste estudo de doses únicas. Nos ensaios de avaliação da
eficácia clínica, não foram efectuadas quaisquer advertências aos doentes sobre o momento de
administração em relação ao consumo de alimentos. No entanto, recomenda-se que o Cotronak seja
administrado em conjunto com alimentos a fim de se atingirem concentrações plasmáticas óptimas de
ribavirina.
Função renal: Observou-se alteração da farmacocinética de doses únicas de ribavirina (aumento da
AUCtf e da Cmáx) em doentes com disfunção renal em comparação com os indivíduos de controlo
(depuração de creatinina > 90 ml/minuto). Esta parece ser devida a uma redução da depuração
aparente nestes doentes. As concentrações de ribavirina mantêm-se essencialmente inalteradas por
hemodiálise.
Função hepática: A farmacocinética de doses únicas de ribavirina em doentes com disfunção hepática
ligeira, moderada ou grave (Classificação A, B ou C de Child-Pugh) é semelhante à dos controlos
saudáveis.
Doentes idosos (≥ 65 anos de idade): Não foram realizadas avaliações de farmacocinética específicas
em indivíduos idosos. Contudo, num estudo da farmacocinética na população foi comprovado que a
idade não constituía um factor chave de variação da cinética da ribavirina; o factor determinante é a
função renal.
Doentes com menos de 18 anos de idade: Não foram realizadas avaliações de farmacocinética
específicas em indivíduos com menos de 18 anos de idade. Cotronak em associação com interferão
alfa-2b é indicado no tratamento da hepatite C crónica exclusivamente em doentes com idade igual ou
superior a 18 anos.
Foi realizada uma análise da farmacocinética na população utilizando valores de concentrações
séricas obtidos em amostras dispersas em quatro ensaios clínicos controlados. O modelo de depuração
desenvolvido revelou que o peso corporal, o sexo, a idade e a creatinina sérica eram as principais
covariáveis. No sexo masculino, a depuração foi cerca de 20 % superior à do sexo feminino. A
depuração aumentou em função do peso corporal e diminuiu a partir dos 40 anos de idade. Os efeitos
destas covariáveis sobre a depuração da ribavirina parecem ter uma relevância clínica limitada devido
à considerável variabilidade residual, não tomada em consideração por este modelo.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Ribavirina: A ribavirina demonstrou ser embriotóxica ou teratogénica, ou ambas, em doses muito
inferiores à dose recomendada para o homem em todas as espécies animais estudadas. Foram
observadas malformações do crânio, palato, olhos, mandíbulas, membros, esqueleto e aparelho
gastrintestinal. A incidência e gravidade dos efeitos teratogénicos aumentaram em função do aumento
da dose. Observou-se diminuição da sobrevivência dos fetos e das crias.
Os eritrócitos constituem o principal alvo de toxicidade da ribavirina nos estudos realizados em
animais. Observa-se anemia pouco depois do início da administração, a qual regride rapidamente após
a suspensão do tratamento.
Nos estudos com a duração de 3 e 6 meses, efectuados no ratinho, para investigar os efeitos
testiculares e espermáticos induzidos pela ribavirina, foram detectadas alterações do esperma com
doses iguais ou superiores a 15 mg/kg. Estas doses administradas em animais correspondem a
exposições sistémicas muito inferiores às atingidas no homem com doses terapêuticas. Após
interrupção do tratamento, verificou-se uma recuperação praticamente total da toxicidade testicular
induzida pela ribavirina decorridos um ou dois ciclos de espermatogénese.
Os estudos de genotoxicidade demonstraram que a ribavirina apresenta alguma actividade genotóxica.
A ribavirina foi activa no Ensaio de Transformação Balb/3T3 in vitro. Foi comprovada actividade
genotóxica no ensaio do linfoma do ratinho e em doses de 20-200 mg/kg, num ensaio de micronúcleo
14
do ratinho. Obtiveram-se resultados negativos no teste do letal dominante realizado no rato, indicando
que se ocorreram mutações nos ratos, estas não foram transmitidas pelos gâmetas masculinos.
Os estudos realizados indicaram que a ribavirina não foi oncogénica no ratinho quando administrada
por sonda em doses orais de até 75 mg/kg/dia ou, no rato, administrada por sonda em doses orais de
até 40 mg/kg/dia. Estas doses resultaram em baixos níveis de exposição sistémica em comparação com
as exposições terapêuticas sistémicas no homem (cerca de 1 x no ratinho, 0,1 x no rato). Num estudo
de carcinogenicidade efectuado no rato de acordo com as Boas Práticas de Laboratório (GLP), a
incidência de adenoma da tiróide aumentou nas fêmeas que receberam a dose mais elevada
(40 mg/kg/dia), mas a diferença foi provavelmente devida a um aumento da taxa de sobrevivência.
Assim, não é possível extrair desses estudos conclusões sobre o risco carcinogénico potencial para o
homem.
Ribavirina mais interferão alfa-2b: A administração de ribavirina e interferão alfa-2b em associação
não provocou qualquer toxicidade inesperada, no macaco. A principal alteração relacionada com o
tratamento consistiu numa anemia, ligeira a moderada, reversível, cuja gravidade foi superior à da
provocada por qualquer das substâncias isoladamente.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Conteúdo da cápsula: Celulose microcristalina, lactose monohidratada, croscarmelose sódica, estearato
de magnésio.
Corpo da cápsula: gelatina, dióxido de titânio.
Impressão da cápsula: shellac, propilenoglicol, hidróxido de amónio, corante (E 132).
6.2
Incompatibilidades
Não aplicável
6.3
Prazo de validade
2 anos
6.4
Precauções especiais de conservação
Não guardar acima de 30ºC.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
As cápsulas de ribavirina são acondicionadas em blisters de cloreto de polivinilo (PVC)/polietileno
(PE)/cloreto de polivinilideno (PVdC).
As cápsulas de ribavirina estão à disposição nas seguintes apresentações:
−
7 blisters de 12 cápsulas (contendo um total de 84 cápsulas)
−
14 blisters de 10 cápsulas (contendo um total de 140 cápsulas)
−
14 blisters de 12 cápsulas (contendo um total de 168 cápsulas)
6.6.
Instruções de utilização e manipulação
Não existem requisitos especiais.
15
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
8.
NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS
EU/1/99/106/001
EU/1/99/106/002
EU/1/99/106/003
9.
84 cápsulas duras
140 cápsulas duras
168 cápsulas duras
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
7 de Maio de 1999
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
16
ANEXO III
ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
17
B. FOLHETO INFORMATIVO
18
FOLHETO INFORMATIVO
Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.
Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes
prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Neste folheto:
1.
O que é Cotronak e para que é utilizado
2.
Antes de tomar Cotronak
3.
Como tomar Cotronak
4.
Efeitos secundários possíveis
5.
Conservação de Cotronak
Cotronak 200 mg cápsulas duras
ribavirina
-
A substância activa é a ribavirina.
Os outros ingredientes são a celulose microcristalina, a lactose monohidratada, a croscarmelose
sódica e o estearato de magnésio. O corpo da cápsula contém gelatina e dióxido de titânio. A
impressão do corpo da cápsula contém shellac, propilenoglicol, hidróxido de amónio, corante
(E 132).
Titular da autorização de introdução no mercado:
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
1.
Fabricante:
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
Bélgica
O QUE É COTRONAK E PARA QUE É UTILIZADO
Cotronak (ribavirina) inibe a multiplicação de muitos tipos de vírus. A associação de Cotronak com
interferão alfa-2b demonstrou ser um tratamento mais eficaz da infecção causada pelo vírus da
hepatite C do que o interferão alfa-2b isolado.
Cotronak existe à disposição em embalagens de diferentes tamanhos contendo cápsulas para serem
engolidas:
7 blisters de 12 cápsulas (contendo um total de 84 cápsulas) de 200 mg,
14 blisters de 10 cápsulas (contendo um total de 140 cápsulas) de 200 mg,
14 blisters de 12 cápsulas (contendo um total de 168 cápsulas) de 200 mg.
O seu médico assistente prescrever-lhe-á o tamanho de embalagem mais apropriado para o seu caso.
Cotronak é utilizado em associação com interferão alfa-2b no tratamento de doentes com hepatite C
crónica a partir dos 18 anos de idade. Estão incluídos doentes que não tenham sido anteriormente
tratados e doentes que tenham previamente respondido ao tratamento com interferão alfa, mas que
tenham sofrido recaídas.
Cotronak destina-se a ser utilizado exclusivamente em associação com interferão alfa-2b.
19
2.
ANTES DE TOMAR COTRONAK
-
Poderá necessitar de realizar exames da função dos rins antes de iniciar o seu tratamento,
especialmente se tiver mais de 65 anos de idade ou se tiver problemas de rins.
Não se recomenda a utilização de Cotronak em doentes com menos de 18 anos de idade.
Deverá informar o seu médico assistente se tem ou teve qualquer doença grave. É provável que
o tratamento com Cotronak não seja adequado para o seu caso.
Informe o seu médico se já teve alguma vez um ataque cardíaco ou um problema cardíaco,
doenças hepáticas graves, excluindo hepatite C crónica, ou problemas da tiróide; caso já tenha
sido submetido a um tratamento para a depressão ou qualquer outra doença psiquiátrica, ou se já
alguma vez sentiu confusão ou perda de consciência, teve pensamentos sobre suicídio ou tentou
suicidar-se.
Leia o Folheto Informativo do interferão alfa-2b antes de iniciar o tratamento com Cotronak e
interferão alfa-2b.
Não tome Cotronak:
se tem hipersensibilidade (alergia) à ribavirina ou a qualquer outro ingrediente de Cotronak.
se estiver grávida ou planear ficar grávida. Cotronak poderá ser prejudicial para a criança antes
do nascimento se uma mulher grávida tomar Cotronak durante a gravidez ou se tiver relações
sexuais não protegidas (relações sexuais sem um preservativo) com um homem que esteja a ser
submetido a um tratamento com Cotronak. Cotronak pode ser nocivo para o esperma e o
embrião (criança antes do nascimento). Assim, se é uma doente do sexo feminino, é muito
importante que evite ficar grávida durante o tratamento e no período de 4 meses após terminar o
tratamento. Se é um doente do sexo masculino, é muito importante que a sua parceira evite ficar
grávida durante o período do tratamento com Cotronak e no período de 7 meses após terminar o
tratamento. (Leia “Tome especial cuidado com Cotronak”).
se está a amamentar
se teve problemas cardíacos nos últimos seis meses ou qualquer doença cardíaca prévia grave.
se sofre de doenças do sangue, incluindo anemia (número baixo de glóbulos vermelhos),
talassemia (anemia mediterrânica), anemia das células falciformes.
se tem problemas graves de rins.
se tem problemas graves de fígado para além de hepatite C crónica.
se teve problemas nervosos ou mentais graves, tais como depressão grave ou pensamentos sobre
suicídio.
se tem uma doença da tiróide que não se encontre devidamente controlada com medicamentos.
se sofre de hepatite auto-imune ou de qualquer outro problema com o sistema imunitário; se está
a tomar medicamentos que suprimem o seu sistema imunitário.(O seu sistema imunitário
confere-lhe proteção contra a infecção e algumas doenças).
Cotronak não é, também, adequado para certos doentes com doenças prévias ou actuais graves.
Informe o seu médico assistente sobre quaisquer doenças graves actuais ou anteriores.
Leia também a secção “Não tome” do Folheto Informativo relativo ao interferão alfa-2b.
Tome especial cuidado com Cotronak:
Cotronak pode prejudicar gravemente uma criança antes do nascimento, pelo que tanto os doentes do
sexo feminino como do sexo masculino devem tomar precauções especiais durante a sua actividade
sexual caso exista qualquer possibilidade de ocorrer uma gravidez:
-
se estiver grávida não deve tomar Cotronak.
se é uma mulher em idade fértil, deverá obter resultados negativos em todos os testes de
gravidez que efectuar antes do início do tratamento, mensalmente durante o tratamento e no
período de 4 meses após o final do tratamento. Deverá discutir este assunto com o seu médico.
se é um homem e está a tomar Cotronak não deverá ter relações sexuais com uma mulher
grávida sem utilizar um preservativo. O preservativo diminuirá a possibilidade de libertar
ribavirina no corpo da mulher. Se a sua parceira sexual não estiver grávida mas for de idade
20
fértil, deverá efectuar um teste de gravidez mensalmente durante o tratamento e no período de
7 meses após terminar o tratamento. Poderá discutir este assunto com o seu médico assistente.
Se é um homem, tanto você como a sua parceira devem utilizar medidas contraceptivas eficazes
durante o tratamento com Cotronak e no período de 7 meses após a interrupção do tratamento.
Deverá discutir este assunto com o seu médico. (Leia “Não Tome Cotronak”).
Procure de imediato assistência médica se desenvolver sintomas de reacção alérgica grave (tais como,
dificuldade em respirar, sibilos ou urticária) enquanto estiver a ser submetido a este tratamento.
Serão efectuados exames de rotina ao sangue para verificar o seu sangue e o funcionamento da sua
tiróide, rim e fígado. As mulheres em idade fértil realizarão também, mensalmente, testes de gravidez.
Leia também a secção “Tome especial cuidado” do Folheto Informativo relativo ao interferão alfa-2b.
Tomar Cotronak com alimentos e bebidas:
Cotronak cápsulas deve ser administrado com alimentos.
Gravidez
Cotronak não deve ser utilizado por uma mulher grávida.
Tanto os doentes do sexo masculino como as suas parceiras sexuais devem utilizar métodos
contraceptivos eficazes durante o tratamento e no período de 7 meses após terminar o
tratamento.
Tanto as doentes do sexo feminino como os seus parceiros masculinos devem utilizar métodos
contraceptivos eficazes durante o tratamento e no período de 4 meses após terminar o
tratamento.(Leia “Tome especial cuidado com Cotronak”)
Aleitamento
Cotronak não deve ser utilizado por uma mulher que esteja a amamentar. Deve suspender-se o
aleitamento antes do início da tratamento com Cotronak.
Condução de veículos e utilização de máquinas:
Cotronak não afecta a capacidade de condução e utilização de máquinas; contudo, o interferão alfa-2b
poderá exercer qualquer efeito. Não conduza nem utilize máquinas se sentir sonolência com este
tratamento.
Informações importantes sobre alguns ingredientes de Cotronak:
Cada cápsula de Cotronak contém uma pequena quantidade de lactose.
Tomar Cotronak com outros medicamentos:
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros
medicamentos, incluindo medicamentos sem receita médica.
Se está também a ser submetido a um tratamento para a infecção (SIDA) pelo Vírus da
Imunodeficiência Humana (HIV) com zidovudina ou stavudina, o Cotronak poderá alterar o modo de
acção destes medicamentos. Assim, fará regularmente análises ao seu sangue para confirmar se a
infecção pelo HIV não está a piorar. Em caso afirmativo, o seu médico decidirá se o tratamento com
Cotronak deverá sofrer alguma alteração.
Leia também a secção “Tomar outros medicamentos” do Folheto Informativo relativo ao interferão
alfa-2b.
3.
COMO TOMAR COTRONAK
O seu médico assistente indicar-lhe-á qual a dose correcta que deverá tomar de Cotronak com base no
seu peso. O seu médico poderá ajustar a sua dose e a duração deste tratamento de acordo com a sua
resposta. As análises de sangue que serão efectuadas regularmente ajudarão o seu médico a verificar se
21
este tratamento está a actuar. Dependendo dos resultados destas análises, o seu médico poderá alterar o
número de cápsulas que está a tomar e prescrever-lhe um tamanho de embalagem diferente de
Cotronak.
Se tem ou desenvolveu problemas graves dos rins ou fígado, este tratamento será suspenso.
Não se recomenda a utilização deste tratamento em doentes com menos de 18 anos de idade.
Cotronak cápsulas duras por via oral: A dose usual em doentes com um peso igual ou inferior a 75 kg
é de 2 cápsulas administradas de manhã e 3 cápsulas administradas à noite; nos doentes com um peso
superior a 75 kg, a dose habitual é de 3 cápsulas de manhã e 3 cápsulas à noite. Tome a dose prescrita
por via oral com água e durante a refeição. Não mastigue as cápsulas.
Cotronak destina-se a ser utilizado em associação com interferão alfa-2b. Para obter uma informação
completa leia a secção “Como tomar” do Folheto Informativo relativo ao interferão alfa-2b.
Interferão alfa-2b por via subcutânea: A dose usual é de 3 milhões de Unidades Internacionais (UI),
três vezes por semana, em dias alternados, administradas por injecção subcutânea (por debaixo da
pele).
Cada dose de interferão alfa-2b é administrada num dia pré-determinado. O medicamento é
administrado três vezes por semana, em dias alternados; por exemplo, à segunda-feira, quarta-feira e
sexta-feira. Os interferões podem causar fadiga anormal; caso esteja a injectar este medicamento a si
próprio, faça-o ao deitar.
A maioria dos doentes é submetida a um tratamento com a associação de Cotronak e interferão alfa-2b
durante 12 meses. No entanto, ao fim de 6 meses, o seu médico decidirá se o tratamento deverá
prosseguir até completar os 12 meses.
Utilize este medicamento exactamente como lhe foi prescrito pelo seu médico assistente. Não tome
mais do que a dose recomendada e prossiga o tratamento durante o período de tempo recomendado.
CotronakSe tomar mais Cotronak do que deveria :
Informe, logo que possível, o seu médico assistente ou farmacêutico.
Caso se tenha esquecido de tomar Cotronak:
Tome a dose de que se esqueceu logo que possível, no mesmo dia. Se tiver decorrido um dia inteiro,
consulte o seu médico. Não tome a próxima dose a dobrar.
4.
EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS
Leia também a secção “Efeitos secundários possíveis” do Folheto Informativo relativo ao interferão
alfa-2b.
Como os demais medicamentos, Cotronak utilizado em associação com interferão alfa-2b pode ter
efeitos secundários. Embora seja possível que nem todos estes efeitos indesejados ocorram, na
eventualidade de se registarem poderão requerer cuidados médicos.
Os efeitos mais comuns que poderão ocorrer com este tratamento são dores de cabeça, fadiga, dores
musculares e febre. Podem também registar-se sintomas gripais, calafrios, apatia, tonturas, dores
articulares, náuseas (sensação de enjoo), perda de apetite, dores de estômago, dores na região das
costelas do lado direito, diarreia, anemia (número reduzido de glóbulos vermelhos), insónia
(incapacidade de adormecer ou de manter o sono), depressão, irritabilidade, agitação, nervosismo,
dificuldades respiratórias ou falta de ar, queda de cabelo, comichão ou exantema. Se achar que está
anormalmente pálido, informe o seu médico assistente para que este mande analisar o seu sangue para
averiguar se está saudável. Outros efeitos secundários possíveis são irritação no local da injecção,
perda de peso, indigestão, vómitos, ansiedade, variações do humor, comportamento agressivo, dor de
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garganta, pele seca, alterações no paladar, potencial de exercer efeitos sobre o sangue, gota, alterações
dos resultados dos exames laboratoriais e alterações do funcionamento da tiróide.
Contacte, de imediato, o seu médico no caso de surgir algum dos seguintes efeitos secundários durante
o tratamento com Cotronak em associação com interferão alfa-2b: dor no peito ou tosse persistente;
alterações dos batimentos do coração; confusão, sensação de depressão; sensação de dormência ou de
formigueiro, alterações do sono, do raciocínio ou da capacidade de concentração; dor grave no
estômago, fezes pretas ou tipo alcatrão; sangue nas fezes ou na urina; hemorragia nasal abundante;
febre ou calafrios algumas semanas após o início do tratamento; dores na parte inferior ou lateral das
costas; dificuldade e dor ao urinar; problemas de visão ou de audição.
Caso detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou
farmacêutico.
5.
CONSERVAÇÃO DE COTRONAK
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Não guardar acima de 30ºC.
Não utilize Cotronak após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.
Não utilize Cotronak sem consultar previamente o seu médico ou farmacêutico caso detecte qualquer
alteração no aspecto das cápsulas.
Este folheto foi revisto pela última vez em
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Outras informações
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular
da autorização de introdução no mercado.
België/Belgique/Belgien
73, rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Tlf: + 45-44 95 50 66
Nederland
Maarssenbroeksedijk 4
NL-3606 AN Maarssen
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Österreich
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
Ελλάδα
Αγίου Δημητρίου 63
GR-174 55 Αλιμος
Τηλ: +30-1 98 97 300
Portugal
Casal do Colaride
Agualva
P-2735 Cacém
Tel: +351-21 433 93 00
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix - Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tln: + 358-(0)9 613 55 51
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Sverige
Box 27190
S-102 52 Stockholm
Tln: + 46-(0)8 522 21 500
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
United Kingdom
Tel: +44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
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I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
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